Variação patogénica

Question 1

Variações patogénicas

Answer 1

É difícil saber se uma variação é patogénica:
- maioria não é
- outras funcionam em combinação
- outras ainda só causam susceptibilidade
- algumas precisam do ambiente certo

Question 2

Mutações pontuais: Mudança de uma base no DNA

Answer 2

Point Mutations:
- silenciosa — não tem efeito na sequencia da proteína
- missense — resulta na substituição de um aminoácido
- nonsense — substituição um aminoácido por um codão stop

Question 3

Anemia Falciforme — Causada por mutação missense

Answer 3

Indivíduos homozigóticos para a mutação têm moléculas de hemoglobina formam aglomerados, distorcendo os eritrócitos e dificultando o seu funcionamento normal.
Mutação A → T no gene β-globina (HBB) e anemia falciforme

Question 4

Síndrome de Waardenburg — Mutação nonsense

Answer 4

• 3 dos 64 codões no código genético são codões stop
  O codão TGG que codifica para um Triptofano na posição 274 da proteína, é substituído por um codão STOP TGA.
  Mutação G → A no exão 6 do gene PAX3

Question 5

Nonsense mediated decay (NMD)

Answer 5

• À medida que os ribossomas se movem ao longo do mRNA durante a tradução vão removendo as proteínas do complexo de splicing
• Se por acaso encontram um codão de STOP prematuro (PTC, premature termination codon):
  > os ribossomas separam-se do mRNA antes de retirar todas as proteínas do complexo de splicing
  > o mRNA é direcionado para degradação (NMD)
  > codões STOP que ocorrem no último exão ou a menos de 50 nucleótidos antes (upstream) da última splice juntion não despoletam NMD

Question 6

STR (Short Tandem Repeat)

Answer 6

• Repetições curtas em tandem, ou seja, um codão repetido várias vezes seguidas.
• Acima de um certo tamanho se tornam patogénicos
• Podem ser codificantes ou afetar UTRs e splicing
• A unidade de repetição pode apresentar diferentes tamanhos, diferentes graus de expansão, diferentes localizações em relação ao gene afetado e diferentes mecanismos patogénicos

Question 7

STR e Mutações Dinâmicas

Answer 7

• Grandes expansões normalmente fora de regiões codificantes
• Impedem expressão gene
• Patologia deriva da falta de função do gene
• Expansões modestas podem ser encontradas em regiões codificantes

Question 8

Expansões codificantes — Doença de Huntington

Answer 8

Forma agregados intercelulares que são tóxicos para as células, especialmente neurónios
↓
Doença degenerativa progressiva e de começo tardio

Question 9

Variabilidade na dose do gene pode ser patogénica?

Answer 9

• Trissomias causam fenótipos severos
  > Trissomia 21 — Síndrome de Down
  > Trissomia 18 — Síndrome de Edwards
  > Trissomia 13 — Síndrome de Patau
• Uma minoria dos genes são sensíveis a gene dosage
  > genes que causam doenças recessivas não são
  > variação no número de cópias (CNV) de determinado gene é comum na população
  > grandes deleções ou monossomias de um cromossoma inteiro são menos tolerados que as duplicações ou trissomias no desenvolvimento humano

Question 10

Síndromes de Genes Contíguos

Answer 10

• Homens com deleções no cromossoma X
• Síndromes de genes contíguos em autossomas são menos comuns porque o outro cromossoma compensa
• Apresentam um combinação de diferentes doenças resultando da deleção de vários genes
• Ex: Distrofia Muscular de Duchenne, Retinite Pigmentosa e Doença Crónica Granulomatosa

Question 11

Síndromes de Aneuploidia Segmentária

Answer 11

• Tipo especial de Síndromes de Genes Contíguos
• Afetam clusters de genes
• Síndromes com características bem definidas
• Ex: Síndromes de Prader-Willi (expressão deficiente de vários genes no cromossoma paterno) e Angelman (perda de gene UB3A no cromossoma materno)