Padrões de Hereditariedade Flashcards
Classificação das doenças genéticas
Hereditariedade Mendeliana
- Mendelianas ou monogénicas
Hereditariedade Não-Mendeliana
- Multifatorial/poligénica
- Doença mitocondrial
- Doença por expansão de repetições
- Doença de Imprinting
- Dissomia uniparental
Doenças Mendeliana — Padrões de hereditariedade
- Autossómico dominante
- Autossómico recessivo
- Ligado ao X
> recessivo
Doenças autossómica dominantes
- Padrão transmissão vertical
- Os doentes (afetados) são heterozigóticos (portadores)
> raramente estado de homozigotia- mais grave
- letal (ex.: acondroplasia)
Considerações a ter nas Doenças autossómicas dominantes
1) Risco para a descendência de 50%
2) Penetrância
> completa
> incompleta
> dependente da idade
3) Neo-mutação (de novo)
4) Expressividade variável
Síndrome de Marfan
Doença do tecido conjuntivo
- Penetrância completa
- Expressividade variável
- Pleiotropismo
- 25% variantes de novo
gene FBN1
Teste genético a realizar:
- sequenciação do gene FBN1
- painel de genes associados a patologia do tecido conjuntivo~
Aconselhamento genético a realizar:
- risco para os progenitores
- risco para irmãos
- risco para eventuais descendentes
Penetrância incompleta
- Alguns dos indivíduos com genótipo de doença nunca a manifestam
- A penetrância calcula-se dividindo os indivíduos que têm fenótipo pelo nº dos que têm o genótipo correspondente
- A penetrância incompleta diminui o risco de transmissão de doença (ou expressão), mas não diminui o risco de transmissão da variante
- Dificuldades no AG
> os saudáveis podem ser portadores (heterozigotos) e terem descendentes com doença
Doenças autossómicas Recessivas (bi-alélico)
- Padrão de transmissão horizontal
- Pais saudáveis, portadores (heterozigóticos)
- Consanguinidade frequente
- Geralmente afeta ambos os sexos
- Quando ambos os progenitores são portadores (heterozigóticos), o risco de um descendente herdar os 2 alelos “mutados” = 25%
Atrofia muscular espinhal
Genetic cause of spinal muscular atrophy (SMA). The human survival motor neuron genes (SMN1 and SMN2) are located in an inverse duplicated region on chromosome 5q13.2.
On DNA level, the two genes only differ by one functionally relevant nucleotide exchange within exon 7.
This transition from C to T results in the generation of an exonic splicing silencer (ESS) site leading to exon 7 skipping on mRNA level.
While SMN1 codes for the functional, full-length SMN protein, SMN2 predominantly (~ 90%) produces a truncated, non-functional version of the protein.
SMA is caused by homozygous deletions of SMN1 resulting in highly reduced SMN protein levels.
However, the number of SMN2 copies that determines the amount of functional SMN protein can modify disease severity
Doenças ligadas ao X recessivo (X-linked)
Fêmea:
- Homo ou heretozigotas para variantes no cromossoma X
Macho:
- hemizogotos para variantes no cromossoma X, localizado fora das regiões pseudoautossómicas
- Indivíduos do sexo masculino são mais frequentemente afetados
- Indivíduos do sexo masculino afetados estão presentes em cada geração (frequentemente)
- A transmissão male-to-male não ocorre
- Todas as filhas de um indivíduo de sexo masculino serão portadoras
- Homens afetados têm frequentemente a mãe, portadora e assintomática
- Sexo feminino portador, frequentemente assintomática
- 50% dos filhos portadores
> sexo masculino apresentará a doença
> sexo feminino — dificuldade em prever
Hemofilia A (Défice de F8)
- Todos os indivíduos do sexo masculino com variante patogénica no gene F8 serão afetados com o mesmo grau de gravidade (outros fatores genéticos e ambientais podem modificar a gravidade da patologia)
> ~30% das mulheres heterozigotas tem a atividade do F8 abaixo de 40% e tem risco de hemorragia
> ~25% das mulheres heterozigotas com atividade normal para o F8 reportam uma tendência para hemorragias - 20-30% das variantes por neomutação — sem histórico familiar
- Correlação genótipo- fenótipo: 50% dos homens com hemofilia moderada a grave são hemizigotos para a inversão do gene do fator VIII
- A identificação da variante causal é útil para a identificação das portadoras e para um eventual DPN
- O estudo molecular identifica a variante causal em 90-99% dos casos
- ~50% dos casos estão associados a inv no intrão 22
- Pequenas deleções, inserções e variantes pontuais — a gravidade depende da função associada aos domínios afetados
Distrofia muscular de Duchenne e Becker (DMD e BMD)
- Doença neuromuscular caracterizada por perda de massa muscular e fraqueza progressiva
- Degeneração do músculo esquelético, liso e cardíaco
- DMD é mais frequente, ocorre mais cedo e é mais grave do que a BMD
- Variantes no gene da distrofia (Xp21) com produção da proteína distrofina limitada, com perda da integridade da membrana das fibras musculares que entram em necrose, e que são substituídas por tecido conetivo e por tecido adiposo
- Gene da distrofina é um dos maiores do genoma humano: 79 exões e corresponde a uma proteína de 427 kDa
- Distrofina é expressa nas células cardíacas, neurónios e células da retina
- Distrofinopatias: DMD, DMB, e formas intermédias
- ~30% associadas a mutações de novo
DMD
- Variantes: deleções e duplicações (70-80%)
- Variantes pontuais (20-30%)
- hotspot ex45-55 (47%) e ex3-9 (7%)
DMB
- 60-70% são deleções
- 20% duplicações
- 5-10% mutações pontuais
Doenças com hereditariedade mitocondrial
- Organelo essencial para a produção de energia
- Número de mitocôndrias por célula é variável podendo existir centenas/milhares
- Os eritrócitos não têm mitocôndrias e as células hepáticas têm muitas
- Cada mitocôndria tem 1-10 cópias de DNA mitocondrial
- A proporção de mtDNA mutado vs normal é o que determina a expressão de um determinado defeito
- DNAmt nos codões AUA e AUG que codificam para Metionina; o UGA codifica um triptofano (e não um codão STOP); os UAA e UAG são os codões STOP do DNAmt
DNAmt
- 16569 pb
- Codifica 37 sequências
- 2 RNAs ribossómicos
- 22 RNAs de transferência
- 13 polipéptideos das subunidades dos complexos I, III, IV e V (>70 subunidades são codificadas pelo DNA nuclear)
Mitocôndria tem mais de 1500 proteínas (mas só 13 polipéptideos são codificadas pelo DNAmt)
Papel do DNA nuclear na mitocôndria
- Manutenção dos mecanismos mitocondriais são controlados pelos genes nucleares
> depleção do DNAmt
> síntese de proteínas mitocondriais
> biossíntese coenzima Q10
> complexos da cadeia respiratória
> estrutura da mitocôndria - Exemplos de gene nucleares que codificam proteínas da mitocôndria
> enzimas de síntese dos nucleótidos: TK2, SUCLA2, SUCLG1 RRM2B, DGUOK, TYMP
> proteínas da replicação do DNAmt: POLG
Doenças com hereditariedade mitocondrial (Não-mendeliana)
- Hereditariedade da transmissão materna
- Independente do sexo do descendente
- Risco de transmissão imprevisível
- Penetrância variável
- Expressividade variável
- Pode aparecer em todas as gerações
- A expressão fenotípica depende da proporção do DNAmt mutado vs DNA normal nas células dos diferentes tecidos
- As variantes encontradas no DNAmt podem ser grandes rearranjos ou variantes pontuais
- As patologias que resultam destas variantes podem ter padrões de expressividade em função de:
> heteroplasmia — célula-filha pode receber uma mistura de mitocôndrias com variante e sem variante
> homoplasmia — célula-filha pode receber mitocôndrias que só recebem uma população pura de DNAmt normal ou uma população de DNAmt mutado
Heteroplasmia
Há diferentes % de DNAmt mutado
- Influencia a penetrância e a expressividade no descendente
- Impossível prever quantos descendentes serão doentes
- Impossível prever a gravidade da doença
Fatores que influenciam a expressividade e a penetrância das doenças mitocondriais
- Teor de DNAmt mutado em cada tecido
- Limiar de expressão celular específico do tecido
- Défice progressivo de OXPHOS com a idade
- Modulação de genes nucleares
- Interferências do meio: alimentação, fármacos, …
Hereditariedade mitocondrial e dificuldade no DPN
- Risco de transmissão da doença imprevisível para as mulheres
- Mulheres assintomáticas podem ser portadoras e ter descendentes doentes
- Prognóstico difícil de avaliar
- Má correlação genótipo-fenótipo
- Ausência de tratamento eficaz
Síndrome Cardio-Cutâneo Desmoplakina-related
Teste genético a realizar:
- WES (whole exome sequencing)
Aconselhamento genético a realizar
- risco para os progenitores
- risco para irmãos
- risco para eventuais futuros descendentes
Variantes do gene CFTR podem associar-se…
- Síndrome metabólico relacionado com FQ:
> crianças assintomáticas com elevados níveis de tripsinogénio e:
* valores cloro (<30 mmol/L) e variantes bialélicas incluindo pelo menos uma VUS)
ou
* valores de cloro intermédio (30-59 mmol/L) e heterozigotia ou ausência de variantes no CFTR
- Doenças relacionadas com a FQ:
> agenesia congénita bilateral do canal deferente (BAVD)
> rino-sinusite crónica atípica; bronquiectasias
> pancreatite crónica idiopática
- Forma clássica:
> doença pulmonar com infeções recorrentes e insuficiência respiratória
> insuficiência pancreática e síndrome de malabsorção
> doença hepatobiliar com cirrose hepática
> mau prognóstico (2ª-4ª década de vida)
Agenesia congénita
No sexo masculino com Agenesia congénita dos vasos deferentes
- Hipoplasia ou aplasia congénita geralmente ocorre bilateralmente, mas também pode ocorrer unilateralmente
Na presença de vasos deferentes ausentes, hipopásicos ou aplásicos, ou fibrosados → homens com oligospermia azoospermia
- CFTR também está envolvido na espermatogénese
- Condiciona infertilidade mas não esterilidade
No sexo feminino
- As mulheres tipicamente férteis, mas podem contribuir para redução da fertilidade
Heterozigota
- bronquiectasis, asma, rinossinusite crónica, pólipos nasais, infeções microbactérias atípicas pode estar associada heterozigotia para variantes CFTR
- ~15% dos indivíduos com pancreatite aguda recorrente ou pancreatite crónica tem uma heterozigotia para CFTR
Oncogenética
Ramo da genética que estuda as alterações genéticas que contribuem para o desenvolvimento do cancro.
Importância da Oncogenética
- Medicina personalizada — a identificação de variantes genéticas em tumores pode permitir a escolha de terapias direcionadas, que atuam especificamente nas alterações moleculares presentes nas células tumorais
- Prevenção e diagnóstico precoce — estudo de síndromes de predisposição genética para o cancro permite identificar indivíduos e famílias com maior risco de desenvolver certos tipos de cancro, promovendo a prevenção e o rastreio precoce
- Saúde pública — papel na redução da mortalidade por cancro ao possibilitar intervenções preventivas em grupos de risco
Cancro
- Crescimento desorganizado de células com capacidade de invasão de tecidos e órgãos, com capacidade de metastização
- Distúrbio de clones de células
> a maioria das neoplasias surge de uma única célula que sofreu um alteração no seu mecanismo de regulação de proliferação e apotose - Alterações nos genes podem contribuir para o aparecimento do cancro
> estas características associadas a neoplasias não aparecem de uma vez, aparecem de forma gradual e sem ordem definida
Carcinogénese
Processo de transformação de células normais em células neoplásicas por alteração genética e epigenética
- Iniciação — alterações genéticas ou epigenéticas irreversíveis que causam alterações relevantes em oncogenes ou genes supressores tumorais (ex.: tabaco, radiação)
- Promoção — proliferação clonal das células iniciadas, sem alteração no DNA, mas com estímulos externos que aumentam a divisão celular
- Progressão — aceleração do crescimento tumoral por acumulação de variantes, que permitem a invasão de tecidos adjacentes (invasão) e formar metástase
- Metástase — dispersão de células tumorais para locais distantes através da corrente sanguínea ou llinfática
Características exibidas pelas Células neoplásicas
1) Auto-suficiência em sinais proliferativos (independente de fatores de crescimento)
2) Insensibilidade aos sinais anti-proliferativos (insensíveis aos inibidores de crescimento)
3) Evasão da apoptose
4) Imortalidade
5) Angiogénese
6) Invasão e metástase
Alterações no DNA que contribuem para o aparecimento de cancro
- Mutações somáticas
- Mutações germinativas
> alterações pontuais
> translocação cromossómica
> deleções
> inversões cromossómicas - Carcinogéneos:
> substâncias químicas
> radiação ionizante - Inativação de genes
> genes responsáveis pela integridade do genoma - Vírus (ex.: HPV)
Tumorogénesis e Progressão tumoral
- Mutações nos proto-oncogenes
- Mutações nos genes supressores de tumor
- Vírus
- Mutações nos genes que codificam proteínas reparação de DNA
Oncogenes
Quando alterados ou sobrexpressos promovem o crescimento descontrolado.
- Genes envolvidos no controlo positivo da proliferação celular:
> c-MYC — codifica o fator transcrição nuclear pró-proliferativo
> c-ret — codifica o recetor celular que pode ficar ativo sem ligação do substrato
> c-ras — codifica proteína transdução de sinal proliferativo que pode ficar ativo mesmo sem receber sinal
- A sobre-expressão pode ser causada por:
> variantes pontuais
> rearranjo cromossómico
> amplificação genética
Genes supressores de tumor
Quando inativados perdem a capacidade de controlar o crescimento celular.
- Genes envolvidos com o controlo da proliferação celular:
> APC
> p53
An inherited cancer susceptibility syndrome is usually suspected in families with the following characteristics
- Two or more relatives with the same type of cancer on the same side of the family
- Several generations affected
- Earlier age of cancer diagnosis than typically seen for that cancer type
- Individuals with mulltiple primary cancers
- The occurrence of cancers in one family, which are known to be genetically-related (such as breast and ovarian cancer, or colon and uterine cancer)
- The occurrence of non-malignant conditions and cancer in the same person and/or family
Estudo molecular — Critérios
1) Homem com cancro da mama diagnosticado em qualquer idade
2) Mulher com cancro da mama triplo negativo diagnosticado em qualquer idade
3) Mulher com cancro da mama bilateral diagnosticado ≤ 60 anos
4) Mulher com cancro da mama unilateral diagnosticado ≤ 45 anos, excerto se ≤ 30 anos
5) Mulher com cancro da mama e com familiar em 1º grau (progenitor, irmão ou filho) com cancro do ovário epitelial não mucinoso (incluindo carcinossarcoma) ou com algum dos critérios 1-4 ou outro tumor suspeito (próstata, pâncreas, melanoma) e em que o familiar em causa está indisponível (falecido ou residente noutro país, por exemplo)
Variable penetrance/ Clinical gradient
- Loss of function variants
> lower penetrance
> associated with later tumor onset / Predominantly in pedigrees with late onset-tumors - Non-dominant negative missense variants:
> specific tumor association- p.ARG158His
- p.Arg337His (Brazilian founder, adrenocorical carcinoma)
- p.Arg181His (Swedish founder, breast cancer)
- Dominant-negative missense variants
> associated wih early tumor onset / predominantly in pedigrees with childhood cancers
Seguimento e Medidas de Vigilância — Cancro da mama em mulheres
- Ponderar mastectomia profilática bilateral (cirurgia de redução de risco)
- Auto-exame mensal a partir dos 18 anos
- Exame clínico a cada 6-12 meses a partir dos 25 anos
- 25-29 anos: RM mamária com contraste anual, ou, antes disso se história familiar de cancro da mama antes dos 30 anos
- 30-75 anos: anualmente mamografia e RM mamária com contraste
- > 75 anos: individualizada
Seguimento e Medidas de Vigilância — Cancro no ovário e tuba uterina
- Ponderar salpingo-ooferectomia profilática (BRCA1: 35-40 anos; BRCA2: 40-45 anos)
- Ponderar ecografia transvaginal anual e concentração CA-125 sérica a partir dos 30-35 anos (ou antes disso se história familiar de cancro do ovário em idade jovem) ou mulheres que não quiseram salpingo-ooforectomia profilática (não eficaz em detetar cancro do ovário em estadios iniciais)
Seguimento e Medidas de Vigilância — Cancro da mama em homens
- Auto-exame mensal a partir dos 35 anos
- Exame clínico anual a partir dos 35 anos
Seguimento e Medidas de Vigilância — Cancro da próstata
- Rastreio anual a partir dos 45 anos (PSA)
Seguimento e Medidas de Vigilância — Melanoma e cancro pancreático e outros
- Sem guidelines de vigilância específicas
- Vigilância individualizada baseada na história familiar
Síndrome de Lynch
- Variantes nos genes que codificam as proteínas MMR
- MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
- Quando ocorre inativação de ambos os alelos de um destes genes — falência dos sistemas de reparação → acumulação de alterações genéticas
- Defeitos nos genes MMR resultam em instabilidade de microssatélites
Polipose associada ao gene MUTYH
- Média de 50 pólipos
- Os pólipos habitualmente são adenomas tubulares, mas também podem ser de outros tipos histológicos (serreados, hiperplásicos ou mistos)
- 50% dos casos já com CCR aquando do diagnóstico
- Penetrância do CCR aos 70 anos é de 80% com uma idade média de diagnóstico de 48 anos
- Manifestações extra-cólicas estão descritas, mas com a exceção de tumores gástricos e duodenais, para as restantes localizações os dados são escassos
MUTYH polyposis (MAP) should be suspected…
- A personal cumulative lifetime history of ten or more colorectal adenomas in an individual age ≤60 years
- A personal cumulative lifetiem history of 20 or more colorectal adenomas in an individual of any age
- A personal cumulative lifetime history of any combination of 20 or more colorectal adenomas, hyperplastic polyps, and/or sessile serrated polyps (excluding rectal and sigmoid hyperplassti polyps)
- Sessile serrated polyposis syndrome:
> at least five serrated polyps proximal to the sigmoid colon, of which two or more are >10 mm
or
> >20 serrated polyps of any size distributed throughout the colon (excluding hyperplastic polyps found in the rectum and sigmoid colon) - Duodenal polyp(s) and/or duodenal cancer
Family history of colorectal cancer (± polyps) consistent with autosomal recessive inheritance
Tipos de testes genéticos
1) Propriedade da informação genética
2) Informação genética
3) Testes genéticos
4) Testes de heterozigotia , pré-sintomático, prediticos e pré-natais
5) Princípio da não discriminação
6) Testes genéticos, seguradoras e emprego
