Variabilidade Genética Humana e as Suas Consequências Flashcards
Variabilidade Genética Humana
- A variação genómica reflete as diferenças entre o DNA de uma pessoa e o de outra
- Um subconjunto muito pequeno de variantes genómicas contribui para a saúde e doenças humanas. A maior parte é neutra (nem benéfica nem prejudicial)
- Uma sequência de referência para o genoma humano ajuda a detetar variantes genómicas em cada novo genoma humano sequenciado
- Quanto mais afastadas geograficamente duas populações estão, mais diferenças genéticas tendem a ter entre elas
Porque a correlação da variabilidade genética humana não é perfeita?
Devido a:
1) haver maior diversidade genética em algumas áreas
2) a migrações no passado
3) à mistura com populações de hominídeos extintos
4) a fenómenos sociais
Variante
Forma alternativa de DNA produzida por mutação
- Polimorfismo: variante com frequência > 1%
- Variante rara: variante com frequência < 1%
Polimorfismo
- Grandes vs Pequenos
- Comuns vs Raros
- Patogénicos v Não-Patogénicos
Tipos de Variação Genética
1) Variações ao nível do nucleótido
2)Variações ao nível estrutural do cromossoma
Tipos de Variação Genética —Variações ao nível do nucleótido
- SNPs
- Indels
- CNVs
- Deleção
- Inserção
- Duplicação
- Inversão
- Translocação
SNPs (Single-nucleotide polymorphism)
- No genoma humano existe 1 SNP em cada 300 nucleótidos em média
- A maior parte dos SNPs não tem qualquer efeito positivo ou negativo, mas se ocorrerem num gene podem provocar doenças ou características que conferem vantagens adaptativas
- As diferentes versões de um SNP designam-se por “alelo”
- Cada alelo tem uma frequência diferente numa população
Classificação SNPs
Podem ser classificados de acordo com a região do genoma onde ocorrem:
- Regiões não-codificantes
- Regiões codificantes:
* sinónimos — não resultam numa alteração de aminoácido na proteína
* não-sinónimos:
> missense —resulta numa alteração de aminoácido na proteína e na alteração da sua função
> nonsense: resulta num codão stop prematuro, ou num codão sem sentido originando uma proteína não funcional
Indels
Inserção ou deleção de um nucleótido numa sequência, comparando com uma sequência de referência (WT). Como os SNPs, a maior parte são neutras (ocorrem fora de genes ou de sequências reguladoras), mas por vezes podem provocar patologias
CNVs
Variações no número de cópias de um motivo de uma sequência. Os microssatélites são os mais frequentes e estudados
Tipos de Variação Genética — Variações ao nível estrutural
- Polissomias e monossomias
- Poliploidia
Polissomias e Monossomias
Casos de aneuploidia em que um indivíduo tem mais (polissomia) ou menos (mossomia) um cromossoma do que o normal
Poliploidia
Quando as células de um organismo possuem mais de dois conjuntos de pares de cromossomas (homólogos).
Acontece em humanos quando dois espermatozoides fecundam um óvulo (polispermia) (60% dos casos) ou de um espermatozoide fecundar um óvulo com duas cópias de cada cromossoma (40% dos casos). Em qualquer caso, a gravidez resulta normalmente em aborto ou na morte prematura do recém-nascido
Efeito no fenótipo do aparecimento de novas variantes
- Podem contribuir para fenótipo normal (ex: a altura)
- Podem contribuir para fenótipo de doença (ex: fibrose quística)
- Podem não ter efeito no fenótipo (ex: maioria dos SNPs estudados em genética populacional)
- Podem ter em efeito benéfico no fenótipo (ex: persistência de lactase em adulto)
Como surge a variação genética?
Alterações na sequência de DNA podem surgir em qualquer tipo de células, mas só as que aparecem nas células germinativas são herdadas. As variantes genéticas (mutações) podem surgir de:
1) Danos causados por agentes externos
2) Erros na replicação do DNA
3) Erros na reparação do DNA
4) Erros na segregação cromossómica e na recombinação
5) Danos químicos endógenos: hidrólise espontânea e oxidação
Danos provocados por agentes externos
- São uma minoria
- Agentes que induzem mutações:
> radiação ionizante — quebra de ligações covalentes nos nucleótidos do DNA (entre base e açúcar)
> radiação UV
> químicos ambientais
> vírus que inserem o seu material genómico no genoma do hospedeiro
Erros na Replicação do DNA
- São inevitáveis. Uma célula leva 6-8 horas para copiar completamente o seu genoma. Milhares de milhões de nucleótidos têm de ser inseridos na ordem certa
- Ocorrem erros na incorporação dos nucleótidos (mismatches)
- A maioria são corrigidos pela própria DNA polimerase
> atividade exonuclease 3’-5’ com proofreading
> erros não corrigidos ativam o sistema de reparação DNA mismatch (que não é 100% eficaz)
Erros na Reparação do DNA
As células têm mecanismo de reparação do DNA. Estes podem atuar na reparação apenas de uma cadeia ou de ambas
Erros na segregação cromossómica e na recombinação
- Resultam em gametas, embriões, e células somáticas com número anormal de cromossomas ou alteração no número de cópias de segmentos do cromossoma
- Na linha germinal causam letalidade ou doenças congénitas
- Na linha somática são uma característica comum dos cancros
Danos químicos endógenos: hidrólise espontânea e oxidação
- Maioria dos erros químicos surge espontaneamente
- Metabolismo normal gera espécies reativas de oxigénio (ROS)
- A hidrólise é inevitável no ambiente aquoso das células
- Erros por hidrólise e oxidação quebram as ligações covalentes nos nucleótidos (entre base e açúcar)
- depurinação (5000 A e G por dia)
- deaminação (100 C passam a U)
- transições de C para T (o tipo de SNP mais frequente)
- metilação não-enzimática
