UA1 - Pharmacologie des hormones sexuelles - PPT Flashcards
Décrire par étapes le cycle hormonal normal des hormones sexuelles en commençant par la GnRH
- La GnRH est sécrétée par l’hypothalamus
- La GnRH induit la sécrétion des la FSH et de la LH au niveau de l’hypophyse
- La FSH et LH induit la sécrétion des hormones masculines et féminines:
- La testostérone crée une rétroaction négative de la sécrétion de FSH, LH et de GnRH. La testostérone engendre une sécrétion constante et en plateau de GnRH
- L’oestrogène et la progestérone crée aussi une rétroaction négative de la FSH, LH et GnRH. Ces hormones engendre une sécrétion pulsatile de GnRH
- À la longue, une administration continue de GnRH baisse la sécrétion de FSH, LH et des hormones sexuelles.
Quelle forme d’oestrogène la plus active est retrouvée de manière endogène dans le corps
La 17-bêta-estradiol
Où est synthétisée la 17-b-estradiol ?
Chez la femme: Synthèse dans les ovaires durant la pré-ménopause et dans les tissus adipeux en post ménopause
Chez l’homme: Dans les testicules
Vrai ou Faux: Chez la femme, la FSH et la LH sont essentiels à la production de l’estradiol
Vrai
Quelle réaction chimique permet la formation d’estradiol
L’aromatisation à partir des stéroïdes au niveau du CYP C19 circulant
Via quel récepteur les oestrogènes vont-ils avoir un effet génomique ?
Le récepteur ER
Vrai ou Faux: Les récepteurs ER peuvent seulement être activés en présence d’oestrogène
Faux
Il y a une activation et dimérisation du récepteur ER avec les hormones
Il y a une activation indéprendante de l’hormone
Vrai ou Faux: Le récepteur ER est situé directement au nucleus, où il peut agir au niveau de l’ADN
Faux, il se situe hors du nucleus dans un site de liaison spécifique. Une fois recruté, il se dirige ensuite dans le nucleus et induit l’expression des gènes et la synthèse des protéines.
Vrai ou Faux:
Comme pour l’effet génomique (au niveau du nucleus), les oetrogènes exercent un effet non-génomique au niveau du récepteur ER
Partiellement Vrai !
Au niveau de son effet non-génomique, les oestrogènes agissent au niveau du récepteur ER et via les GPR30 (récepteur couplé prto G)
Vrai ou Faux: Plus souvent qu’autrement, l’effet non-génomiques des oestrogènes est un processus lent
Faux:
Il est rapide
Nommer les 2 sous-types de ER
ER alpha et bêta
Pour chacun de ces sous-types, on retrouve 2 biding sites. Nommer ces sites ,leur fonction et leur localisation sur les récepteurs ERa et b
Le DBD (DNA binding domain): Qui permet de se lier à l’ADN. Il se situe au niveau de l’AF-1.
Le LBD (Ligand binding domain): Qui se lie à l’estradiol et les co-activateurs. Il se situe au niveau de l’AF-2.
Où se retrouvent les ER et sous quelle forme losqu’ils sont sans ligand
Ils sont sous forme de monomère dans le noyau et stabilisés par les HSP90
Qu’est-ce qui se passe en présence d’un agoniste au niveau du ER
Les HSP90 sont délogés
DIMÉRISATION des ER en homodimères et hétérodimères
Le dimère se lie à l’ADN au niveau de l’ERE
Que signifie ERE ?
Estrogen response element
Quels éléments sont essentiels à la formation de protéines ?
Les coactivateurs !
Décrire comment les protéines coactivatrices rendent accessible les gènes pour la transcription
Modification des histones de l’ADN par méthylation et acétylation
Accessbilité de la boite TATA
Recrutement de l’appareil de transcription menant à la transcription du gène.
Comment est-ce que les protéines corépresives peuvent inhiber la transcription
Modification des histones de l’ADN par méthylation et acétylation
modification des histones et stabilisation du nucléosome
Ainsi, l’appareil de transcription est non-recruté, et le gène n’est pas exprimé.
Qu’est-ce qui se passe lorsqu’un agoniste (estradiol) se lie au LBD du ERa ou b ?
- Il y a un changement de conformation
- Cause une dimérisation du ER
- Permet de recruter l’ADN via le ERE
- Déplacement de l’hélice 12 de l’AF-2 (AF-2 étant la localisation du récepteur à l’ADN)
- Permet le recrutement des coactivateurs
Qu’est-ce qui se passe lorsqu’un antagoniste se lie au LBD du ERa ou b ?
- Il N’y a PAS un changement de conformation
- Cause OU empêche une dimérisation du ER
- Module le recrutement de ERE
- Déplacement de l’hélice 12 de l’AF-2 (AF-2 étant la localisation du récepteur à l’ADN) mais empêche son activité de recrutement des coactivateurs
- Permet le recrutement des corépresseurs
Où sont les ERa
- Organes génitaux femmes
- Glandes mammaires
- Hypothalamus
- Cellules endothéliales
- Cellules Vasculaires lisses
Où sont les ERb
- Prostate
- Ovaires
- Poumons
- Cerveau
- Intestins
- Os
- Vaisseaux sanguins
Vrai ou Faux: Les agonistes et antagonistes tissulaires de ER ne sont pas spécifiques aux différents tissus du corps
Faux
Nommer les effets de oestrogène
- Développement des caractéristiques féminines à la puberté comme:
maturation du vagin, de l’utérus, des trompes de falloppe
Contribution au développement des seins
Féminisation des formes
poils pubiens
soudure des épiphyses
- Régulation du cycle menstruel
- Prolifération et différenciation de l’endomètre avant ovulation
- Induction du récepteur PR (progestérone receptor)
Quel est l’effet de l’oestrogène sur les Os, le foie et les lipides ?
- Bloque la résorbtion osseuse en inhibant les ostéoclastes et en AUGMENTANT les ostéoblastes. Les femmes ménopausée ou en aménorrhée peuvent souffrir d’ostéoporose
- Augmente les HDL et baisse le LDL et fait augmenter les triglycérides (attention aux pancréatites)
- Augmente la sécrétion biliaire du cholestérol. Réduit la sécrétion des acides biliaires
Vrai ou Faux:
Bien que les oestrogènes réduisent la sécrétion des acides biliaires, il ne causent pas de calculs biliaires
Faux !
Décrire l’effet des oestrogènes sur les protéines sériques
- Augmentation des protéines de transport des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes
- LÉGÈRE AUGMENTATION DES FACTEURS DE COAGULATION !!!
- LÉGÈRE RÉDUCTION DES FACTEURS ANTI-COAGULANTS (Protéine C et S, antithrombine III)
- LÉGÈRE RÉDUCTION DES INHIBITEURS DE LA FIBRINOLYSE (Donc inhibe l’inhibition des facteurs fibrinogènes, ce qui augmente la coagulation)
Vrai ou Faux: La modification des protéines de transport cause un effet physiologique important
Faux
Leur effet n’est pas notable
Quels sont les facteurs de coagulation qui sont augmentés par les oestrogènes
II (2), VII (7), IX (9), X (10), XII (12)
Décrire l’effet cardiovasculaire de l’oestrogène
- Augmentation de production de NO via les protéines kinase B
- Augmentation de l’expression de la NO synthase
- Effet global vasodiltateur
- Favorise la production de cellules musculaires lisses et endothéliales
Série de vrai ou Faux:
1) VouF: oestrogène est hydrophile
2) VouF: oestrogène est peu absorbée PO
3) VouF: oestrogène passe par le cycle entéro-hépatique
4) VouF: estradiol et lentement métabolisé par le foie en oetriol et en minestrone
5) VouF: oestrogène est presque uniquement formulé per os
6) VouF: L’estrace est une forme micronisée de l’oestradiol
7) VouF: Les timbres cutanés, les gels et les annaux vaginaux d’oestrogène existent, mais sont peu utilisés
8) VouF: Le premarin est une forme pure de l’oestrogène, inchangée pour favoriser une bonne absorbtion
1) Faux ! Lipophile
2) Faux ! Bien absorbée
3) Vrai !
4) Faux ! Rapidement, devient oestrone et oestriol
5) Faux ! Peu de formulations per os, sauf l’estrace
6) Vrai !
7) Faux ! Ils sont très utilisés
8) Faux ! Une forme conjugée par sulfate qui est ensuite hydrolysée dans l’intestin
Qu’est-ce que l’éthinyl-oestradiol ?
Un dérivé chimique de l’oestrogène métabolisé moins rapidement. Utilisé dans les COC
À partir de quelle enzyme est-ce que la progestérone devient sa forme active ?
La 5-alpha-réductase, pour ainsi devenir la 5-alpha-progestérone
Énumérer les 3 récepteurs à la progestérone (PR)
PR-A, PR-B, PR-C
Vrai ou Faux: Le mécanisme d’activation du PR est similaire au ER
Vrai
Le récepteur PR se lie à quel autre récepteur au niveau de l’ADN pour la synthèse des protéines ?
Le PRE (progesterone responsive element)
Quel est l’effet de la progestérone au niveau hormonal ? (4)
- Diminue la fréquence de pulsation de la GnRH
- Stabilise la prolifération de l’endomètre, favorise la différenciation et la sécrétion
- Modifie le mucus vaginal, moins abondant et plus visqueux. Il nuit à la progression des spermatozoïdes
Quel est l’effet de la progestérone sur le SNC ? (2)
- Agit sur les thermorégulateurs de l’hypothalamus (augmente la température de 0.6C), coïncide avec l’ovulation
- Action hypnotique et dépressive (sommeil)
Quel est l’effet métabolique de la progestérone ? (4)
- Plus d’insuline basale après les repas sans modification de la tolérance au glucose
- Augmente l’activité de lipoprotéine lipase et ainsi du dépot lipidique
- augmente le LDL et baisse les HDL (si donné avec oestrogène, l’effet s’annule +/-)
- Baisse de la réabsorbtion du sodium et baisse de l’effet de l’aldostérone
Quel est le rôle de la progestérone pendant la grossesse ?
- Maintient de l’endomètre avec l’oestradiol
- Prévient les contractions utérines
- Vascularisation des glandes mammaires avec oestradiol avec prolactine
- Prévient la lactation
Sous quelle forme est disponible la progestérone ?
- Gel
- Capsule vaginale
- Dispositif intra-utérin
Vrai ou Faux: Le premier passage hépatique est tout aussi important pour la progestérone que l’oestrogène
Faux, moins important pour la progestérone et il en va de même pour les formes synthétiques de la progestérone (progestérone micronisée)
Comment est éliminé le progestérone ?
Métabolisé par le foie, éliminé dans l’urine
Une hormone synthétique progestative est différente des autres, laquelle ?
La drospirénone ! Déviré de la spironolactone
Elle a une activité anti-minéralo et anti-androgène en plus !
Nommer les 3 mécanismes d’action principaux des COC
1) Inhibition de l’ovulation car le progestatif diminue la pulsation de GnRH. Effet rétroactif négatif sur GnRH. Diminution des concentrations de LH
2) Inhibition de la libération de FSH. Effet rétroactif négatif sur GnRH. Diminution des concentrations de FSH et des hormones endogènes. Pas de développement de follicule.
3) Inhibition de l’ovulation au demi-cycle
Nommer les 2 mécanismes d’action secondaires des COC
1) Altère le développement de l’endomètre (voir rôle de progestérone et oestrogène)
2) Modification de la glaire cervicale
Vrai ou Faux: le progestatif inhibent toujours l’ovulation
Faux:
Ils l’inhibe à 60-80% des cycles. Mais l’activité au niveau de l’endomètre et du mucus rend les progestatifs tout aussi efficaces.
Nommer le traitement de choix pour les douleurs liées à l’endométriose
Le dienogest (visanne)
- Dérivé de la nortestostérone
- Faible affinité au PR et faible agoniste des récepteurs aux androgènes
- Effet anti-prolifératif au niveau de l’endomètre
- Diminue le taux d’oestrogène
Vrai ou Faux: Un COC peut être donné avec le dienogest
Faux
Le dienogest inhibe l’ovulation mais une contraception barrière doit aussi être utilisée.
Nommer les contre-indications aux progestatifs
- Saignement vaginaux non diagnostiqués
- Maladie hépatique bénigne ou maligne
- Cancer du sein connu ou suspecté
À partir de quelle enzyme la testostérone devient l’estradiol ?
Le CYP19 par l’aromatase
À partir de quelle enzyme la testostérone devient la dihydrotestostérone ?
5-alpha-dihydrotestostérone
Quel est le rôle de la dihydrotestostérone ?
- Formation des organes génitaux externes
- Formation des poils pubiens
- Perte de cheveux
La testostérone est quel type d’hormone ?
Une hormone androgène
Ques est le rôle de la testostérone ?
- Formation des organes génitaux internes
- Formation des muscles squelettiques
- Croissance des os
Vrai ou Faux: La testostérone et la dihydrotestostérone (DHT) agissent sur le même récepteur ?
Vrai: le récepteur AR
Vrai ou Faux: La DHT forme un complexe moins stable avec le récepteur AR
Faux: Plus stable. Elle est donc plus puissante
Décrire le rôle principal des hormones androgènes au stade foetal
Elles stimulent la différenciation du canal de wolf
