UA 9 Flashcards
Molarité
Nombre de moles par litre de solution
Solution
Dispersion homogène d’un soluté (de taille moléculaire) dans un solvant
Suspension liquide
Dispersion homogène de particules (solide, liquide, gaz) dont la taille est généralement supérieure au micron dans un liquide. La phase dispersée n’étant pas soluble dans le liquide.
émulsion
Dispersion homogène d’une phase liquide
(sous forme de gouttelette dont la taille
est variable dans un autre liquide. Les
deux liquides sont immiscibles
Avantages des solutions
§ Utilisées par la plupart des voies d’administration
(internes et externes)
§ Administrables à des patients incapables d’avaler des formes pharmaceutiques solides (enfants, personnes âgées, blessés et opérés)
§ Administration d’une dose homogène
§ PA immédiatement disponible pour l’absorption
Inconvénients des solutions
Substances chimiques moins stables en solution que sous forme sèche
§ Certaines substances insolubles dans les solvants
acceptables pour usage thérapeutique
§ Plus difficiles à manipuler, transporter et ranger à cause de leur volume et de leur poids
§ Imprécision de la mesure des volumes
Solution concentrée
plus grand que 1 M
solution dilué
plus petit que 1 M
solution très dilué
plus petit que 10-5 M
Molalité
C’est le nombre de moles de soluté par kg de solvant
Fraction molaire
nombre de moles d’un composé par nombre total de
moles dans la solution.
Très soluble
Moins de 1 partie de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
facilement soluble
1 à 10 parties de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
soluble
10 à 30 parties de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
modérément soluble
30 à 100 parties de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
faiblement soluble
100 à 1000 parties de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
très faiblement soluble
1000 à 10 000 parties de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
pratiquement insoluble ou insoluble
plus de 10 000 parties de solvant pour dissoudre 1 partie de soluté
types de solutions selon leur nature physicochimique
- solutions aqueuses
-eaux aromatiques
-sirops
-solutions non aqueuses
-élixirs
sirop
- solution aqueuse de sucrose (saccharose) concentrée
- Destiné à l’administration orale.
- Une solution de saccharose est appelée un sirop à partir de 45% m/m.
sirop simple USP
[saccharose] ∿ 65% m/m ou 85% m/v
L’altération d’un sirop peut être due à une trop
faible ou une trop forte quantité de sucre :
§ Si [saccharose] > 65% m/m (trop concentrée) ó
cristallisation du saccharose rapide.
§ Si [saccharose] < 45% m/m (trop diluée) ó
prolifération des microorganismes, levures et
moisissures
élixir
solution hydro-alcoolique limpide et sucrée destinée à être administrée par voie orale.
- Contient des substances aromatiques
- Contient des PA àélixirs médicamenteux
- Utilisé pour solubiliser des PA solubles dans l’eau et
dans l’alcool G Bien surveiller la solubilité et la stabilité du PA dans l’eau et dans l’alcool. L’alcool sert de co-solvant.
- Teneur en alcool : 20 – 40 %.
- Présence de glycérol, de sirop, de sorbitol et de
propylène glycol à ↗ solubilisation des solutés,
stabilisation du mélange.
- Moins visqueux et moins sucrés que les sirops à
moins efficaces pour masquer le mauvais goût de
certaines substances chimiques
véhicule
Milieu (pour les préparations liquides) contenant
les ingrédients d’un médicament
Le véhicule le plus couramment utilisé est l’eau pure ou en mélange avec autre(s) liquide(s) miscible(s): non toxique et non irritante
type d’eau selon type de liquide
§ Eau potable :
- destinée à l’alimentation humaine.
- ne doit pas être utilisée dans les préparations pharmaceutiques sauf pour un usage extemporané.
§ Eau purifiée :
- préparée à partir de l’eau potable par distillation, échange d’ions, osmose inverse ou autre procédé approprié.
- ne doit pas être utilisée pour les préparations injectables.
§ Eau pour préparations injectables (stérilisée) (cf cours Formes
liquide II):
- destinée à l’administration de médicaments par voie parentérale, préparée à partir de l’eau purifiée.
- qualités : doit être exempte de pyrogènes et de microorganismes (bactéries).
autre véhicule pour solution autre que l’eau
- Éthanol: Seul ou associé à d’autres solvants miscibles pour la préparation de solutions destinées à l’usage interne ou externe.
§ Alcool : Mélange d’éthanol et d’eau.
§ À partir de 15-20% v/v, il agit comme agent de conservation. - Glycérol (CH2OH-CHOH-CH2OH) = glycérine. Liquide visqueux et incolore employé comme solvant et édulcorant, viscosifiant.
- Propylène glycol (CH3-CHOH-CH2OH). Liquide visqueux et incolore, employé comme solvant et aussi comme agent de conservation (15-20% v/v), utilisable par voie parentérale.
édulcorants
But : Conférer une saveur sucrée à la solution
buvable.
Propriétés des édulcorants :
- Incolores, inodores
- Solubles dans l’eau aux concentrations requises
- Stables sur un large intervalle de pH
types d’édulcorants
- Le plus utilisé : saccharose = sucrose
Saveur et texture agréables et ↗viscosité des liquides. - Glycérine (glycérol)
- Sorbitol
- Mannitol
- Saccharine et saccharinate de sodium
- Aspartame (Nutra Sweet)
- Acésulfame de potassium (K)
- Gesweet
aromatisants
But : Masquer le mauvais goût de certains
principes actifs.
- Goûts (arômes) incorporés sous forme de :
§ Jus (framboise)
§ Extraits (réglisse, vanille)
§ Eaux aromatiques, huiles essentielles (anis,
cannelle)
§ Goûts synthétiques
colorants
But : Améliorer l’apparence des formulations.
- Ne sont pas requis pour toutes les formulations
Ex : interdits dans les solutions stériles - Coordonnés avec la saveur
Ex : jaune pour citron, rouge pour cerise, … - Concentrations requises extrêmement faibles : 0,0005- 0,001% m/v
- Allergies / intolérances possibles
types de colorants
§ naturels : chlorophylle, extrait de betterave,
caroténoïdes, rouge de cochenille
§ synthétiques : plus stables, variés
agent de conservation
- Toutes les préparations contenant une phase
aqueuse sont considérées à grand risque de
contamination microbienne.
Propriétés des agents de conservation :
§ Efficaces contre un large spectre de microorganismes
§ Stables et compatibles avec les autres ingrédients
§ Inertes et non toxiques
types d’agent de conservation
Alcool 15-20 (v/v)
Acide benzoïque
Alcool benzylique
Méthylparabène
Sorbate de potassium
Propylène glycol
Propylparabène
Benzoate de sodium
agents stabilisants
But : Empêcher la dégradation chimique d’une
préparation.
Types de dégradations chimiques :
§Hydrolyse
§Oxydation
§Photolyse
§Thermolyse
types d’agents stabilisants
- Sels tampon : Utilisés pour ajuster et maintenir le pH d’une formulation à une valeur où il y a le moins de
dégradation. Ex: nitrate de sodium, acide acétique, citrate de sodium, acide citrique, NaOH - Antioxydants: Préviennent ou réduisent l’oxydation
Ex : a-tocophérol (Vit. E), acide ascorbique (Vit. C), métabisulfite de sodium, sulfite de sodium, EDTA (Éthylènediaminetétraacétique)
Sulfites susceptibles de provoquer des réactions allergiques
agents Viscosifiants (ou épaississants) pour solution
Utilisés pour augmenter la viscosité d’un liquide
oral et ainsi en améliorer la texture.
§ Sirop, méthylcellulose, glycérine (glycérol),
carbomères
Addition d’un sel dans une solution qui ↗ force ionique peut
- ↘ solubilité d’un composé : effet de sel précipitant
- ↗ solubilité d’un composé : effet de sel facilitant
émulsion
préparation liquide qui résulte du mélange intime de
deux phases liquides non miscibles.
- Suite à ce mélange: 1 phase se retrouve dispersée sous forme de gouttelettes dans l’autre phase. La taille des gouttelettes est variable (nm à plusieurs micromètres)
émulsion H/E
micelles d’huile dans l’eau
émulsion E/H
micelles d’eau dans huile
comment favoriser la stabilité
ajout de tensioactifs (molécules qui ont un caractère hydrophile et hydrophobe)
pourquoi en présence de tensioactifs, l’émulsion peut être relativement stable
Il y a formation d’un film interfacial (rigide et /ou chargé) qui prévient la coalescence des gouttelettes (micelles)
tween
tensioactif H/E
span
tensioactif E/H
tensioactifs exemples
- tween
- span
- stéarate de magrogol (PEG)
- monostéarate de glycérol
suspensions
Préparation contenant des particules (du principe actif, PA) finement divisées (tailles de l’ordre du micromètre ou plus) et dispersées de façon uniforme dans un véhicule pour lequel le PA démontre une faible solubilité.
Une suspension peut augmenter la stabilité
chimique de certains médicaments (ex: procaïne,
pénicilline)
avantages des suspensions
- Stabilité chimique de certains PA : améliorée par
rapport à une solutionparce qu’il est protégé (ex: antibiotiques). - Absorption du principe actif généralement plus rapide que forme solide (comprimé ou capsule).
inconvénients des suspensions
- Formulation généralement difficile à réaliser car instable physiquement à impossible d’obtenir des particules en suspension indéfiniment. “Agiter avant usage”
- Remise en suspension peut être difficile.
- Imprécision de la mesure des volumes (et aussi de la quantité du PA administré)
qu’est-ce qui peut faire varier la sédimentation d’une suspension
Une diminution de la taille des particules et/ou une augmentation de la viscosité du véhicule diminue(nt) la vitesse de sédimentation
Agents épaississants (viscosifiants) avec suspensions
But : modifier les propriétés rhéologiques (i.e. d’écoulement) du milieu (↗ la viscosité de la formulationà↗ « stabilité cinétique »)
Types d’épaississants: Macromolécules hydrophiles:
- naturelles: les gommes (arabique, adragante, xanthane) et les alginates (qui permettent d’obtenir des suspensions stables dans une gamme de pH allant de 3 à 10).
- semi-synthétiques: dérivés de cellulose (méthylcellulose ou cellulose microcristalline modifiée le plus souvent) ou d’origine synthétique comme le Carbopol (polymère carboxyvinylique) ou
l’aérosine (oxyde silicique)
agents mouillants dans suspensions
faciliter le mouillage des particules, la remise en suspension
Types de tensioactifs autorisés: Tween® et Span®, silices
agents édulcorants pour suspension
But : idem pour solution
- rôle mécanique possible (↗ la viscosité du milieu pour ↘ la sédimentation des particules).
- Les plus utilisés : saccharose (5-40%), sorbitol (70 %, car pouvoir sucrant plus faible, mais peut être utilisé en cas de diabète), glycérine.
types d’administration les plus courants pour parentérales
intramusculaire
sous-cutanée
intraveineuse
intradermique
avantages voie intraveineuse
Voie d’urgence,
rapidité d’effet,
solutions irritantes
Précision + contrôle de la posologie
Volume d’injection variable (anesthésiant)
incovénients iv
Personnel spécialisé
Effet peut durer moins longtemps (recours à la perfusion continue)
avantages intramusculaire
Effet retardé et progressif.
Injections de préparations douloureuses
en sc. ou nécessitant des volumes plus importants (5-20 ml) (vaccins ceux pour la Covid, hépatite)
inconvénients intramusculaire
Risque d’injection dans un vaisseau ou un nerf
avantages sous-cutané
Effet retardé et progressif (1-2 ml)
Réalisable par patient (insuline, vaccins contre rougeole ou varicelle)
inconvénient sous-cutané
Volume injecté réduit
avantages intradermique
Permet d’atteindre le système immunitaire directement (certains vaccins comme contre tuberculose)
inconvénient intradermique
Risque d’infections
définition injectable
Préparations liquides qui sont des substances médicamenteuses ou des solutions médicamenteuses
définition préparation pour solution injectable
Préparations solides (poudres) qui, lorsque l’on ajoute un véhicule liquide approprié, se reconstituent sous forme de solutions injectables avec les mêmes caractéristiques des injectables
définition émulsion injectable
Préparations liquides de substances médicamenteuses dissoutes ou dispersées dans un milieu d’émulsion approprié.
définition suspension injectable
Préparations liquides contenant des solides
suspendus dans un milieu liquide adéquat
définition Préparations pour suspension injectable
Préparations solides (poudres) qui, lorsque
l’on ajoute un véhicule liquide approprié, se reconstituent sous forme de suspensions injectables.
Une préparation parentérale se
doit d’être
… sans particule visible à l’oeil nu
… stérile
… apyrogène
… isotonique
… de pH proche du pH sanguin
stérilité parentérale
- Le médicament et les instruments utilisés doivent toujours être stériles.
- absence de microorganismes vivants (bactéries, virus) et prions.
- Pour les produits pharmaceutiques » absence d’entités capables de survivre et/ou de se multiplier.
- Il existe toujours un risque que des microorganismes survivent à un procédé de stérilisation.
L’inactivation des microorganismes suit quelle loi
exponentielle
Niveau d’Assurance de Stérilité (NAS)
La stérilité d’un produit ou dispositif médical est définie par la probabilité qu’un micro-organisme viable soit présent sur le produit après sa stérilisation
Un NAS de 10-6 est fréquemment utilisé pour la stérilisation terminale de dispositifs médicaux (probabilité de 1 sur 1 000 000 de trouver une unité
non stérile)
procédés de stérilisations
- Destruction des μorganismes :
moyens physiques : chaleur, rayonnements ionisants
moyens chimiques: substances toxiques - Élimination physique :
filtration stérilisante
procédés à la chaleur
Quand les produits le permettent !!!
pouvant être stérilisés dans leur emballage terminal
procédé à la chaleur humide
Idéal: 121°C pendant 20 min (bactéries) ou 134°C pendant 20 min (prions)
Autoclave
Vapeur d’eau saturée + pression augmentée= Dénaturation et coagulation des
protéines
Solutions injectables aqueuses
procédé à chaleur sèche
Idéal: 160°C pendant 2 h ou 171°C pendant 1 h
Four Pasteur (four Poupinel)
Pas d’humidité (air filtré)
Coagulation, oxydation des protéines
poudres
procédés aux rayonnements ionisants
- Principe général de la radiostérilisation : Exposer le produit à un rayonnement ionisant, provenant d’un
radioisotope (irradiation gamma) ou d’un faisceau électronique obtenu par un accélérateur d’électrons ou un plasma. - Mécanismes de la radiostérilisation
Le rayonnement provoque une ionisation directe de l’ADN ou des enzymes du μorganisme = entraînant leur alteration
procédé aux substances toxiques
- Gaz toxiques : oxide d’éthylène, formol (formaldéhyde), acide peracétique…
- Différents mécanismes impliqués: Alkylation des acides nucléiques, rupture des liaisons intramoléculaires des enzymes et composants membranaires par réaction oxydative
- Applications : Dispositifs médicaux essentiellement
procédé par filtration stérilisante
Principe : Séparer les microorganismes du produit à l’aide d’un medium filtrant : filtre écran
§ Applicable aux produits thermolabiles, ne pouvant être stérilisés dans leur emballage terminal
§ Précautions à respecter pour réaliser une filtration stérilisante satisfaisante:
- Procéder au préalable à une filtration clarifiante (0.45 μm)
- Charge bactérienne de départ la plus faible possible (N0 très petit)
- Utiliser des filtres, du matériel et des récipients eux-mêmes stériles
- Filtrer sous pression à l’aide d’un gaz stérile (azote stérile)
- Filtrer rapidement le médicament après sa formulation
Pyrogènes
substances responsables de réactions fébriles
§ Origine naturelle: bactéries vivantes ou mortes désintégrées = les exo- et endotoxines sont responsables des accès fébriles
§ Résistance à la chaleur humide
§ Ne sont détruites que par la chaleur sèche élevée (180-200°C) et sont adsorbées par certaines substances/ charbon actif
élimination/inactivation pyrogènes
Plus facile d’obtenir une préparation apyrogène que de vouloir enlever les pyrogènes
§ Adsorption sur charbon actif
§ Traitement par les oxydants
§ Filtration
Isotonie
la préparation à injecter se trouve en équilibre avec
le milieu interne des hématies : même pression osmotique
méthode pour isotonie
- Méthode de l’abaissement cryoscopique (∆T = -0,57˚C)
- Méthode de l’équivalence en NaCl (0,9 g/L)
E
Exprime l’équivalent en gramme de NaCl pour 1 gramme de soluté X
pH solution parentérale
§ pH de tolérance : pH du sang 7,35 à 7,4
§ pH d’activité : balance forme ionisée / forme non ionisée
§ pH de stabilité : hydrolyse acide ou basique possible
- Ces trois limites de pH peuvent être ≠ mais priorité au pH de stabilité et au pH d’activité
- Le sang étant un système tampon naturel peut tolérer ces pH acides mais avec précautions d’injection (petits volumes, vitesse très lente)
ajustement pH parentérale
§ Si stabilité exige un pH non physiologique : utilisation d’un acide (acide chlorhydrique) ou d’une base (éthanolamine, hydroxyde de sodium). Administration d’un petit volume
§ Si stabilité dans une zone étroite au voisinage de la neutralité : utilisation d’un tampon (mélange de phosphates monosodiques et disodiques) (petit volume, donc, le tampon ne joue plus son rôle dans le plasma)
§ Grands volumes à perfuser : les tampons sont à éviter car ils pourraient affecter considérablement le pH du plasma.
présence de particules parentérale
§ Origine et inconvénients des particules:
- Matières premières : PA ou excipients
- Contamination accidentelle : poussière dans les récipients, les bouchons ou particules de l’atmosphère
- Précautions pour éviter la contamination particulaire au cours de la fabrication
§ Par voie iv : peut causer mort, phénomènes de choc sceptique, embolies
§ Problème de toxicité à long terme pour les perfusions de longue durée
critère pour véhicule parentéral
§ Demeurer liquide dans les conditions d’utilisation
§ Limpide et de préférence incolore (solutions)
§ Posséder un pH proche de la neutralité (mais la préparation peut avoir un pH différent)
§ Non inflammable
§ Ne pas présenter de toxicité par la voie désirée
§ Compatible avec le ou les principes actifs
véhicules parentéral
§ Eau pour injection : Solvant de 1er choix, sauf impossibilité. et Eau obtenue par double distillation
§ Solvants non aqueux : Utilisés lorsque le PA est peu soluble ou insoluble dans l’eau.
Deux catégories de solvants non aqueux:
- Solvants non aqueux miscibles à l’eau (co-solvants):
Ethanol – Glycérol - Propylène glycol, polyethylene glycol (Macrogol)
- Solvants non aqueux non miscibles à l’eau (émulsions):
– Huiles naturelles : arachide – soja – olive
– Huiles semi-synthétiques: oléate d’éthyle, myristate d’isopropyle
N.B. Pas d’administration iv de solvant non aqueux comme seul véhicule
agents de solubilisation
PA peu soluble dans l’eau
§ Agents tensioactifs : polysorbate 20 ou 80 (Tween), lécithine, (Crémaphor ® EL)
§ Agents complexants : cyclodextrines
Sont utilisés dans les solutions (ex: cyclodextrine), solutions micellaires et émulsions (avec tensioactifs)
agents régulateurs pH parentéral
§ Acides (acétique, chloridrique)
§ Bases (NaOH, éthanolamine)
§ Systèmes tampons (acide citrique / citrate de sodium ;phosphates)
agents d’isotonie parentéral
Essentiellement NaCl et sucres (glucose, dextrose, mannitol,
agents antioxydants parentéral
§ PA sensibles à O2.
§ Antioxydants autorisés par la Pharmacopée : thiosulfate de Na, sulfite de Na, acide ascorbique (Vit C)
§ Pour les préparations huileuses : a-tocophérol (Vit E) et palmitate d’ascorbyle (forme liposoluble de Vit C)
Agents conservateurs, antimicrobiens parentéral
§ Normalement, préparation des liquides stériles dans des conditions aseptiques
§ En principe obligatoire pour les préparations multidoses
§ alcool benzylique, parabens, phenol, sel disodique de l’acide éthylènediaminetétraacétique dihydraté (EDTA), benzoates
agents viscosifiants parentéral
CMC (carboxyméthylcellulose), glycérol
agents mouillants pour suspension parentéral
Tensioactifs (ex: Polysorbate (ou Tween) 80)
