Tuto 4 : PAR Flashcards
Quelle sont les différences entre le système immunitaire inné et acquis?
SYSTÈME IMMUNITAIRE INNÉ : rep simple et immédiate / phagocyte / préprogrammation
Définition : Definition : pls réponse simples et immédiates qui élimine les attaquants externes rapidement par phagocytose, sous-tendant une forte réponse inflammatoire.
* réaction non-spécifique, activée qd les cellules reconnaissent des procaryote (bactérie) par la présence de leur constituants (sucres, lipides ou les acides nucléiques) absent chez humains (eucaryote) => Permet de différencier intru et tissu de l’hote
* Cellules :- Leucocytes polymorphonucléaire, Monocytes/macrophages, Cellules dendritiques, Mastocytes, Cellules NK (natural killer)
SYSTÈME IMMUNITAIRE ACQUIS : rep adaptative / lymp. T et B / entrainement
Rôle : Réagis/s’adapte aux changements rapides des agresseurs tentant d’éviter la reconnaissance immunitaire par mutation (EX : virus : mutations rapides // pneumocoques (bactéries) : encapsulées pour éviter les phagocytes des cellules de l’hôte). Mécansime de sélection naturelle.
* Donc : Les lymp B et T sont entrainées dans la moelle osseuse et développe des anticorps spécifique aux changements et permettant de neutraliser la bactérie.
* Les lymph B libere des anticorps alors que les lymphocytes T attaque directement
Quels sont les facteurs environnementaux influencant l’apparition de la PAR?
Consensus du rôle de la génétique = 10 à 25%
* 1/3 du risque génétique de la PAR réside dans le locus dans les allèles du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).
* La présence d’allèles de l’« épitope partagé » est associée à la production d’anticorps anti-CCP et une maladie plus sévère.
* Des gènes non associés au CMH contribuent également à la susceptibilité de la PAR. On retrouve le gène codant la protéine tyrosine phosphate non récepteur 22 (PTPN22) qui regule les lymp T et b
* Dans la PAR, le portage du variant PTPN22 semble être associé exclusivement avec la PR anti-CCP positive.
Quels sont les facteur environnementaux influencant l’apparition de la PAR?
Tabagisme = aug risque de PAR x 1.5 à 3.5 eet est associé à un FR et anti-CCP (aug citrulination des protéines) positifs
Exposition aux poussières de silicone et aux huiles minérales = risque accru de PAR anti-CCP positive.
Virus comme celui d’Epstein-Barr (EBV), l’ADN de ce virus se retrouverait dans le liquide synovial et les cellules synoviales de patients ayant une PAR.
* Il a une capacité à persisté pendant de nombreuses années chez l’hôte (il a une ubiquité).
Les analyses de sang et de fluide synovial ont également suggéré un lien possible avec l’infection mycoplasme et le parvovirus B19.
Gingivite (bactérie)
Comment pouvez-vous expliquer la physiopathologie de la PAR en bref?
La PAR est une maladie auto-immune → le système immunitaire attaque les tissus de l’organisme. Le facteur déclenchant cette réaction est inconnu, mais il se pourrait que des bactéries et des virus en soient la cause. Ces microorganismes seraient porteurs de molécules semblables à celles qui sont naturellement présentes dans les articulations (probablement les GAG – glycosaminoglycanes)), et que le système immunitaire, après avoir été activé, tente de détruire les deux types de molécules.
Inflammation : La PAR se manifeste par une inflammation de la membrane synoviale des articulations atteintes. Des cellules associées à la réaction inflammatoire (lymphocytes, macrophages et autres) sortent du sang et pénètrent dans la cavité articulaire. Elles y déversent alors un torrent de substances inflammatoires qui détruisent les tissus quand elles sont libérées de façon intempestive et en grande quantité, c’est ce qui se produit dans la PAR.
La membrane synoviale enflammée produit alors une plus grande quantité de synovie et en s’accumulant, ce liquide entraine un gonflement de l’articulation. Avec le temps, la membrane s’épaissit et forme un pannus (« lambeau »), un tissu anormal qui adhère aux cartilages articulaires.
Le cartilage et parfois même l’os sous-jacent finissent par être érodés par le pannus : ce qui forme un tissu cicatriciel qui unit les extrémités des os.
Ce tissu cicatriciel s’ossifie et les extrémités des os se soudent, immobilisant l’articulation → ankylose → déformation des doigts.
Quelles sont les 3 principales caractéristiques pathologique de la PAR?
- Inflammation et prolifération synoviale
- Les érosions osseuses focales
- L’amincissement du cartilage articulaire.
L’inflammation chronique conduit à une hyperplasie synoviale et à la formation d’un pannus (membrane cellulaire épaissie de tissu fibrovasculaire granulaire réactif qui envahi le cartilage et l’os sous-chondral).
Quels sont les 6 types de cellules composant l’infiltrat inflammatoire?
- Cellules T (30 à 50 % de l’infiltrat)
- Cellules B
- Plasmocytes
- Cellules dendritiques
- Mastocytes
- Quelques polynucléaires
Les fibroblastes synoviaux et les macrophages sécrètent des facteurs de croissance qui favorisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans la membrane synoviale pour répondre aux besoins croissants d’oxygénation et de nutrition nécessaires aux leucocytes et à l’expansion du tissu synovial infiltrant.
Quels sont les 5 mécanismes par lesquels la PAR mène à des atteintes au cartilage et à l’os sous-chondral?
- LES DOMMAGES STRUCTURAUX DU CARTILAGE MINÉRALISÉ ET DE L’OS SOUS-CHONDRAL SONT INDUITS PAR LES OSTÉOCLASTES : ceux-ci apparaissent à l’interface du pannus-os où ils peuvent former des lacunes de résorption. Localisées au site d’insertion de la membrane synoviale sur la zone périostée et sur les sites de fixation des ligaments et des gaines tendineuses → explique pourquoi les érosions ont lieu aux MCP, à côté des zones d’insertion du tendon, des ligaments collatéraux et de la membrane synoviale.
- PERTE OSSEUSE PÉRI-ARTICULAIRE PAR L’OSTÉOPÉNIE : amincissement substantiel des travées osseuses le long des métaphyses osseuses résultant d’une inflammation active du canal médullaire osseux : souvent précurseur des érosions osseuses.
- LA COUCHE CORTICALE OSSEUSE : (qui sépare la moelle du pannus) est relativement mince et peut être infiltrée par la membrane synoviale enflammée. Les lésions médullaires visibles sur l’IRM sont associées à une réponse intra-osseuse caractérisée par l’accumulation des ostéoblastes et des dépôts de tissu ostéoïde.
- L’OSTÉOPOROSE GÉNÉRALISÉE : amincissement de l’os spongieux (trabéculaire) dans tout le corps.
- LE CARTILAGE HYALIN : réagit à des médiateurs inflammatoires et à des facteurs mécaniques qui modifient l’équilibre entre l’anabolisme et le catabolisme du cartilage. Dans la PAR, les premiers points de la dégradation du cartilage sont juxtaposés au pannus synovial. Matrice → perte de protéoglycanes (++ zones superficielles, adjacentes à la synovie). La dégradation peut également avoir lieu dans la zone périchondrocytaire et dans les régions adjacentes à l’os sous-chondral.
Comment est ce que la rupture de la tolerance au soi et les agents infectieux peuvent déclencher une réaction d’inflammation lors de la PAR?
- RUPTURE DE LA TOLÉRANCE AU SOI (stade préclinique le plus précocement détectable) : des auto-anticorps (FR et anticorps anti-CCP) peuvent être trouvés dans le sérum des patients bien avant que les signes cliniques de la maladie ne se manifestent. Ils reconnaissent les régions citrulinées de protéines et se lie à des auto-antigène (coll type 2, glycoproteine, aggrecane, calpastine, BiP) (des facteurs environnementaux comme le tabac pourrait créer des zone citrulinées et synerger avec les facteur inflammatoire de la PR
- AGENTS INFECTIEUX ET LEUR DÉRIVÉ : peuvent déclencher le développement de la polyarthrite rhumatoïde, avec une activation subséquente des lymphocytes T synoviaux. Le TLR serait le récepteur qui alerte le système immunitaire de la présence d’infection microbienne. Les TLR2, 3 et 4 sont abondamment exprimés par les fibroblastes synoviaux de PAR débutante et augmentent la production de cytokines pro-inflammatoire.
Quel est le mécanisme physiopathologique de l’inflammation et de la destruction articulaire de la PAR?
1) La prédisposition génétique ainsi que des facteurs environnementaux peuvent déclencher le développement de la PAR avec une **activation pathologique des lymphocytes T synoviaux. **
2) En théorie, les ligands de liaison des récepteurs Toll-like (TLR) peuvent aussi stimuler l’activation des CPA dans l’articulation (cellule présentatrice d’antigène).
3) Les lymphocytes T CD4+ sont activés par les CPA par le biais des interactions entre le récepteur du lymphocyte T (TCR) et le complexe peptide antigénique-complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II (signal 1) avec une co-stimulation par la voie CD28-CD80/86, ainsi que par d’autres voies (signale 2). ATTENTION : puisque l’épitope partagé sur les molécules du CMH-II est un facteur de risque de la PAR, il peut être supposé que l’activation des lymphocytes T CD4+ joue un rôle dans la pathogenèse de la maladie.
4) Les lymphocyte CD4+ se différencient en :
Lymphocytes TH1
**Lymphocytes TH17 **
*Ils ont chacun avec leur profil particulier de cytokine (voir image).
5) Les **lymphocytes TH CD4+ activent à leur tour les lymphocytes B **dont certains sont destinés à se différencier en plasmocyte et créer des auto-anticorps (FR et anticorps anti-CCP).
6) Des complexes immuns, comprenant des facteurs rhumatoïdes (FR) et les anticorps antipeptides cycliques citrullinés (anti-CCP) peuvent se former dans l’articulation, entraînant une activation de la voie du complément et une amplification de l’inflammation.
7) Les lymphocytes T effecteurs stimulent les macrophages (M) et les fibroblastes synoviaux (SF) à sécréter des médiateurs pro-inflammatoires, parmi lesquels on retrouve le TNF-α. Les fibroblastes sécrètent aussi la MMP (destruction cartilage-MEC) et FGF (catabolique du cartilage).
8) Le TNF-α (cytokine) favorise l’afflux des leucocytes dans l’articulation, active les fibroblaste synoviaux, stimule angiogénese, promoeut les voie de dlr, induit ostéoclastogénèse (aug RANKL), augmente DKK-1 (qui supprime formation osseuse par inhibition de Wnt), stimulent des médiateurs de l’inflammation comme IL-1, IL-6 et le facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF),
Le TNF-α stimule aussi ostéoclastogenèse et l’angiogenèse. PANNUS
9) TNF-a stimule ‘expression de RANKL qui, avec les facteurs stimulant les colonie de macrophage (M-CSF) stimule les cellules monocitaires (précurseur d’ostéoclaste dans la synovial) à fusionner et se différencier en ostéoclaste => stimule perte osseuse
10) L’OPG (ostéoprotégérine) (activé par Wnt) agit comme un récepteur leurre de RANKL, inhibant ainsi l’ostéoclastogenèse et la perte osseuse. Donc, il empêche RANKL de faire son action de favoriser la destruction osseuse. L’activité du RANKL est régulée par l’OPG.
Ces ostéoclaste sécrete aussi cathepsine K : dégrade matrice osseuse par clivage du collagene
Quelles sont les manifestations cliniques intra-articulaire?
Les symptômes reflètent souvent des conséquences de l’inflammation des articulations, des tendons et des bourses séreuses.
- raideur matinale >1h qui s’améliore avec l’activité physique.
- Atteinte mono, oligo(4 et -) ou polyarticularire (5 et plus) majoritairement de façon symétrique en commençant habituellement avec les petites articulations des mains (MCP et IPP) et des pieds.
- Les poignets et les articulations MCP et IPP = plus fréquentes, IPD parfois, mais secondaire à une arthrose concomitante. Genou et épaules peuvent être affecté à stade avancé, mais peuvent être asymptomatique. Arti atlanto-axiale peut être atteinte : Important pcq possible myélopathie compressive (complication neuro)
- Rachis dorsal et lombaire non-atteint
- Temporomandibulaire ousvent atteinte, mais rarement déficit fonctionnel
- La ténosynovite des tendons fléchisseurs fréquemment secondaire à PAR => dim amplitude mvmts et force de préhension
Quelles sont les déformations des mains et des pieds les plus fréquentes avec la PAR?
La destruction progressive des tissus mous et des articulations peut conduire à des déformations chroniques irréversibles. Elles peuvent être la conséquence de lésion des tendons, de la capsule articulaire et d’autres tissus mous dans ces petites articulations.
Nommez les manifestations extra-articulaire (systémique) possible lors de la PAR
- Nodules sous-cutanés ou pulmonaire
- Syndrome de Gougerot-Sjögren secondaire
- Anémie
- Signes généraux (fatigue, fièvre, perte de poids, depressions)
- Manifestation pulmonaires
- Manifestation cardiaque
- Manifestation hématologique
- Troubles de vascularité
- Lymphomes
- Ostéoporose
- Hypo-androgénie.
Expliquez les 10 manifestation extra-articultaire possible lors de la PAR
- NODULES
30 à 40%, surtout dans maladie active :FR (facteur rhumatoïde) sérique positif et des signes radiologiques d’érosion articulaires.
Des bosses sous-cutanée aux régions sujettes aux traumatismes ou irritation répété (ex : avant-bras, protubérances sacrés, tendon d’Achille) OU même : poumons, plèvre, le péricarde et le péritoine. À la palpation : ils sont fermes, non sensibles et adhérents au périoste, aux tendons et aux bourses.
Ils sont généralement bénins, mais peuvent être associés à une infection, une ulcération et une gangrène. - SYNDROME DE GOUGEROT-SJÖGREN
Est défini par la présence soit d’une :
Kératoconjonctivite sèche (yeux secs)
Xérostomie (bouche sèche)
En association avec une autre connectivite comme la PR.
*Environ 10% des patients ayant une PAR ont aussi ce syndrome. - MANIFESTATIONS PULMONAIRES
-Atteinte pleurale (manifestation la plus classique) → douleur thoracique pleurétique, dyspnée, frottement pleural et un épanchement.
-Pneumopathie interstitielle secondaire à PAR → toux **sèche, essoufflement progressif **→ mauvais pronostic. Mais répond + favorablement au traitement immunosuppresseur que idiopathique
-Syndrome de Caplan (nodulose pulmonaire) = nodules + pneumoconiose, suite à silice (silicose).
-Bronchiolite et dilatation des bronche(moins fréquente). - MANIFESTATIONS CARDIAQUES
-Péricarde = localisation + fréquente, mais juste 10% ont manifestations cliniques
-Cardiomyopathie qui peut être secondaire à une myocardite nécrosante ou granulomateuse, une maladie coronarienne ou un dysfonctionnement diastolique. Peut être infraclinique et seulement être diagnostiqué par IRM ou échographie.
-Plus rarement : présence de nodules rhumatoïdes ou d’une amylose inflammatoire (AA) au niveau du myocarde.
-Régurgitation mitrale (la plus classique des atteintes valvulaires dans la PAR, avec une fréquence + élevée dans la population générale) = insuffisance. - VASCULARITE
Surtout observée chez les patients ayant une longue maladie, un FR positif et une hypocomplémentémie, chez 1% des patients. Inflammation de la périphérie des vaisseaux sanguins. Les signes cutanés incluent.
-Pétéchies
-Purpura
-Infarctus digitaux
-Gangrène
-Livedo réticulaire
-Graves cas : grandes ulcérations douloureuses des MI, traité par des immunosuppresseur ou par greffe cutanée.
-Des polyneuropathies sensitivomotrices (multinévrite), peuvent être associées à une vascularite rhumatoïde systémique. - MANIFESTATIONS HÉMATOLOGIQUES
-1 : anémie (baisse GR) normochrome normocytaire.
Le degré de l’anémie est corrélé au niveau d’inflammation, en particulier la protéine C réactive et la vitesse de sédimentation.
-2 : Nombre de plaquette élevé, en rapport à une inflammation chronique : thrombopénie auto-immune est rare.
-3 : Syndrome de Felty (affecte rate), = triade clinique : 1% et stade avancés
Neutropénie
Splénomégalie
Nodules rhumatoïdes (PAR)
-4 : Leucémie à grands lymphocytes granuleux T peut se manifester comme le syndrome de Felty : elle est caractérisée par une prolifération clonale indolente chronique de grands lymphocytes granuleux T, entrainant une neutropénie et une splénomégalie.
Contrairement au syndrome de Felty, la leucémie à grands lymphocytes T peut se développer tôt dans l’évolution de la PAR.
Une leucopénie indépendante des situations citées ci-dessus est rare et souvent secondaire au traitement médicamenteux. - LYMPHOMES (cancer GB)
-Risque 2 à 4 fois plus élevé chez les patients avec la PAR, surtout si maladi active ou syndrome de Felty
-Lymphome B diffus à grande cellules est le plus classique. - MALADIES CARDIOVASCULAIRE (plus grande cause de décès chez les patients atteints de PAR) : l’insuffisance cardiaque congestive (y compris les dysfonctionnements systoliques et diastoliques) = rythme d’environ 2x plus élevé dans la PAR que dans la population en général.
La présence de taux sériques élevés de marqueurs inflammatoires = risque accru de maladie vasculaire. - OSTÉOPOROSE, est plus fréquent avec PAR
L’inflammation se propage et active des ostéoclastes, l’Utilisation chronique de glucocorticoïdes et immobilité = contribue à l’ostéoporose. - HYPO-ANDROGÉNIE : les hommes et les femmes ménopausées ayant une PAR ont des taux sériques plus bas de testostérone, d’hormone lutéinisante (LH) et de déhydroépiandrostérone (DHEA).
L’hypothèse d’un rôle de l’insuffisance de production d’hormones androgènes (hypo-androgénie) dans la pathogénese de la PAR : Serait seconadaire à l’inflammation et aux tritement de glucocorticoide (dim prod LH et FSH) => moins de facteur de protection contre PAR et aug ostéoporose
AUTRES MANIFESTATION SYSTÉMIQUES :
* Perte de poids (diminution d’appétit)
* Fièvre
* Fatigue
* Malaise
* Dépression
* Cachexie (cas plus grave)
Quels sont les critères de classification de la PAR et quel est leur rôle dans le diagnostique?
Le diagnostic de la PAR est basé sur les signes et les symptômes d’une arthrite inflammatoire chronique avec des tests biologiques et des résultats radiologiques qui fournissent des informations supplémentaires importantes.
Critères : Ces critères permettent de distinguer les patients présentant au début de la maladie une forte probabilité d’évoluer vers une maladie chronique avec une synovite persistante et des lésions articulaires.
o Score de 0 à 10 positif pour PAR à 6 ou plus. L’évaluation de anti-CCP est plus spécifique à PAR que FR. Ne considère pas nodule et lésion radiographique pcq rarement présente au début, mais peuvent participer au diagnostique dans un stade avancé
Quelles sont les manifestations biologiques de la PAR?
Les isotypes IgM, IgG et IgA de FR = présent dans le sérum de PAR. Peut avoir antiCCP et IgM présent en même temps ou juste 1 des 2
* IgM est dans 75-80% des cas, donc a une bonne sensibilité, mais ne peut pas prédire à lui seul car présent dans dautre condition aussi et peut être absent avec une PAR.
* Anti-CCP a meme sensibilité, mais est spécifique au diagnostique à 95%. Donc permet de différencier la PAR d’autres forme d’Arthrites. Si présent, valeur prédictive de mauvais prognostique
Agent de traitement pharmacologique de la PAR
Quels sont les effets secondaires des differents traitement pharmacologique de la PAR?
Ainsi que….
- Production de métabolites toxiques qui limite l’élimination rénale.
- Rougeur à la peau
- Protéinurie
- Changement dans la vision
- Toxicité hépatique
- Diarrhée
- Anorexie
- Crampe abdominale
Quelles sont les différences entres l’arthrite et l’arthrose? Gros tableau
