Tumeurs 4 Flashcards
M dans stade
Présence ou non de métastases à distance
M0 M1
Raccourcissement des télomères
Identifié comme bri double brin par p53
Arrêt du cycle cellulaire
Conséquence dans la chimiothérapie/radiothérapie lorsque p53 dysfontionnel?
Cellules ne rentrent pas en apoptose = CHIMIORÉSISTANCE
Implication c-KIT dans cancers
Activation constitutive
Tumeurs stromales gastrointestinales (GIST)
Mastocytmoes
Exemples de mutations de tyrosine kinase dans cancer (2)
amplification 25% cancer du sein Tumeurs chiens (glandes mammaires, estomac)
Colorations spéciales pour évaluer tumeurs
Bleu de toluène
Grimelius
MVP
Facteurs de transcription
Cascade de signalisation pour amener à transcription
Cyclines pour le cycle cellulaire
Affinités de p53
Promoteurs gènes réparation ADN
Affinité modérée promo. genes de la sénéscence
Affinité faible pour promo. gen. apoptose
Protéines transductrices de signaux
Protéines à l’extérieur de la membrane et initient des voies moléculaire par activation extrinsèques
Crise mitotique avec p53 non-fonctionnelle
Choromosomes di-centriques
Étirement des chromosomes anormaux durant l’anaphase (bris double brin additionnels)
Catastrophe mitotique – apoptose
Activité tyrosine kinase
Phosphate d’ATP ajouté à autre molécule sur résidu tyrosine
N dans stade
Étendue aux noeuds lymphatiques régionaux
N0 N1 N2 N3
Facteurs de croissances dans les cancers
Amplification (ARNm ++++)
Activité autocrine
Insensibilité aux inhibiteurs de croissance
Composition d’une tyrosine kinase
Domaine externe
Protéine transmembranaire
Domaine cytoplasmique avec activité thyrosine kinase
D’où provient l’insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance?
Mutation des gènes suppresseurs tumoraux
Système pour évaluer stade d’un cancer
TNM
Facteurs de réparation de l’ADN
BRCA1, BRCA2/BRCA-1, BRCA-2, ATM
wnts dans tumeurs
Destruction d’APC –> Prolifération sans wnt (non-contrôlée)
Caractéristiques pour évaluer le grade
Architecture de la tumeur
Différenciation des cellules
Nombres de mitoses sur 10 champs 400x
Chq cancer a des critères spécifiques à évaluer
Que produit un oncogène?
Oncoprotéine
Tests immunohistochimiques pour évaluer tumeurs
CD79a
CD3
CD18
Cytokératine
Que doit-on évaluer lorsqu’on retire une masse en chirurgie?
Les marges
T dans stade
Taille tumeur primaire
T1 T2 T3 T4
Inhibiteur d’invasion des métastases
CDH1/E-cadherin
Mutations (2) des récepteurs de facteurs de croissance
Amplification
Activation constitutive
wnts/beta-catenin cancer chien
Souvent déréglé dans carcinomes du colon
Particularité des oncoprotéines
Production et fonction indépendante des facteurs de croissances et régulateurs
Métabolisme altéré (effet Warburg)
Glycolyse même en présence d’oxygène
Utilisation grande qté de glucose
Les cellules tumorales peuvent se diviser à l’infini V/F
Vrai
Rb
Gouverneur du cycle cellulaire
La perte de fonction de suppression tumorale est dominante? V/F
FAUX. Récessif
2 allèles mutées pour effet
Rôle des cyclines (D surtout)
Passage cellules point restriction G1/S
Dommages ADN importants - p53
Arrêt du cycle (sénescence)
Apoptose
Protéines régulatrices du cycle cellulaire (2)
Cyclines
CDK4
Syndrome Li-Fraumeni
TP53 muté hérédiataire
Facteurs de croissance surexprimés dans certains cancers
PDGF-β, FGF, TGF-α, HGF/Scatter factor (ostéosarcomes chien)
Voie des wnts
APC/beta-Catenine
wnt stimule prolifération
Protéine E7 par rapport à Rb
Lie E2F et nuit aux fonctionnement Rb (Papillomavirus)
Dommages ADN légers - p53
Pause dans cycle (G1/s) et réparation de l’ADN avant de passer à S
Facteur de transcription + qui se lie au promoteur
Facteurs de croissance en temps normal
Activité paracine
Régulation par des inhibiteurs de croissance
Évaluation histopathologique
Morphologie de la masse et évaluation des marges Encapsulation/invasion Différenciation Atypie cellulaire Stroma Nombre de mitoses Nécrose Invasion vasculaire
Phases de la mitoses
Interphase Prophase Metaphase Anaphase Telephase
Mécanisme moléculaire des récepteurs des facteurs de croissances
Tyrosine kinase
EGFR (ERBB1, ERBB2/HER2/neu)
MDM2 et MDM4
Favorisent dégradation de p53 lorsque non nécessaire dans la cellules
MDM2 lie p53 à ubiquitine -> dégradation dans protéasome
Qu’est-ce qui limite le nombre de réplication possible?
Raccourcissement télomères
+ CDKN2A qui bloque activité CDK4/6 et garde Rb dans état hypophosphorylé —-> Stop à G1/S
Hausse activité p53 (empêche MDM2 de fonctionner)
Promoteur de la stabilité génique
TP53/p53
Récepteur KIT (c-KIT)
Récepteur dans la paroi des cellules hématopoïétiques)
Gène TP53
Gardien du génome
% TP53 dans tumeurs
50% mutés
Quoi servent grade et stade?
Déterminer agressivité d’une tumeur
Évaluer son étendue
Établir un pronostic
oncoprotéine transductrice de signaux souvent mutée dans les cancers
RAS
Protéine G de la voie RAS/MAPK
Lie GTP
N- H- K- RAS
Les mutations oncogènes sont dominantes? V/F
Vrai
2 techniques de prélèvement pour diagnostic clinique
Cytologie (ponction, aspiration) – eval. Pathoclinique
Biopsie – eval patho anatomique histopathologique
Évasion crise mitotique dans cellule cancéreuse
Réactivation de la télomérase
Rallongement des télomères sur chromosomes di-centriques
Combien de mutations pour que Rb mène au rétinoblastome?
2 car récessif
Quels sont les “checkpoints” dans le cycle cellulaire?
G1/S
G2/M
Types de mutations de Rb problématiques?
Mutation qui empêche Rb de lier E2F
Mutation qui garde Rb hyperphosphorylée
Donc lorsque Rb ne peut inhiber transcription
Contenu en P53 des cellules normales
Peu
Réponse normale aux facteurs de croissances (5)
- Liaison d’un facteur de croissance à son récepteur
- Activation transitoire du récepteur
- Transmission du signal via protéines transductrices
- Activation de facteurs de transcription
- Entrée et progression de la cellule dans le cycle
cellulaire/division cellulaire
Acquisition du pouvoir de renouvellement
Cellules cancéreuses qui ont les propriétés des cellules souches
Inhibiteur de la progression du cycle cellulaire
RB/pRb
CDKN2A /p16/ink4a, p14
Oncoprotéine RAS
Maintenue dans un état d’activation continue
Tumeurs pulmonaires canines
Oncogène viral
Un oncogène viral est une version altérée du protooncogène
cellulaire qui s’est intégré au génome viral
Combien d’allèles doivent être mutés pour avoir gain de fonction oncogénique?
1 seul. Dominant
Rôle p53
Pause au point G1/S cycle cellulaire
Assurer que ADN endommagé n’est pas répliqué
2 hypothèses cellules cancéreuses vs. souches
Cellules souches deviennent cancéreuses
Cellules cancéreuses qui de dédifférencient en cellules “souches”
3 facteurs contribuant à la division infinie
Évasion de sénescence
Évasion de la crise mitotique
Capacité de renouvellement
Inhibiteurs des signaux mitogènes
APC/APC: voie des Wnts
PTEN/PTEN : voie PI3K/AKT
NF1, NF2/NF1, NF2: actions dans plusieurs voies
PATCHED (PTCH)/ voie Hedgehog
SMAD2, SMAD4: voie de signalisation TGF-β
MYC
Cycline exprimé dans toutes les cellules eucaryotes
Voie RAS/MAPK
Influence 25% gènes et ++ gènes division cellulaire
Qui évalue le stade
Clinicien
Qui évalue le grade
Pathologiste
MYC dans les cancers
Amplifié dans cancers mammaires du chien
Cyclines
MYC, MYB, JUN, FOS, REL
Voie estrinsèque de l’évitement de l’apoptose
+ molécules antiapoptotiques
- protéines proaptototiques (TNFR)
Perte fonction récepteurs de mort
Effet Warburg est présent dans quels métabolismes normaux?
Développement embryonnaire
Croissance active
Comment les cellules cancéreuses s’évadent de la sénescence?
CDKN2A non fonctionnel —> Rb reste hyperphosphorylé et donc pas de blocage G1/S
MDM2 continue de détruire p53
Combien de fois, en général, une cellule peut se diviser? Que se passe-t-il ensuite?
60-70x
Entrée en sénescence
Tests moléculaires pour évaluer tumeurs
Test de clonalité - lymphome
Test PCR pour identifier virus (ongogène)
Que fait Rb normalement?
Hypophosphorylée lie E2F en inhibe facteurs transcriptions
Hyperphosphorylée relâche E2F et progression phase S du cycle
Les proto-oncogènes sont des gènes anormaux V/F
Faux.
Generent protéines normales
Promeuvent la division cellulaire
Que font les gènes de suppression tumoral en général?
Freiner la progression du cycle cellulaire ou prolifération cellulaire
Voie intrinsèque l’évitement de l’apoptose
+ fréquent
Surexpression de protéines anti-apoptotiques (BCL2)
Signaux activant p53
Stress cellulaire (hypoxie)
Dommages à l’ADN
Raccourcissements des télomères
Comment obtient-on un oncogène?
Mutations, translocations ou amplification dans un proto-oncogène
