Trastornos de la trasmisión neuromuscular Flashcards
elementos de la union neuromuscular
Ach
canales de calcio activados por voltaje presinapticos
canales ionicos activados por Ach (RAC) postsinapticos
canales de sodio activados por voltaje postsinapticos: contracción
colinesterasa
canales de potasio activados por voltaje presinapticos que restaura el potencial de membrana en reposo
causas de trastornos de la union neuromuscular
defectos de la liberacion de Ach
la respuesta postsinaptica a la Ach,
el numero o sensibilidad a los canales de Na activados por voltaje
cambios morfologicos de los componentes presinapticos o postsinapticos o de la lamina basal entre ellos
autoinmunidad y toxinas entre algunos
miastenia grave: epidemiologia
trastorno mas frecuente de trasmicion NM
prevalencia de 15/100mil en paises occidentales
todas las razas, a cualquier edad apartir del año, con un pico en la 3 decada
ancianos 5/100mil en mayores de 70a
la forma neonatal afecta a 1/8 bebes de madres con la enfermedad contra la cinasa
específica del músculo (MuSK)
miastenia grave: fisiopatologia
la respuesta postsinaptica a la ach se reduce de modo que no alcanza el umbral de activacion del potencial de accion muscular, sobre todo con actividad repetida
reduccion de la amplitud del potencial de accion muscular compuesto durante la estimulacion nerviosa repetitiva perdida de RAC funcionales y lesion morfologica de la membrana, en la mayoria debido a anticuerpos vs RAC o cinasa especifica de musculo
En pacientes con anticuerpos para otras proteínas
postsinápticas, como MuSK y la proteína 4 asociada al receptor de lipoproteínas de baja densidad (Lrp4), la fisiopatología implica diferentes mecanismos que aún no se entienden completamente.
Normalmente si se secciona el nervio el musculo responde con incremento de RAC que cambian a fenotipo fetal, si la actividad del musculo disminuye el nervio motor intenta compensar con incremento de la liberacion de Ach y mayor sintesis de RAC por la fibra muscular
miastenia grave: patogenia
autoinmunitaria mediada por anticuerpos, asociada a otras enfermedades de este tipo (mas de tipo tiroideas)
HLA B8, DR3
3 mecanismos principales
inhibicion directa de la union de ACH al receptor
formacion de complejos RAC-anticuerpo que se interiorizan y degradan en la fibra muscular
la mayoria de anticuerpos IgG1 se une y activa al complemento con activacion del MAC con destruccion de la membrana Postsinaptica
anomalias timicas, suele ser hiperplasico en la miastenia grave de inicio precoz, con infiltrados de linfocitos B y T, similares a centro germinal, tambien existen Lc B que expresan inmunoglobulina de superficie especifica para los RAC, y celulas mioides “seudo musculares” que tienen RAC, sirven de estimulo
en la MG de inicio tardio el timo es normal para la edad, tambien en MG sin anticuerpos, sobre todo en pacientes con anticuerpos vs cinasa especifica del musculo, sin embargo en pacientes sin ambos anticuerpos suele haber una hiperplasia timica caracteristica
Timoma: cerca de 10% -15% de los pacientes miasténicos y casi siempre se asocian con anticuerpos RACh. Corresponden principalmente con los tipos B1 y B2de la OMS, y se caracterizan por timocitopoyesis activa (es decir, capacidad para promover la maduración y exportación de linfocitos T).
Las células epiteliales del timoma expresan antígenos musculares y subunidades del RACh. generalmente en la mediana edad.
Aproximadamente el 40% de los pacientes con anticuerpos RACh negativos tienen anticuerpos para MuSK, una tirosina cinasa muscular que se expresa específicamente en la unión neuromuscular y tiene una función crucial en la formación y mantenimiento
de la membrana postsináptica. son predominantemente IgG4 y no activan el complemento, por lo que aún no está claro
cómo estos anticuerpos causan la fisiopatología neuromuscular.
Un pequeño número de pacientes con anticuerpos RACh y MuSK negativos tienen anticuerpos séricos para Lrp4.
MuSK se activa por la agrina secretada por el nervio a través de su correceptor Lrp4; la fosforilación y dimerización de MuSK induce una cascada de señal intracelular que conduce a la agregación de los RACh.
MG manifestaciones clinicas
debilidad muscular indolora que aumenta con el uso muscular y mejora tras el reposo
Puede debutar después de una infección. La debilidad establecida puede incrementarse con la ansiedad, con las infecciones o con la menstruación.
muchas veces comienza en los musculos oculares (dipliopia o ptosis) mas asimetrica
afectar musculos bulbares o de las extremidades
y varia en cuento a distribucion y gravedad de un dia a otro o de una semana a otra, suele ser peor por la tarde
debilidad de musculos faciales, dificultad para cerrar los ojos, sonrrisa en gruñido, dificultad para masticar, rinolalia, disartria que empeora al seguir hablando, disfagia, caida de la cabeza y reduccion de movimientos de la lengua
afeccion proximal principalmente, caida al caminar, debilidad de la extension del codo, etc.
afeccion de los musculos respiratorios menos habitual, disnea en decubito supino (diafragma)
atrofia infrecuente
hiperreflexia tendinosa
Mg subtipos
MG ocular: se limita a los músculos extraoculares.
Si se mantiene localizada durante al menos 2 años es improbable una generalización posterior.
Las concentraciones de anticuerpos contra el RACh suelen ser bajas y en alrededor del 50% de los casos son indetectables.
El timoma es infrecuente en este grupo.
Los factores fisiológicos o la accesibilidad de las uniones neuromusculares de los músculos
oculares a los factores circulantes pueden hacerlos
especialmente vulnerables a los anticuerpos en la miastenia grave.
MG generalizada con anticuerpos Vs AChR
3 subgrupos clínicos.
La MG de inicio precoz más en mujeres* con una asociación estrecha con el *haplotipo HLA-A1,
-B8 y -DR3.* *Timo hiperplásico*. Los *títulos del anticuerpo contra el RACh suelen estar elevados y disminuyen en grados variables después de un tratamiento satisfactorio, como la timectomía.
La MG de inicio tardío más con el envejecimiento
de la población y, cuando aparece _con debilidad
bulbar_, puede confundirse con ELA o EVC del tronco
del encéfalo. Los hombres con más frecuencia.
La miastenia grave asociada a timomarequiere la realización detimectomíau otro tratamiento antitumoral específico. La mayoría de los pacientes con timomas y miastenia grave se diagnosticanentre los 30 y los 60 años.
- *MG con Ab contra la cinasa específica del músculo
- _el 15% de los pacientesmiasténicos con síntomas generalizados no tienen anticuerpos RACh detectables. Un 40% de estos individuos tienen anticuerpos para MuSK._***
- en**_ _**mujeres más jóvenes; debilidad muscular ocular, bulbar, cervical y respiratoria predominante,**_ _**mayor frecuencia de atrofia muscular facial y lingual.*
MG sin Ab contra el receptor de acetilcolina
ni la cinasa específica del músculo
suelen desarrollar una forma grave, suelen responder bien al tratamiento, tienen anticuerpos Lrp4. No se ha encontrado asociación
de estos anticuerpos con el timoma.
Mg diagnostico
se basa en las características clínicas, las pruebas serológicas para anticuerpos específicos, la electromiografía (EMG) , la respuesta clínica a fármacos anticolinesterásicos. Se precisan pruebas de imagen mediastínicas para excluir un timoma, especialmente en pacientes con anticuerpos RACh.
Tanto los anticuerpos RACh como los MuSK son muy específicos, y aún no está claro si las pruebas para anticuerpos Lrp4 o anticuerpos RACh agrupados.
La anomalía electrofisiológica consiste en un decremento anormalmente grande (> 10%) de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto con la estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia (3 Hz) o el aumento del jitter (variabilidad de la contracción muscular) en la EMG de fibra única
El edrofonio intravenoso, un inhibidor de la colinesterasa de corta duración de acción, mejora de forma transitoria la debilidad miasténica, dosis de prueba de 2 mg por vía intravenosa, seguida 30 s después por 6-8 mg si no se han producido efectos adversos. Las dosis equivalentes en los niños son de 20 µg/kg de dosis de prueba, seguidos de 60-80 µg/kg. Una prueba farmacológica alternativa en adultos es una dosis única de neostigmina subcutánea o intramuscular (1-2,5 mg) o de piridostigmina oral (60 mg).
MG diagnostico diferencial
Los síndromes miasténicos congénitos considerarse en los pacientes que tienen evidencia clínica y EMG de miastenia, pero son seronegativos en los análisis de anticuerpos.
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton casi siempre debuta con dificultad para caminar; los síntomas oculares son infrecuentes.
El inicio de la afectación de los músculos oculares que caracteriza al síndrome de Miller-Fisher es más rápido de lo habitual en la miastenia grave y se asocia con anticuerpos GQ1b.
La miopatía mitocondrial puede mostrar signos similares a los de la miastenia grave (p. ej., ptosis
asimétrica y limitación de los movimientos oculares)
y puede haber unincremento del jitter en el EMG de fibra única, pero este trastorno y la distrofia oculofaríngea pueden distinguirse de la miastenia grave por la debilidad no fluctuante y mediante la biopsia muscular.
En la neurastenia y el síndrome de fatiga crónica,
las pruebas de laboratorio para la miastenia grave
son negativas.
MG tratamiento
La mayoría de los pacientes con anticuerpos contra el RACh responde a la piridostigmina oral, 30-60 mg, cuatro o cinco veces al día; en los pacientes con enfermedad leve, esta dosis puede ofrecer un control adecuado de los síntomas.
Las dosis superiores a 90 mg pueden causar efectos secundarios gastrointestinales, retortijones y diarrea, que pueden controlarse con bromuro de propantelina oral (15 mg) o loperamida (2 mg). Los pacientes con anticuerpos contra MuSK suelen tener una respuesta insatisfactoria.
Miastenia grave neonatal La piridostigmina (3-5 mg) puede administrarse cada 4 h hasta alrededor de 1 h antes de una toma.
Miastenia ocular
En la diplopía puede ser útil en ocasiones el uso de prismas. mejoran mediante el tratamiento con dosis bajas de prednisona (p. ej., 5 mg en días alternos), con incrementos de 5 mg a intervalos semanales hasta que los síntomas se controlan por completo o hasta alcanzar una dosis techo (p. ej., 1 mg/kg). Cuando se establece la remisión, la dosis puede reducirse lentamente (p. ej., 5 mg a intervalos de 2 semanas) hasta que los síntomas recidiven y, a continuación, ajustarla al alza para definir la dosis mínima eficaz. u otros inmunosupresores
Timoma
El timoma generalmente es indicación de cirugía, pero la extirpación del tumor no suele mejorar la debilidad muscular.
Miastenia grave no timomatosa generalizada
Cuando los síntomas generalizados no se controlan adecuadamente con piridostigmina, a menudo se recomienda una timectomía incluso en los pacientes sin timoma, especialmente en los menores de 50 años de edad.
El tratamiento inmunodepresor con prednisona generalmente se administra en las fases iniciales debido a su efecto de latencia corta. La mayoría de los pacientes responden a prednisona en días alternos, comenzando con una dosis baja (p. ej., 10 mg cada 2 días) y aumentando 5-10 mg por dosis hasta 1-1,5 mg/
kg. Puesto que en el inicio la prednisona puede exacerbar temporalmente la enfermedad, los pacientes se manejan mejor en el hospital, especialmente si tienen afectación muscular bulbar o respiratoria. Cuando se establece la remisión, puede reducirse hasta 5-10 mg cada 2 semanas (o más lentamente) hasta la dosis mínima eficaz.
Para el tratamiento a largo plazo en pacientes que no responden satisfactoriamentea la prednisona o que necesitan altas dosis de mantenimiento se requieren otros fármacos inmunodepresores.
MG pronostico
el pronóstico no es tan bueno en los pacientes con timoma invasivo, que tienen una frecuencia de supervivencia a los 5 años de aproximadamente un 80%, o con carcinomas tímicos, con una frecuencia de supervivencia a los 5 años de solo alrededor del 40%.
Sx miastenico Lamber-Eaton
difinicion y epidemiologia
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton, que es un trastorno infrecuente que afecta a todas las razas, tiene formas paraneoplásicas y no paraneoplásicas. La incidencia de la forma paraneoplásica es más alta
El tumor asociado generalmente es un cáncer pulmonar de células pequeñas (aproximadamente
el 2% de los pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas desarrollan síndrome miasténico
de Lambert-Eaton), y más infrecuentemente un linfoma.
La forma no paraneoplásica se asocia con
HLA-A1, B8 y DR3, como en la miastenia grave de inicio precoz.
Sx miastenico Lamber-Eaton
Biopatologia
Trastorno presináptico mediado por anticuerpos, que se caracteriza por la liberación de un menor número de cuantos de acetilcolina (vesículas) con cada impulso nervioso. Por consiguiente, los potenciales
de placa terminal registrados en biopsias de músculo intercostal tienen una amplitud mucho menor. Durante la estimulación nerviosa repetitiva a frecuencias altas, la amplitud del potencial de placa terminal aumenta, probablemente debido a la acumulación de calcio en el terminal del nervio motor, lo que incrementa la liberación de acetilcolina.
los anticuerpos se unen a la terminación nerviosa presináptica en las zonas de liberación de acetilcolina, y parecen actuar principalmente creando enlaces cruzados con los canales de calcio dependientes del voltaje, lo que conduce a su agregación e internalización. Los anticuerpos también interfieren en la liberación del transmisor a partir de las neuronas posganglionares parasimpáticas y simpáticas, lo que proporciona una explicación para la disfunción autónoma observada en pacientes.
Sx miastenico de Lamber-Eaton
manifestaciones clinicas
Debutan con dificultad para caminar. La marcha presenta un balanceo característico. La debilidad de los músculos oculares, bulbares y respiratorios es menos habitual que en la miastenia grave.
Esta debilidad afecta de forma predominante a los músculos proximales, que pueden mostrar un aumento de la fuerza durante los primeros segundos de una contracción máxima.
Los reflejos aparecen ausentes o deprimidos, pero pueden incrementarse después de 10 s de contracción muscular máxima (potenciación
postetánica).
Los síntomas autónomos tales como sequedad de boca, estreñimiento y disfunción eréctil
Puede presentarse ataxia cerebelosa en asociación con cáncer pulmonar de células pequeñas.
Los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton no paraneoplásico pueden tener otras enfermedades autoinmunitarias, sobre todo vitíligo.
Sx miastenico de Eaton-Lambert
Diagnostico
en las características clínicas, en un análisis sérico positivo para los anticuerpos contra el canal de calcio activado por el voltaje y en los signos típicos en el EMG. Los anticuerpos específicos para el subtipo α1A (P/Q) de canales de calcio activados por el voltaje se detectan en el 90% de los paciente, pueden no responder de forma convincente al edrofonio intravenoso.
En el EMG, *_la amplitud del potencial de acción muscular compuesto en reposo está reducida. Disminuye aún más durante la estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia, pero aumenta aproximadamente más del 100% inmediatamente después de 10 s de una contracción voluntaria del músculo o durante la estimulación nerviosa de alta frecuencia (40 Hz)._*
Pruebas para deteccion tumoral
