Traitement des cancers Flashcards
Traitement des cancers : indications générales ?
Cancer localisé
= Traitement curatif local :
- Chirurgie (le plus souvent) et/ou radiothérapie
± Traitement complémentaire systémique pré-opératoire (néo-adjuvant) et/ou post-opératoire
(adjuvant) : chimiothérapie, thérapie ciblée, hormonothérapie
Cancer loco-régional avancé
= Traitement à but curatif :
- Soit schéma identique au cancer localisé : chirurgie et/ou radiothérapie ± traitement complémentaire systémique
- Soit association radiothérapie + chimiothérapie si chirurgie impossible
Cancer métastatique
- Généralement seule la chimiothérapie est indiquée
- Traitement locorégional (chirurgie, radiothérapie) généralement inutile, parfois nécessaire à titre symptomatique seulement
Chirurgie des cancers : type de chirurgie ?
- Curative/carcinologique : 1er temps explorateur (avec prélèvements éventuels), puis exérèse complète de la tumeur en marges saines, et curage ganglionnaire => envoi de toutes les pièces en anatomo-pathologie
- Cytoréduction : exérèse la plus complète possible de la tumeur
- Palliative : soulagement des symptômes liés à la tumeur (colostomie…)
- Métastatique : exérèse de métastase à but curatif => seulement si tumeur primitive localement contrôlée, métastase généralement unique ou oligo-métastatique (< 5) et exérèse R0 réalisable
- Reconstructrice : à visée esthétique (sein…) ou fonctionnelle (cancer ORL…)
- Conservatrice : essayant de conserver le plus de tissu sain possible (tumorectomie du sein…)
- Préventive : exérèse de l’organe avant la survenue d’un cancer
Chirurgie des cancers : anapath ?
- Examen anatomopathologique de la/des pièce(s) opératoire(s) : marges d’exérèse (R0, R1 ou R2)
- Examen anatomopathologique des ganglions réséqués : nombre de ganglions envahis/nombre de ganglions prélevés
- Examen extemporané possible : analyse histologique pendant la chirurgie après le temps exploratoire pour décider de la suite du geste selon le caractère bénin/malin et la qualité de l’exérèse
Chirurgie des cancers : bilan pré-opératoire ?
- Fonction de l’organe concerné => évaluer la fonction post-exérèse prévisible
- Bilan du terrain et des comorbidités
Echelle de Karnofsky = De 0% à 100%, par paliers de 10% : - 100% : asymptomatique - 50% : besoin d’une assistance et de soins médicaux fréquents - 0% : décédé
Performans Status = score OMS
- PS 0 : activité normale sans restriction
- PS 1 : limité pour les activités physiques importantes, mais ambulant et capable de fournir un travail léger
- PS 2 : patient incapable de travailler, mais alité < 50% du temps de la journée
- PS 3 : patient alité ou au fauteuil > 50% du temps de la journée
- PS 4 : patient grabataire, confiné au lit
- PS 5 : décédé
Chirurgie des cancers : effets indésirables ?
- De manière générale : infection du site opératoire, hématome, hémorragie, douleur, fistule, complications du décubitus, insuffisance d’organe, complications liées à l’anesthésie
=> Dépendent de l’organe, de l’importance de l’exérèse, de l’état général et des comorbidités du patient
Radiothérapie : généralités ?
= Radiations ionisantes :
- Altération directe des molécules biologiques : arrachement d’électrons aux atomes des molécules
- Radiolyse de l’eau avec formation de radicaux libres oxydants : principal mécanisme d’action
Photons :
- gamma : produits lors de la dégradation d’atomes radioactifs : cobalt (CO60), iridium (Ir192), césium (Cs137)
- X : produits lors des interactions électrons-matière, propriétés biologiques identiques aux photons gamma
- Le Gray (Gy) : unité de dose absorbée correspondant à une absorption d’énergie → 1Gy = 1 J/kg → 40 cassures double brins, 1000 cassures simples brins, 2000 lésions de base, 200 pontages
Radiothérapie : phase physique ?
= ionisations, excitations : 10-15 à 10-16 seconde après l’irradiation
Interaction photons-matière
- Effet Compton : l’énergie d’un photon incident est transmise à un électron arraché à une couche périphérique d’un atome et à un photon dit « diffusé »
- Effet photoélectrique : l’intégralité de l’énergie du photon incident est transférée à un électron arraché à une couche interne d’un atome → émission d’un photon de fluorescence ou d’un électron Auger selon le réarrangement électronique
Interaction électrons-matière
= électrons primaires produits par les appareils ou secondaires produits au cours des interactions photons-matière
- Collision = entre 2 électrons : transfert d’énergie s’épuisant progressivement dans la matière
- Phénomène de freinage : freinage de l’électron lors d’un passage à proximité d’un noyau (chargé positivement, qui l’attire) avec production de photons X de freinage
Radiothérapie : phase chimique ?
= réactions chimiques consécutives aux réarrangements moléculaires produits lors de la phase physique : rupture de liaisons de covalence et scissions au sein des molécules : 10-5 à 1 seconde après l’irradiation
- Electron célibataire : électron de la liaison covalente emporté par le fragment de molécule → radical libre avec réactivité chimique élevée → ruptures et pontages moléculaires à terme
- L’ionisation d’une molécule d’eau conduit à 2 radicaux libres hautement réactifs (HO oxydant et Ho réducteur) et libération d’un électron aqueux
- Action sur la perméabilité : de la membrane cellulaire avec dégradation des phospholipides (peroxydation
lipidique) et du cytoplasme (ribosomes et mitochondries)
Radiothérapie : phase cellulaire ?
= conséquence principale des lésions de l’ADN nucléaire, dépendantes des capacités et des modalités de réparation de l’ADN : dans les heures suivant l’irradiation
- Réparation complète
= restitution ad integrum du génome de la cellule irradiée : poursuite normale, divisons cellulaires
- Possible même pour les lésions les plus sérieuses (lésions double-brin) - Réparation fautive
= persistance de mutations malgré la réparation de l’ADN par les enzymes de réparation = ADN
fautif
- Majoritairement : mutation récessive, sur un seul chromosome, aucun impact biologique - Mort cellulaire
= effet différentiel : différence de comportement entre cellule normale et cancéreuse qui permet aux radiations d’entraîner la mort des cellules cancéreuses tout en préservant les cellules normales
- Lésions létales = touchent des fonctions vitales pour la cellule, irréparables
- Lésions sub-létales = pas individuellement létales mais leur accumulation aboutit à la mort de la cellule
- Lésions potentiellement létales : peuvent se réparer si les conditions sont favorables mais entraînent la mort de la cellule en cas de division rapide suivant l’irradiation
Mort immédiate
= rare, après une irradiation à très haute dose (plusieurs centaines de Gy) ou si les lésions de l’ADN sont létales d’emblée
Mort mitotique différée
= perte de la capacité à proliférer de façon infinie : la cellule irradiée cesse de se diviser après une ou plusieurs mitoses
- Explique le délai entre irradiation et régression clinique du volume tumoral
Apoptose
= mort cellulaire programmée, active, processus normal de la vie cellulaire
- Radio-induite : nécessite le fonctionnement normal du gène p53
Radiothérapie : phase tissulaire ?
= conséquences des lésions cellulaires au niveau des tissus ou organes : s’étale de plusieurs jours à plusieurs années après l’irradiation
- Effets précoces dans les 6 premiers mois au niveau des tissus se renouvelant activement (tumeurs malignes ++)
→ Le déficit cellulaire radio-induit se démasque rapidement
- Effets tardifs > 6 mois ou des années après, au niveau des tissus proliférant lentement, voire pas du tout
Radiothérapie : méthodes ?
Radiothérapie externe : rayonnement à base de photons généralement, délivrés de façon externe au patient par une source radioactive ou des accélérateurs linéaires
- Radiothérapie conformationnelle : adaptation du champ d’irradiation (accélérateur linéaire avec système de collimation) selon des reconstructions 3D de la tumeur obtenues à partir de l’imagerie
- Radiothérapie focalisée : dose intense sur une zone ciblée
Curiethérapie : source radioactive placée au contact direct de la zone à traiter
Radio-immunothérapie ou radiothérapie interne vectorisée (médecine nucléaire) : utilisation d’un anticorps monoclonal dirigé contre une structure spécifique à la cellule tumorale comme vecteur → irradier de façon sélective la cellule tumorale (en développement)
Radiothérapie : facteurs influençant ?
- Radiosensibilité intrinsèque : capacité d’une cellule à réparer (radio-résistante) ou non les radiolésions
(radiosensible) - Cycle cellulaire : radiosensibilité maximale en phase G2 et M, minimale en phase S → ralentissement de la
synthèse d’ADN (↗ phase S) et blocage temporaire en G2 avec retard à la mitose et synchronisation cellulaire - Effet oxygène : présence obligatoire d’O2 → formation de peroxydes responsables des lésions de l’ADN
- Fractionnement = nombre de séances nécessaire pour délivrer la dose totale
- Etalement = durée du traitement : accélération = réduire l’étalement, destruction importante
ou protraction : allongement du temps = « split-course » en soins palliatifs - Effet dose : ↗ dose totale d’irradiation améliore les chances de stérilisation
Radiothérapie : sensibilité ?
→ Chaque tissu possède sa propre dose seuil maximal (en Gy) au-delà de laquelle il existe un risque de détruire le parenchyme fonctionnel : Moelle épinière (45 Gy), Poumon entier (20 Gy)
→ La dose nécessaire à la stérilisation d’une tumeur dépend de la tumeur considérée et de son volume
- Séminome du testicule : 30 Gy
- Cancer du sein : 50-60 Gy
- Glioblastome : > 100 Gy
- Maladie de Hodgkin : 40 Gy
- Volumineux cancer ORL : 70-80 Gy
Radiothérapie : toxicité ?
- Effets secondaires stochastiques (probabilistes) : ↗ probabilité d’apparition avec la dose : effets carcinogènes ou génétiques
- Effets secondaires déterministes : apparition à partir d’une dose seuil puis d’autant plus sévère que la dose est élevée
- Précoce < 6 mois
- Epilation, érythème, pigmentation
- Radiodermite sèche ou exsudative
- Radionécrose
- Œdème poumon et surinfection : toux, fièvre, dyspnée
- Œdème avec HTIC
- Œdème, signe de Lhermitte
- Brown-Séquard ± complet
- Dysphagie, nausées, vomissement, diarrhées
- Météorisme, douleurs, épreintes, ténesmes
- Hépatomégalie
- Péricardite aiguë
- Cystite
- Mucite, épidermite - Tardive > 6 mois
- Atrophie, sclérose cutanéo-sous-cutanée
- Troubles de la pigmentation, télangiectasies
- Radionécrose, gêne fonctionnelle, cancer
- Fibrose interstitielle
- Sclérose rétractile ± surinfection aspergillaire
- Encéphalopathie radique : somnolence, tb cognitifs,
tb mémoire, hydrocéphalie, démence, radionécrose
- Myélite radique
- Brown-Séquard ± complet
- Plexite radique avec signes sensitifs et/ou moteur
- Dysphagie, ulcération, hémorragie, rectorragies
- Maladie veino-occlusive
- Ulcérations, sténose ou sclérose de la paroi
- Péricardite constrictive, tb du rythme/conduction
- Sténose des artères coronaires
- Néphropathie radique, IRC, HTA par sténose
- Hydronéphrose ± fibrose rétro-péritonéale
- Hématurie, atrophie vésicale
- Larynx radique : dysphonie, dyspnée
- Asialie, douleur, Jabot, trismus, ostéo-radio-nécrose
- Cataracte
Radiothérapie : cas particuliers de la curiethérapie ?
= Utilisation de sources radioactives (iridium 192, césium 137, iode 125) placées dans l’organisme
- Curiethérapie endocavitaire (utéro-vaginale…), endoluminale (endobronchique, œsophagienne…) ou
interstitielle (source implantée dans la tumeur : prostate…)
- Curiethérapie à haut débit de dose (> 12 Gy/heure) : pendant quelques minutes, répété 2-10 fois
- Curiethérapie à bas débit de dose (< 2 Gy/heure) : source radioactive laissée de façon continue pendant
plusieurs jours lors d’une hospitalisation en chambre protégée plombée
- Cancer de la prostate : mise en place définitive sous AG de grains d’iode 125
Effets secondaires
= Limités par rapport à la radiothérapie externe : radionécrose, rougeur, inflammation cutanéo-muqueuse…
Indications
- Cancer de la prostate localisé à faible risque
- Cancer du col de l’utérus
- Cancer cutané
- Rarement cancer bronchique ou de l’œsophage
Précaution
= Protection de l’entourage, notamment les enfants et les femmes enceintes, surtout après curiethérapie de prostate (ne pas prendre longtemps les enfants sur les genoux)
Chimiothérapie : généralités ?
= Molécules entraînant un arrêt du cycle cellulaire (cytostatique) et/ou une mort cellulaire (cytotoxique) par apoptose
- Principes : traitement précoce, intensif, court, à dose maximale tolérée, adapté à la surface corporelle et à la fonction rénale
Utilisation :
- Néo-adjuvante : réduire la masse tumorale (pour permettre une chirurgie conservatrice ou plus complète ou agir précocement sur les micro-métastases (évite la survenue de MT ultérieures)
- Adjuvant : diminue rechutes, action sur les micro-métastases, augmentation survie
- Concomitante avec la radiothérapie : augmente l’efficacité de la radiothérapie
- But : curatif (généralement associée à d’autres traitements) ou palliatif (améliorer la survie et/ou la qualité de vie)
- Administration : en continu, en dose unique ou de façon intermittente (hebdomadaire…)
Chimiothérapie : nomenclature ?
Cures
- Cycle de traitement = cure ou cycle : Cn (où n est le numéro du cycle), début à J1, fin à Jx (x : durée
séparant 2 cycles), administré à jours J fixes
Exemples : C1, J1, J8, J15, J1=J28 : 1ère cure, administré à J1, J8 et J15 avec pause d’une semaine
jusqu’à J28, reprise de la 2ème cure à J28
- Intercure : période séparant l’administration de 2 cures de chimiothérapie
Effets indésirables
- Grade NCI CTCAE : selon la sévérité de l’effet indésirable
=> Exemple pour la neutropénie : grade 2 = 1 à 1,5 G/L, grade 3 = 0,5 à 1 G/L, grade 4 < 0,5 G/L
Dose-intensité
= Rapport entre la dose totale administrée sur une durée d’intérêt : dose totale/nombre de semaines
- Une augmentation de la dose-intensité est souvent associée à une meilleure efficacité
Chimiothérapie : mesures pré-thérapeutique ?
- Mise en place d’une voie d’abord veineuse centrale : pose d’une chambre implantable (PAC)
- Bilan spécifique selon les molécules : ETT (anthracycline), EFR (bléomycine)…
- Consultation au CECOS chez tout homme jeune avant le 1er cycle
- Chez la femme : vérifier l’absence de grossesse (hCG), prescrire si besoin une hormonothérapie de
conservation ovarienne ou discuter la conservation ovarienne
Chimiothérapie : mesures avant chaque cure ?
Bilan
- Bilan clinique : poids, température, score OMS, signes infectieux
- Bilan biologique : NFS, iono, créatininémie avec calcul de clairance, bilan hépatique
- A la sortie : remettre une ordonnance pour une NFS en urgence en cas de fièvre
Contre-indication
- Syndrome infectieux clinique : fièvre, point d’appel infectieux
- NFS : thrombopénie < 100 G/L ou PNN < 1,5 G/L
CAT
- Tolérance clinico-biologique bonne : poursuite avec le même schéma thérapeutique
- Toxicité sévère (grade 3 ou 4) : diminution des doses, traitement préventif spécifique
- Effet indésirable non résolu : report de cure
Chimiothérapie : toxicité générale ?
Hématologique Aiguë - Anémie - Thrombopénie (risque hémorragique) - Neutropénie (risque infectieux) - Syndrome de lyse tumorale (hémopathie surtout) : hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, augmentation LDH, risque d’IRA par nécrose tubulaire aiguë Chronique = Hémopathie secondaire : - Leucémie aiguë secondaire : plutôt myéloblastique - Myélodysplasie
Digestif
- Mucite (particulièrement buccale)
- Aphtes
- Nausées, vomissements
- Diarrhées
Cutané et muqueux
- Alopécie (non systématique : rare/absent sous 5-FU, carboxiplatine, oxaliplatine ou méthotrexate)
- Xérose cutanée, éruption cutanée
- Toxicité unguéale
Allergie
- Anaphylaxie : surtout bléomycine et taxol
Génital
- Infertilité aiguë transitoire
- Stérilité définitive
- Ménopause précoce chez la femme
- Risque tératogène : double contraception efficace si besoin, contre-indication à l’allaitement
Cancer
- Cancer secondaire
Anti-métabolite : généralités ?
= Analogue structural de base purique ou pyrimidique ou inhibiteur de synthèse de l’acide folique : demi-vie courte, métabolisme hépatique
- Efficacité en phase S : meilleure efficacité si prolongé (administration continue ou répétée)
Anti-métabolite : pyrimidique ?
- 5-FU, Capécitabine
- Toxicité cardiaque par vasospasme coronaire : angor, SCA, insuffisance cardiaque
Surtout si traitement oral (capécitabine) :
- Diarrhée
- Syndrome main-pied
=> Depuis 2018, dépistage systématique du déficit en DHPD (dihydro-pyrimidine-déshydrogénase) avant traitement => toxicité mortelle si déficit par accumulation (absence de réduction 5-FU)
=> Déficit partiel : 1/2 dose de 5-FU
- Gemcitabine
- Syndrome pseudo-grippal
- Microangiopathie thrombotique
