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PHL 2100 > Toxicologie des meds > Flashcards

Toxicologie des meds Flashcards

1
Q

Definitions

  1. Toxicologie? Concerne quoi ? Buts?
A
  1. Science qui etudie les EFFETS NOCIFS, NEFASTES des substances chimiques (physiques: champs electromagnetiques, et biologiques: microorganismes) sur les organismes vivants.

Concerne l’humain mais egalement les animaux et les plantes

But:

  1. decrire les effets nocifs (QUOI?)
  2. Expliquer les mecanismes (COMENT?)
  3. Predire le risque (COMBIEN?)

i.e. la relation quantitative entre l’intensite de l’exposition et la frequence des atteintes a la santé

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Q

Definitions

Types de substances toxiques et exemples?

A
  1. Medicaments
    ex. aspirine, acetaminophene, barbituriques
  2. Additifs alimentaires
    ex. nitrites (conservateur); BHT (antioxydant)
  3. Contaminants industriels
    ex. solvants, metaux, gaz, poussieres, fumées
  4. Polluants environnementaux
    ex. pesticides, metaux, solvants, dioxines, DDT
  5. Toxines naturelles
    ex. venins, toxine botulinique
  6. Poisons domestiques
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Q

Definitions

Effet nefaste?

A

Changement biochimique (enzyme, signalisation cellulaire), atteinte fonctionnelle ou lesion pathologique qui altere la performance d’un organisme entier ou reduit son habileté a repondre a une contrainte additionnelle

Donc du niveau moleculaire a observation d’un changement au niveau d’une fxn

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Q

Definitions

Differents domaines de la toxicologie

  1. Descriptive ?
  2. Mecanistique?
  3. Reglementaire?
A
  1. Etudes experimentales chez les animaux et volontaires (effets reversibles) pr determiner l’innocuite ou les effets toxiques causés par exposition aux meds ou autre produit chimique.

Exposition unique ou repetee (chronique), ou pendant duree de vie, puis observation dun changement quelconque (biochimique fonctionnel ou comportemental)

  1. Mecanismes selon lesquels les produits chimiques exercent leurs effets toxiques sur les organismes vivants.

Qu’est ce qui peut amener a effets indesirés?

  1. Decision a savoir si un med ou autre produit chimique presente un risque suffisamment faible pr etre mis sur le marché
    (US Food and Drug Administration ou Sante Canada (meds, cosmetiques, additifs alimentaires)
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5
Q

Definitions

Domaines spécialisés de la toxicologie

  1. Medico-legal?
  2. Clinique?
  3. Environnemental?
A
  1. Le toxicologue medico-legal etablit les causes et les circonstances des deces.
  2. S’interesse aux maladies causees par les produits chimiques et au traitement des patients intoxiqués par ceux-ci.
  3. S’interesse aux effets des polluants environnementaux sur l’humain et l’ecosysteme.
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6
Q

Definitions

Classification de la toxicologie

  1. Selon l’etiologie?
  2. Selon la cible?
  3. Selon les outils et techniques?
A
  1. Toxicologie medicamenteuse (Effets indesirés des meds)
    Toxicologie industrielle (milieu de travail)
    Toxicologie agro-alimentaire (alimentation)
    Toxicologie environnementale
    Ecotoxicologie
  2. Hepatotoxicite, Nephrotoxicite, Neurotoxicite, Cardiotoxicite, Reprotoxicite, Immunotoxicité.
  3. Toxicologie biochimique (signalisation cellualire,etc)
    Toxicologie pathologique
    Toxicologie analytique (Comment med peut se comporter dans le corps par rapport aux doses (fortes et faibles et aux organes ciblés))
    Toxicologie mathematique (ex. modelisation)
    Devenir d’un med dans un corps, et regarde effet par rapport aux doses administrees
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7
Q

Concepts de base en toxicologie

Toxicocinetique et toxicodynamique

  1. Pharmacocinétique/Toxicocinétique? Devenir du med dans le corps
  2. Pharmacodynamique/Toxicodynamique?
    Apparition de signes et symptomes
A
  1. Etude du cheminement des xenobiotiques dans un organisme, en fonction du temps (absorption, distribution, metabolisme, excretion)
  2. Etude des processus impliqués dans la production des effets pharmacologiques/toxiques

apparition de signes et symptomes clinique observables

Lien entre concentration au niveau organe cible et effet

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8
Q

Concepts de base en toxicologie

  1. Concept de dose?
  2. Un des principes de base en toxicologie?
  3. Comment exprime t on la dose ?
  4. Dose vs Concentration?
A

“La dose fait le poison”

  1. Chaque substance en qte suffisante peut produire des effets dommageables pr la sante humaine et mm causer la mort.
  2. Un des principes de base en toxicologie: Si on augmente la dose ou l’exposition, on augmente les effets produits ou la severite des effets.

Pr un med: Effets therapeutiques a faibles doses et effets toxiques a fortes doses.

  1. La dose est souvent exprimee en mg ou en mg par kg de poids corporel ou en mg/kg/jour
  2. Dose = qte de produit ou de med auquel on est exposé

Concentration = nb de mg de med par g de foie par exemple

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9
Q

Concepts de base en toxicologie

Concept de potentiel toxique d’un produit chimique

Ya tjrs une toxicité intrinseque a la molecule

  1. LD50? Correspond a quoi ? Sert a quoi ?
A
  1. Chaque produit peut etre defini par une dose letale 50 ou LD50

Correspond a la dose qui provoque la mort de 50% des animaux exposés a un produit chimique donné

Sert a etablir la toxicité intrinseque d’un produit chimique (toxicité due a la molecule elle mm)

Si la LD50 est elevee, la toxicite est faible et vice versa.

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10
Q

Concepts de base en toxicologie

Concept de potentiel toxique d’un produit chimique

  1. TD50?

Effets: diminution poids corporel, alteration biochimique, fonctionnelle, pathologique

A
  1. Etablissement d’une dose toxique 50 ou TD50

Correspond a la dose qui provoque la toxicité chez 50% des aanimaux exposés a un produit chimique donné

Sert a etablir la toxicité intrinseque d’un produit chimique

Si TD50 elevee, toxicité est faible et vice versa

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11
Q

Concepts de base en toxicologie

  1. Concept de risque toxique?
  2. Danger (hazard)? Risque ? Innocuité (safety)?

Le risque tient compte de la dose de l’exposition

  1. Conclusion?
A
  1. Ce n’est pas parce qu’une substance est tres toxique qu’elle pose un risque pour la santé.
  2. Danger: potentiel toxique

Risque: probabilite qu’une substance produise un effet nefaste dans des circonstances specifiques

Risque = Danger x Dose

Innocuite: inverse du risque

  1. Molecule peut etre tres dangereusee mais ne montrera aucun risque puisque la dose a laquelle on est exposés est tres faible
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12
Q

Concepts de base en toxicologie

Relation dose-reponse

  1. Qu’est ce ?
  2. D’un point de vue pratique, deux types de relation dose-reponse?
Abcisse = dose
Ordonnee= reponse
A
  1. Relation de correlation entre une dose d’exposition et un effet (dans ce cas, effet indesiré)
  2. Individuelle ou “graduelle” (1 seule personne)

“Quantale” (groupe de personne, ensemble de personnes)

Ces deux types de reponse sont conceptuellement identiques.

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13
Q

Concepts de base en toxicologie

Relation dose-reponse

  1. Individuelle ou “graduelle” ?

Autrement appelee dose-effet

  1. “Quantale”?

Distribution d’effets!

A
  1. Reponse d’un individu a differentes doses d’un produit chimique

Augmentation de la severite/intensite des effets reliee a la dose.

  1. Relation dose-reponse dans une population

Caracterise la distribution de reponse a differentes doses dans une population d’individus.

Distribution due a la variation biologique (difference de susceptibilite entre individus)

Variations interindividuelles: Certains metabolisent plus rapidement que d’autres, et a certaines doses, ya des gens qui vont repondre et a dautres, des gens qui vont pas repondre.

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14
Q

Concepts de base en toxicologie

Relation dose-reponse “quantale”

  1. Seuil? Forme de la courbe ?
  2. Au dela ou en dessous du slope?

Ya aussi effective dose (ED)

A
  1. Au dela d’une certaine dose -> effets.

Courbe de forme sygmoïdale.

  1. Hyporeactive (meurent aux plus fortes doses) and hyperreactive (meurent aux plus faibles doses)
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15
Q

Concepts de base en toxicologie

Relation dose-reponse “quantale”

Importance de la pente? Qu’est ce ?

Conclusion?

A

Molecule A pourrait avoir un seul plus haut que celui de molecule B. Si sa pente est bcp plus grande, c’est A la plus toxique.

Des qu’on depasse certaine dose, grand nb d’animaux ou d’individus qui vont reagir.

Faut pas slmt se fier au seuil mais aussi a la pente et a la difference entre la TD10 et la TD50 ou TD90.

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16
Q

Concepts de base en toxicologie

Relation dose-reponse “quantale”

  1. Caracteristique de la courbe dose-reponse?
  2. Dose arithmetique et Log10dose?
A
  1. Cumulative, donc mortalite a la dose de 20, par exemple, plus ceux qui sont morts a la dose de 10 (ajoute les deux dou le mot cumulatif)
  2. Sygmoïdale et lineaire
17
Q

Concepts de base en toxicologie

Relation dose-reponse “quantale”

Deux parametres qu’on peut determiner?

A
  1. Indice therapeutique:

IT= DL50/DE50

  1. Marge de securite:

MS= DL1/DE99

(peut aussi utiliser DT a la place de DL)

Quand on check efficacite med: doit pas juste checker indice therapeutique mais aussi marge de securité.

Quand on commence a avoir des toxicités ou mortalite avant quon atteigne dose efficace a 99%, marge de securite va etre tres faible.

18
Q

Concepts de base en toxicologie

Courbes dose reponse atypiques

  1. Relation dose-reponse
    Hormèse (“hormesis”)?
  2. Relation dose-reponse
    Element essentiel?
A
  1. Courbe en J

Plus benefique a de faibles doses (que de ne pas prendre le med), mais a de fortes doses, toxique!!

  1. Forme courbe en U

Sert a assurer homeostasie

Notre corps a besoin de certaines qtes de ces molecules la, dans une intervalle de dose ou ya pas deffets toxiques (ya aucune reponse indesiree), mais au dessus ou en dessous de cette intervalle –> toxicité!

19
Q

Concepts de base en toxicologie

Reaction medicamenteuse indesirable (Adverse Drug Reaction)

Definition selon l’OMS?

Cette definition exclut?

A

Tout effet nefaste, non voulu ou indesirable qui se produit a des doses utilisees chez des humains a des fins prophylactique, diagnostique ou therapeutique.

Exclut:

  • Insucces therapeutiques
  • Intoxications accidentelles ou intentionnelles
  • Abus de meds
  • Erreurs dans administration des meds
  • Non conformite aux traitement de la part des patients
20
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds

  1. Previsibles (qui peuvent arriver chez nimporte qui)?
A
  1. a) Surdose:
    - Reaction toxique liee a un exces de dose ou une alteration de l’excretion
    (A linterieur du range de dose qui pourrait etre prescrit a un patient)
    Chez personnes tres sensibles, par ex.
  • Exacerbation de l’effet principal ou cytotoxicité (destruction des cellules)
    (Effet bcp plus amplifié que ce quon voudrait)

b) Effet secondaire:
- Effet indesirable aux doses recommandees et qui accompagne l’effet recherché
(Effets parallelles, deuxieme courbe de reponse non voulue qui va aller en parallele avec courbe dose reponse therapeutique)

  • les 2 effets apparaissent a la meme dose (autres recepteurs); effet //.

c) Interaction medicamenteuse:
- Action d’un med sur l’efficacite ou la toxicité d’un autre med.

d) Dependance:
- adaptation de l’organisme a un med et apparition d’un besoin.

21
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds

  1. Non Previsibles ( qui se produit chez les individus susceptibles)?
A
  1. a) Intolerance :
    - faible seuil d’action pharmacologique (intervalle entre effet therapeutique et toxique) d’un med

b) Hypersensibilite:
- Reaction immunologique

c) Idiosyncrasie (hypersusceptibilite):
- Rxn anormale a un med genetiquement determinee relie a une deficience metabolique ou enzymatique

22
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds: PREVISIBLES

Interaction medicamenteuse

  1. Explique ? De quoi depend interaction chimique?
  2. Facons dont les produits interagissent ?
A
  1. Les effets dun med donné peuvent etre differents lorsquil est combiné a un autre med plutot qu’administré seul.

Interaction chimique depend toutefois de la concentration des differents produits en combinaison.

  1. a) Additivité
    b) Potentialisation
    c) Synergisme
    d) Antagonisme
23
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds: PREVISIBLES

Interaction medicamenteuse

Facons dont les produits interagissent:

  1. Additivité
  2. Potentialisation
  3. Synergisme
  4. Antagonisme
A
  1. Les effets de deux ou plsrs produits peuvent etre additionnés.
    ex. Addition de l’effet d’inhibition dune enzyme
  2. Effet produit chimique donné est accrue en presence d’un autre produit sans effet qui agit comme catalyseur (supra-additif)
    (seulement un des produits est toxique)

(Presence dune molecule cause un accroissement de la toxicite de la seconde molecule)

  1. Effet total de deux ou plsrs produits est plus eleve que si les effets de chaque produit etaient additionnés
    (les deux produits sont toxiques)
  2. Effet dun produit chimique donné est moindre que prevu en presence d’un autre produit qui bloque son action (infra-additif)
    (slmt un des produits est toxique)
24
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds: PREVISIBLES

Interaction medicamenteuse

Mecanismes des interactions chimiques

  1. Toxicocinetique ?
  2. Toxicodynamique?
A
  1. a) Absorption (augmentation ou diminution)
    ex. diminution absorption tetracycline en presence de Ca2+
    b) Distribution
    ex. thioridazine (antipsychotique) et fluoxetine (antidepresseur)
    c) Metabolisme (induction ou inhibition)
    ex. toluene inhibe le metabolisme du benzene (competition)
    d) Excretion (acceleration ou diminution)
    ex. diminution secretion tubulaire renale de la penicilline en presence de probenicide (traitement de l’insuffisance renale)
  2. a) recepteurs: effet agoniste ou antagonistes
    ex. organophosphorés et atropine (recepteurs cholinergiques)
25
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds

Hypersensibilité

  1. Type 1 ?
  2. Type 2?
  3. Type 3?
  4. Type 4?
A
  1. Medié par les IgE; anaphylactique.

Penicilline, ASA

Antigene+ Ac IgE -> histamines, prostaglandines -> oedeme, bronchoconst.

  1. Cytotoxique

Chlorpromazine, ASA

Ac/antigenes au niveau de la surface de la cellule -> lyse des cellules (ex. anemie hemolytique)

  1. Complexe humain

Sulfonamides, erythromycine

Ac-complements -> destruction du tissu (ex. nephrite glomerulaire)

  1. Mediation cellulaire

halothane, anti-histaminiques topiques

RXN entre allergene et des lymphocytes sensibilisés -> lymphokines (ex. dermatites de contact hepatite)

26
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds

Idiosyncrasie (hypersusceptibilite)

Exemple?

A

Chez patients avec deficience en cholinesterase plasmatique: reaction musculaire prolongee suivant dose standard de succinylcholine (reactivite anormale determinee genetiquement)

27
Q

Concepts de base en toxicologie

Classification des effets nefastes des meds

  1. Effets previsibles?
  2. Effets previsibles? (hypersensitivite et hypersusceptibilite)
A
  1. Effet dose dependant

Effet du temps (peut prendre un certain temps avant manifestation, pas tt ou rien)

Reproduction chez l’animal

  1. Ne depend pas de la dose en general (pas de relation dose-effet)

Absence d’un effet associe au temps (peut arriver nimporte quand)

difficile a reproduire chez l’animal

28
Q

Concepts de base en toxicologie

Types d’effets toxiques

  1. Effets locaux ?
    Facteurs influencant ?
  2. Effets systemiques?
A
  1. Qui se produisent au site de premier contact
    ex. voie orale: au niveau syst. digestif

Facteurs influencant: Concentration, Proprietes chimiques, Exposition repetee.

  1. Requiert une absorption et distribution a un point distant du point de contact ou les effets deleteres sont produits.

Existe organes cibles (un ou deux) i.e. un produit ne provoque pas le mm degre de toxicité dans tt les tissus

29
Q

Concepts de base en toxicologie

Facteurs susceptibles de modifier la reponse a un med:

  1. Facteurs reliés au produit?
  2. Facteurs reliés aux conditions d’administration ?
  3. Facteurs reliés aux sujets?
A
  1. Proprietes physico-chimique de la substance toxique
    Impuretes, contaminants
    Stabilite
    Adjuvants, emulsifiants
  2. Dose, voie, duree (aigue, subchronique, chronique), frequence.
  3. Sexe, genetique (polymorphisme), statut immunologique, nutritionnel, hormonal, Pathologies.
30
Q

Concepts de base en toxicologie

Facteurs susceptibles de modifier la reponse a un med

Polymorphisme genetique

Polymorphisme metabolique?

A

Variations entre les individus dans la sequence des genes codant pr des enzymes telles que:

Cytochrome P450

Acetyltransferase

Glucuronyltransferase

Sulfotransferase

Glutathion S-transferase

31
Q

Processus de decouverte d’un medicament

Etudes precliniques

Etudes animales et in vitro?

A

3-5 ans
Administration sur des cultures cellulaires
Administration à une variété d’animaux
 Pharmacocinétique (ADME aiguë)
 Études de toxicité (relation doses (concentrations) -effets)
 Biochimiques
 Physiologiques
 Comportementales
 Aiguë, subaiguë, chronique
 Différentes voies d’administration
 Deux espèces ou plus

32
Q

Processus de decouverte d’un medicament

Etudes cliniques

  1. Phase 1 (6-9mois)?
  2. phase 2 (6 mois a 3 ans)?
  3. Phase 3 (1-5ans)
A

1.
 20-100 volontaires en santé
 Évaluation de la réponse et tolérance à différentes doses
 ADME

2.
 100-300 patients atteints de la maladie
 Évaluation des effets secondaires et dosages idéaux

3.
 1000 à 3000 patients atteints de la maladie
 À double-insu (double-blind) (placebo)
 Établissement du régime de doses pour différents types de patients

33
Q

Processus de decouverte d’un medicament

Revision et approbation par els organismes reglementaires

Organismes (US et CAN) ?

A

 US: Food and Drug administration

 Canada: Santé Canada
 Direction des produits thérapeutiques (DPT)
 Le médicament doit répondre aux exigences de la
Food and Drugs Act
 Production d’un avis de conformité (“Notice of compliance” (NOC))(si tt va bien)

PHL 2100 (6 decks)

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