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PHL 2100 > Le développement des médicaments > Flashcards

Le développement des médicaments Flashcards

1
Q
  1. Le temps et le taux de succès?
A
  1. en 2010, 12 ans et le taaux de succès est de 1/5000 à 1/10000
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2
Q

La decouverte du principe actif

Comment ?

A
  1. Par accident
  2. Par isolation naturelle
  3. Par modification chimique
  4. Biologiquement!!!
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3
Q

Caractérisation chimique

4 caracteristiques?

A
  1. Structure
  2. Isomeres (2 iso peuvent avoir proprietes differentes)
  3. Impuretés & contaminants (peut avoir mm ingredient actif mas synthese peut etre differentes et des contaminants peuvent creer des effets secondaires)
  4. Physico-chimie (solubilité (si insoluble, difficile a absorber) et stabilité)
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4
Q
  1. But des tests in vitro ? Sur quoi se font ils ?

Si fonctionne in vitro, veut savoir si on depose notre brevet tt de suite ou nn

  1. que fait un brevet ? Avantages et inconvenients a le deposer plus tard? plus tot?
A
  1. But: depister activité de facon economique et precoce

Sur des organes isolés, des micro-organismes, des cellules

  1. Confirme la propriété intellectuelle, donne exclusivité pr 20 ans au Canada.

Plus tard on le depose, plus ca nous laisse dannees dexclusivités sur le marché donc plus on rentabilise notre investissement MAIS qqn peut la breveter avant nous et on la perd.

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5
Q

Apres le brevet, il y a la formulation

Decision de la formulation: dossier CMC (chemistry manufacturing control)

A
  1. Comprimé: Ordinaire, Entérique, Dissolution retardée, etc.
  2. Capsule (ordinaire, enterique, dissolution retardée)
  3. Liquide
  4. Injectable
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6
Q

Les etudes precliniques

Administrer des meds experimentaux aux animaux

  1. Generalites?
  2. 2 grands types d’etudes animales?
A
  1. Etablir les bases pr conclure a la securité RAISONNABLE du Rx chez l’homme (avec animaux, jamais 100% reponse definie!)

Regles variables selon nature du produit, duree d’administration, etc.

  1. a) Pharmacologiques: primaires, securité, cinetique
    b) Toxicologiques: long terme, aigue, carcinogenicité, teratogenicité, speciales.
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7
Q

Les etudes precliniques

Etudes pharmacologiques : Activité primaire

A quoi sert elle ? Utilise avec quoi ? Reussite?

Quand regarde efficacité dun med, doit aussi considerer la toxico (veut pas que ce soit plus toxique que ce qui existe sur le marché)
Actif= ce qui existe deja sur le marché

A

A demontrer activité souhaitee chez l’homme

Etablir marqueur pharmacodynamique de base: NOEL (no effect level), dose-reponse

Avec comparateur connu au besoin et placebo

Choix du modele pathologique ou PD

Peut reussir ou non selon la presence du modele.
(Si on explique pq ca ne fonctionne pas et fait du sens, peut quand mm le faire approuver par santé Canada)

But principal n’est pas de reussir mais reussite encourage + a continuer.

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8
Q

Les etudes precliniques

Etudes pharmacologiques : Securité

  1. But premier ?
  2. Consiste en quoi ?
A
  1. Demontrer la securite! il FAUT reussir a demontrer qu’on sera potentiellement securitaire.
  2. Effets sur organes vitaux : coeur (QT(pr sassurer que ca ne donne pas darythmies)), respiratoire, SNC, effets adverses previsibles.
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9
Q

Les etudes precliniques

Etudes toxicologiques: In vitro

Test effectué?

A

Test de conductivité cardiaque sur :

a) h-ERG (test in vitro qui se fait en incubant cellules avec med et observe si h-ERG est pas beau, va a prochaine etape:)
b) Fibre myocardique isolée de chien

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10
Q

Les etudes precliniques

Etudes toxicologiques: Aigües

  1. Extended single dose: temps? nb despeces? nb de doses? Evaluations?
  2. Observation des animaux? Examen clinique? nb despece? Requis pr quoi ?
A 
1. Une ou plsrs doses en moins de 24h.
2 especes (rongeur et non-rongeur) (10 males 10 femelles)
Minimum de 3 doses (qs 20-1000 fois la dose recommandee pressentie)

Evaluations: hemato, biochimie, necropsie, histopatho.

  1. Observation des animaux: 2 jours intraveineuse ou intra peritoneale, 14 jours voie orale

Examen clinique quotidien

2 especes (rongeur et non rongeur)

Requis pr debuter phase 3

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11
Q

Les etudes precliniques

Etudes toxicologiques: Long termes

  1. Temps et but ?
  2. Habituellement cmb d’etudes long terme ? temps pr determiner doses ideals?
  3. Evaluations ?
A
  1. De 2 jours a plusieurs annees. Determiner dans un contexte voisin de la therapie: organes cibles de la toxicité, reversibiité, index therapeutique, NOAEL (no adverse effect level)
  2. 2 ou 3 etudes long-termes.

1 de 8-12 semaines pr determiner doses ideals

6 mois, 1 an

Carcino 2 ans.

  1. a) Comportement
    b) signes vitaux
    c) Signes neurologiques
    d)Biochimie
    e) Systemes
    f) Histopathologie (si on en perd en court de route)
    g) Reactions locales
    +++++
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12
Q

Les etudes precliniques

Etudes toxicologiques: In vitro

Tests et evaluation ?

A
  1. Tests de mutagenicité : bacteries, cellules humaines
  2. Evalutation des dommages potentiels a ADN (pas parce quon voit dommage a ADN in vitro quon va avoir tumeurs in vivo)

dans lfond pas de feu vert ou de feu rouge.. on ne sait jamais.

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13
Q

Les etudes precliniques

Etudes toxicologiques: carcino

  1. Quand ? ce qui y echapperait?
  2. Comment ?
  3. Pendant combien de temps ?
A
  1. Rx chimiquement analogue a un carcinogene connu

Est destiné a un usage chronique

Ce qui y echapperait: moleucle (genre tylenol) quon prend une fois de temps en temps

  1. Minimum 2 especes (rongeurs 50 animaux Met F /groupe (donc environ 800 animaux quon va traiter et evaluer a tous les jours pendant 2 ans)
  2. Majeure partie de la vie de l’animal OU resultat positif

24-30 mois rat

18-24 mois souris

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14
Q

Les etudes precliniques

Etudes toxicologiques: Terato/reprod.

  1. Segment 1 - pre-conception?
  2. Segment 2: peri-natalité?
  3. Segment 3: teratogenicité

Tjrs avancer dans la mm situation quand va commercialiser produit: ne donne jamais a femme enceinte a moins que les avantages soit vrm +++.

Donc segment 3 ninfluence pas le developpement, quon ait teratogene +ve ou =ve, va tjrs avoir les mm precautions

A
  1. Evalue fonction gonadique (male et femelle), cycle oestral, libido, % fecondité.
  2. Mere recoit Rx au dernier tiers qs sevrage

Evaluation du travail

Suivi des nouveau nes (problemes ou pas)

SEGMENTS 1 ET 2 PEUVENT ETRE FAITS SUR UNE MM ESPECE

  1. Teratogenicité (voit si malformation macroscopiques ou microscopiques des embryons en gestation)

2-3 especes (souris, rat, lapin)

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15
Q

Les etudes precliniques

Autres etudes precliniques selon les besoins?

Arret dans les etudes precliniques ?

A
  1. Ophtalmique (lapin avant humain (yeux plus sensibles pr lapin)
  2. Otique (lapin avant humain (oreille + facile a trouver)
  3. Cutanee (cochon, lapin ou modele animal quelquconque dependemment des conditions, avant humain)
  4. Pulmonaire (chien ou lapin AVANT humain)
  5. Rectale/vaginale (chien ou lapin avant humain)
  6. Immunogenicité (biologiques)

95% d’arret. slmt 5% continue et va sur marché.

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16
Q

passage aux phases cliniques

A

Pendant quon faisait etudes long terme, on a pris echantillons et va commencer a faire toxico cinetque pendant phase 1

17
Q

Phases cliniques

  1. Securité? Effet sur fxn vitale ? Genotox in vitro?

Pr un essai clinique avec slmt 1 dose, on attend au moins 1 mois d’essais avant de passer a l’humain.

  1. Depot d’un CTA? Requis pr quoi ? Approbation?
A
  1. Effet sur fxn vitale doit etre connu avant l’administration aux humains sauf phase 0 (cardiovasculaire, SNC, respiratoire, etc.)

Genotox in vitro doit etre connu avant l’administration aux humains.

  1. Requis pr chaque nouvelle etude chez l’humain d’un med non approuvé par sante-canada.

Ou dun med approuvé mais pr une indication differente

Approbation par defaut: Canada 30 jours (si c pr traiter chez patients) ou 7 jours (si c pr administrer a non patient)

18
Q

Phases cliniques

La phase 0 (exploratory ind approach)

Ne la fait pas toujours

Aucun but therapeutique, diagnostique ou mesure de la tolerance

  1. Etapes?
  2. Avantages?
  3. Differences par rapport a phase 1?
A
  1. a) Confirmer un mode daction (liaison recepteur, inhibition enzyme, etc)
    b) Etablir cinetique de base (si sensibilité)
    c) Etablir dynamique de base (si possible)
    d) Choisir la molecule la plus prometteuse basée sur 1, 2 et/ou 3
    e) Verifier la distribution par imagerie (PET).

Si 3-4 molecules prometteuses, choisir avec laquelle commencer.

  1. a) Moins de travaux pre-cliniques
    b) Augmente la vitesse de developpement en facilitant le choix des molecules les plus prometteuses
    c) Surtout pr meds puissants (biologiques) pr des maladies graves.
  2. Phase 0 limitee dans les doses!!!
    1 dose plus petite ou egale a 100 microgrammes initialement

maximum 5 doses plus petites ou egales a 100 microgrammes.

1/jour. tres restrictif

Pr ca que phase 0 n’est generalement pas faite

19
Q

Phases cliniques

Phase 1

  1. Qu’est ce ? Volontaires? Age? sexe?
  2. Buts ?
  3. Administration des doses?
A
  1. Premiere administration chez l’humain, sauf si phase 0

Volontaires sains (habituellement), 18-55 ans et hommes et femmes.

  1. Evaluer la securite du med en donnant: a) doses uniques croissantes (selon la sensibilité et exposition animale)
    b) doses multiples croissantes (si a) se passe bien)

Evaluer la pharmacocinetique

Evaluer la pharmacodynamie (si possible)

  1. Parallelle, sequentiel, double insu.

Apres chaque groupe, faut examiner tres attentivement ttes les donnees de securité pr sassurer quon ne laise pas passer choses dangeureuses dans prochaines doses.

20
Q

Phases cliniques

Phase 1

  1. N’augmente pas la dose si on atteint ?
  2. EXCEPTION: etude chez des patients ? Exemple? Est ce dangereux ?
A
  1. a) Tolerance inacceptable (tolerance definie dans protocole ou on a etablit criteres)
    b) Dose maximale du protocole basee sur : mg, ou mg/kg ou SSC
    c) Reponse pharmacodynamique maximale
  2. Toxicité elevee suspectee controebalancee par l’effet benefique esxompté. (ex. antineoplasiques)

Ex. patient atteint d’un cancer pr qui les traitements habituels ne fonctionnent pas

Les “bon vieux” chimique (jamais eu de catastrophes)
Therapie genique
Biologiques (TGN-1412)
Bia-102474

21
Q

Phases cliniques

Phase 2

  1. PK-TK?
  2. Premieres administrations chez le PATIENT (2 criteres)?
  3. Chez qui ? age? Criteres? Suivi? Duree? Suivi occasionnel?
A
  1. PK-TK animale doit etre determinee avant le debut des phases 2 humaines pr comparer la PK-TK animale avec PK humaine de phase 1.
  2. a) Efficacite: POC (proof of concept), Dose reponse
    b) Securité: Effets adverses, laboratoires (biochimie, hemato, urine, etc.)
  3. Patients avec la pathologie cible seulement (les plus “purs” possible)

18-65 ans (adaptable selon la maladie)

Criteres diagnostiques tres rpecis

Suivi etrois, en milieu fermé si possible

Duree variable (qques jours a qqes mois)

Suivi occasionnel 1-2 ans apres la fin

22
Q

Phases cliniques

Phase 2

POC

  1. Qu’est-ce?
  2. Buts?
  3. Adminisatrion des doses ?
A
  1. Proof of concept

Etude pilote (5-10 patients ou plus)

Doses augmentees sequentiellement jusqua effet max ou tolerance max

  1. a) demontrer rapidement la presence de l’effet souhaité (ou non)
    b) avoir une idee des doses efficaces
    c) avoir une idee de la tolerance (patients sont plus sensibles que volontaires sains)
    d) caracteriser la variabilité de la reponse -> calcul de N pr dose-reponse
    e) caracteriser reponse placebo -> calcul de N pr dose-reponse
  2. Repetées, sequentielles, double insu.
    Comme une phase 1 mais avec patients
23
Q

Phases cliniques

Phase 2b

Dose-reponses

  1. Formule?
  2. Cmb de patients ?
  3. Amdinistration de la dose?
A
  1. N = (cst * variabilité de la reponse) / difference rechechee
  2. Etude confirmatoire (cherche difference entre les doses) -> taille d’echantillonnage

N doit etre suffisamment petite pr limiter l’exposition au med

N doit etre suffisamment grand pr que les resultats aient la puissance d’etre statistiquement significatifs.

Taille d’echantillonnage (environ de 50-200 patients)

  1. Parallelle, randomisée, double insu.

Ya un ctrl actif (qui avait ete testé en pharmacologie primaire)

La dose reponse va permettre de trouver dose efficace quon va vouloir donner.

24
Q

Phases cliniques

Phase 3

  1. Carcino ?
  2. Terato ?
A
  1. Carcino en parallele pendant le developpement clinique (phase 3) SAUF si raisons de croire a un effet carcino.
  2. Terato en parallele pendant le developpement clinique (phase 3)
25
Q

Phases cliniques

Phase 3

  1. Sert a quoi ? Que demande Sante canada? Defis?
  2. Chez qui ? age? criteres? suivis? duree?
A
  1. Confirmer que les resultats obtenus sur un petit echantillon en phase 2 ne sont pas le fruit du hasard et sont reproductibles a large echelle

Santé Canada (et dautres agences) demandent 2 etudes de phase 3 donnant des resultats COMPATIBLES (au moins qui pointent dans la mm direction)

Defi logistique&raquo_space;> scientifique

  1. Patients avec la pathologie cible et autre si pas de contre-indication (plus pres de la realite clinique)

18-65 ans (adaptable selon maladie)

Criteres diagnostiques plus larges, suivis frequents en clinique externe

Duree variable (de qqes jours a qqes mois)

26
Q

Phases cliniques

Phase 3

  1. Mesures ?
  2. Combien de patients? Normes ICH pr med a usage chronique?
  3. Administration ?
  4. En parallelle ?
A
  1. a) Efficacite (VS differents ctrl actifs ou placebo), avec des n elevés
    b) Securité (chez grand nombre de patients (effets adverses plus rares) et interactions medicamenteuses)
  2. N doit etre suffisamment grand pr que les resultats aient la puissance detre statistiquement significatifs

Habituellement qqes centaines a qqes milliers de patients

Normes ICH: 1500 patients au total, 300 pr 6 mois, 100 pr 1 an –> complexité logistique!

  1. En parallelle, randomisee, double-insu

on utilise 2 controles, 1 pr chaque essai. Peuvent etres les mm, ou un actif un placebo.

  1. Populations speciales (PK) : geriatrie, pediatrie, insuffisants renaux ou hepatiques, etc.

Pharmacoeconomie: en vue des tiers-payeurs. (doit quantifier le bien fait economique que le med va apporter)

27
Q

Phases cliniques

Phase 3

Le NDS (new drug submission) ?

A

CMC

Tox animale

Resultats des phases 0, 1, 2, et 3

Donnees brutes

$200-300K ($750K U.S.)

28
Q

Phases cliniques

Phase 4

  1. Qu’est ce ? But? Organisation ?

Etudes non controlées en ouvert

A
  1. phase de recherche qui debute apres l’approbation par sante canada et la mise en marché

But: depister effets secondaires rares (e.g.1/10000) mais serieux

Tres rarement organisee sous forme detude par la compagnie dans ce but.
Utililsee ‘autrefois’ comme outil promotionnel

A la merci des rapports spontanés de pharmacovigilance

Sante canada emet des alertes basees sur resultats de la phase 4

29
Q

Les generiques

  1. Le debut de la fin ?
  2. Processus d’approbation ?
  3. Etude de bioequivalence ? Concentrations sanguines du principe actif? Administration ?
A
  1. Fin du brevet + vente anuelle de 10M ou plus = gare au generique
2. Prix de vente relatif : 18%
1 ou 2 etudes de bioequivalence
1 a 2 ans
Source d'approvisionnement en ingredients actifs
1 a 10M
  1. Les concentrations sanguines du principe actif produites par le comprimé generique sont a l’interieur d’un ecart de 80 a 125% de celles produites par l’innovateurs et ce 9 fois sur 10.

Parfois dans plusieurs conditions:
a jeun, apres repas, dose unique, doses multiples.

Chassé-croisé, randomisée, ouvert

Bcp plus simple qu’etudes sequentielles ou paralleles.

30
Q

Les generiques

  1. Avantages pr cout social?
  2. Inconvenients pr cout social ?
A
  1. Ca fonctionne (sauf rares exceptions) ex. Rx a index therapeutique faible

Reduit les cours du systeme de santé

  1. Peu/pas de recherche pr de nouveaux meds/ nouvelles maladies

ne font que prendre ce qui existe, le reformuler et le rendre moins cher

Inconvenient pr la societe parce que recherche avance moins bien

PHL 2100 (6 decks)

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