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phl 2100 > Structure et fonction des recepteurs > Flashcards

Structure et fonction des recepteurs Flashcards

1
Q

Quels sont les differents types de communications intercellulaires ?

A
  1. Via des molecules liees a la matrice extracellulaire ou a la membrane plasmique d’une autre cellule. ex: molecules d’adhesion
  2. Via des molecules secretées. ex: neurot., hormone. Les molecules (messagers) sont secretées par une cellule et vont agir sur une autre pr modifier ses proprietes particulieres (electriques, metaboliques, contractiles ou secretoires).
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2
Q

Quelles sont les types de communications intercellulaires via des molecules secretees ?

A
  1. Autocrine: Une cellule qui synthetise des facteurs agissant sur ses propres recepteurs.
  2. Paracrine: La cellule secrete un mediateur qui agit sur une cellule proche (localement)
  3. Endocrine: Le mediateur est synthetisé, exporté via exocytose dans un milieu extracellulaire (sang, lymphe) et agit sur le tissu cible a distance.
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3
Q

Quels sont les principaux messagers physiologiques?

A
  1. Hormones (testosterone, cortisol)
  2. Neurot. (dopamine, noradrenaline)
  3. Cytokines (Interleukines, interferon)
  4. Facteurs de croissance (EGF, TGFbeta)
  5. Facteurs de mort cellulaire (Fas, TNF)
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4
Q

Hormones

  1. Liberation? ou?
  2. Dans le sang ? Circulation?
  3. Temps avant reponse ?
A
  1. Liberees en petites quantites d’un site different de leur organe cible
  2. Dans le sang, elels sont sujettes a des enzymes qui peuvent les cliver! (Activation/inactivation).

Plusieurs circulent en complexe avec des prot. specifiques

Concentration circulante est tres faible.

  1. Mm si la cellule cible reagit rapidement, la reponse globale est dans l’ordre de secondes a heures (vs neurot. = millisecondes)
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5
Q

Hormones

  1. Polypeptidiques?
  2. Steroïdiennes?
A
  1. hydrosolubles

ACTH, LH, FSH, Angiotensine 2

Se lient a un recepteur a 7 passages transmembranaires.

  1. Liposolubles

Glucocorticoïdes, estrogene, hormones tyroïdiennes

Se lient a un recepteur intracellulaire.

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6
Q

Autres messagers physiologiques ?

A
  1. Facteurs de croissance
    PDGF, EFG
  2. Facteurs de mort cellulaire
    TNF-alpha, FAS
  3. Messagers du systeme immunitaire
    CYTOKINES!! (interleukines)
  4. Eicosanoïdes (act on cells close to their site of prod)
    Prostaglandines
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7
Q

Cytokines

  1. Interagissent avec quoi ?
  2. Particularite avec facteurs de croissance?

Yen a des pro-inflammatoires (envoient etat d’alerte) et des anti-inflammatoires

A
  1. interagissent avec des cellules du systeme immunitaire (immunocytokines) et d’autres types cellulaires
  2. La distinction entre les cytokines et les facteurs de croissance n’est pas evidente puisque plusieurs cytokines stimulent certaines cellules du systeme immunitaire a se multiplier
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8
Q

Recepteurs ?

A

Structure polypeptidique agissant specifiquement avec un messager (agoniste) pour induire un effet cellulaire

Peuvent etre membranaires ou intracellulaires (cytoplasmiques ou nucleaires)

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9
Q

Recepteurs intracellulaires ou nucleaires

  1. Role?
  2. Ligands?
  3. Elements de transcription?
  4. Facteur de regulation?
A
  1. Regulent l’expression des genes
  2. Les ligands (lipophiles) traversent la membrane par diffusion simple et lie leurs recepteurs dans le cytoplasme ou dans le noyau
  3. En se liant aux elements de transcription, les recepteurs activent les genes cibles (recepteur = facteur de transcription)
  4. Le premier facteur de regulation est la concentration du ligand intracellulaire
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10
Q

Recepteurs intracellulaires ou nucleaires

Quels sont les facteurs modulant la concentration intracellulaire et donc la reponse cellulaire?

Hormone bind a recepteur dans cytosol : migration vers noyau apres liaison du ligand.
Recepteur dans noyau: activation apres liaison du ligand

Lie a HRE (Hormone recepteur element) –> complexe d’initiation de transcription.

A

Disponibilite des hormones dans le cytosol:

  1. Formation et secretion des hormones (ex. cortex surrenalien= mineralocorticoides, glucocorticoides; organes sexuels= estrogene, testosterone)
  2. Modifications des hormones dans le tissu cible (degradation = arret du signal)
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11
Q

Recepteur-canaux

  1. Constitués de quoi ?
  2. Liaison avec un agoniste?
  3. Impliqués dans quoi ?
  4. Ou sont liberés les neurot.?
  5. Exemples?

Canal formé par la conjonction de differentes proteines.

A
  1. Constitués de plusieurs peptides (environ 20 segments transmembranaires) arrangés en groupe pour former un canal aqueux central.
  2. Liaison avec un agoniste permet le passage selectif d’ions dans le sens de leur gradient electrochimique
  3. Les fonctions de recepteurs et de canal ionique se retrouvent sur la mm proteine.

Impliqués dans la transmission synaptique rapide.

  1. Contrairement aux hormones, les neurot. sont libérés directement dans le voisinage du recepteur.
  2. Ach, GABA, glutamate et glycine.
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12
Q

Recepteur de l’acetylcholine

  1. Structure ? ss-unite alpha? Ouverture du canal? Passage de quels ions?
  2. 2 groupes qui different dans leur proprietes d’activation ?

canal est un large hydrophilic domain in a hydrophobic receptor!!! REMEMBER THAT

A
  1. Structure similaire avec les recepteur GABA et ceux de la glycine et serotonine.

Proteine de 290kD (pentamere proteique)

Les 2 ss-unites alpha possedent un site de liaison pr l’Ach

Ouverture du canal survient lorsque l’Ach se lie a son recepteur.

Passage des ions Na et K et depolarisation de la cellule postsynaptique.

  1. Recepteur nicotinique activé par la nicotine
    Recepetuer muscarinique activé par la muscarine (alcaloïde fongique) (Recepteur a 7 passages transmembranaires couplé aux prot. G)
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13
Q

Recepteur GABAa

Profil hydropathie ?

Extremités N et C ?

Par quoi est forme le canal chlore?

Sites de liaison ?

Picrotoxine antagoniste selectif du canal chlore.

Chacun a un site de liaison different (sur une differente s-u)

A

Heteropentameres alpha2beta2gamma

Le profil hydropathie suggere 4 helices alpha transmembranaires

Extremites N et C sont extracellulaires

Canal chlore formé par le regroupement des 5 ss-unites.

Site de liaison pr les benzodiazepines (augmente liaison GABA)
Site de liaison pr les barbituriques (effet similaire aux benzodiazepines)
Site de liaison aux steroides (depend des steroides)

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14
Q

Recepteurs a 7passages transmembranaires (couplés au prot. G)

Caracteristiques ?

A
  1. Les plus nombreux (plus de 1000)
  2. Possèdent 7 domaines transmembranaires
  3. Pas d’activité enzymatique connue
  4. Queue C terminal intracellulaire
  5. Queue N terminal extracellualire
  6. Importante cible pharmacologique (plus de la moitie des medicaments interagissent avec cette famille)
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15
Q

Recepteurs a 7passages transmembranaires (couplés au prot. G)

  1. Ligands nombreux et variés?

Profil d’hydropathie: regarde aa d’une proteine. Sil y a une vingtaine de aa en ligne hydrophobes, on peut p-e supposer que passage transmembranaire car a besoin d’autant pr former domaine transmembranaire (pr faire 7 helices alpha)

  1. Structure?
A
  1. Photons, ions, molecules odorantes, peptides, lipides, proteines..
  2. Partie extracellulaire, 7 helices alpha transmembranaires (environ 20 aa), Partie intracellulaire contact avec les prot G, 3e bouble intracellulaire et queue C-terminale.
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16
Q

Recepteurs a 7passages transmembranaires (couplés au prot. G)

La variete de la reponse est due a ?

A
  1. Variete des sous- types et isoformes de recepteurs
  2. Varietes des prot. G
  3. Variete des effecteurs
  4. Variete des messagers intracellulaires
  5. Variete des enzymes qui degradent les messagers
  6. Variete des kinases et des phosphatases
  7. Variete des substrats proteiques
17
Q

Les proteines G

Proteine composée de trois s-u alpha beta gamma. (heterotrimerique)

  1. S-u alpha ?
  2. S-u beta?
  3. S-u gamma ?

beta gamma tjrs ensemble

A 
1. Poids moleculaire de 39-52kDa
Site de liaison pr le GTP
Hydrolyse le GTP
>20 sous-types differents
Modification lipidique (Palmitate ou myristate)
  1. 6 sous types Beta 1-6
    5 des s-u partagent 80% d’identite (beta 5 53% d’homologie)
    Poids moleculaire 35-39kDa
  2. 12 sous types (homologie 30-80%)
    Poids moleculaire de 7-9kDa
    Modification lipidique (Geranylgeranyl ou Farnésyl)
    # de combinaisons potentielles avec la s-u beta: 72
    Toutefois, certaines combinaisons ne semblent pas possible
18
Q

Cycle des proteines G

A
  1. Recepteur avec protG, GDP et effecteur (adenylate cyclase)
  2. Activation du recepteur et echange de nucleot.
    Changement de conformation du recepteur par la liaison du ligand. Va favoriser le mvt du GDP->GTP
  3. Dissociation du s-u beta gamma de s-u alpha
  4. Activation de l’effecteur
  5. Alpha hydrolyse le GTP

Revient a 1.

19
Q

Quelles sont les 4 grandes familles de proteines G et c’est quoi leur effecteur ?

Peut avoir grandeeeeee variété de proteines G

A
  1. Gs et Golf, effecteur: aug. A.C., canal Ca
  2. Gt1, Gt2 (transducine, effet double -ve) Augmente cGMP-ppdase (diminue qte GMPc), Gust, Gi1, Gi2, Gi3 (dim. A.C. aug. Canaux K+), Go (diminue canaux Ca), Gz.
  3. Gq, G11, G14, G15, G16 (augmente phospholipase C-beta1)
  4. G12 (PLC, PLD), G13 (Rho)
20
Q
  1. Seconds messagers et cascades de signalisation?

2. Amplification du signal?

A
  1. On s’arrange pr qu’il y ait vrm peu d’hormones en circulation car c’est tres puissant a cause du systeme d’amplification.
  2. Amplification: Activation prot. G, Adenylate cyclase activee engendre plusieurs cAMP, Proteine Kinase A active plusieurs enzymes et enzymes ont plusieurs produits.

Pas d’amplification: cAMP peut SLMT activer 1 PKA et cAMP doit rester activé a la PKA pr quelle joue son role.

21
Q

Voies de signalisation intracellulaire-RCPG

Cycle de la phosphorylation-dephosphorylation

A

Modification covalente de certaines proteines qui vise des aa polaire (fin laterale de notre aa contient hydroxyle)

Phophatase : enleve Pi

Kinase: Mvt ATP et ajout phosphatase. Ajoute a OH un groupement phosphate grandement chargé -> changement covalent

22
Q

Consequences de la phosphorylation ?

A
  1. Modification covalente de la proteine cible
  2. Modulation directe (site actif) ou indirecte (allosterique) d’une activite enzymatique
  3. Interactions prot-prot (mvt phosphatase le permet, par sites de liaison)

effecteur non P —> (kinase ajoute grp P) Effecteur P
effecteur non P

23
Q

Adenylate cyclase (effecteur) et cAMP

A

9 differents sous-types (50% d’homologie)
Courte queue amino-terminale
12 segments transmembranaires
C1 et C2 domaines catalytiques

24
Q

Cycle de l’AMPc

Gi inhibe et Gs stimule. Regulation tres complexe.

A

ATP —- Adenylate cyclase - PPi —> cAMP (second messager) —-PPDAse (brise lien diester sur lien phosphore) + H2O —> AMP

25
Q

Proteine Kinase A

  1. Role?
  2. Substrats?
  3. impliquee dans quoi?
  4. Phosphoryle sur quoi ? Explique sequence consensus!
  5. Activite controlée par?
A
  1. La plus caracterisée, Regulation du metabolisme du glycogene, lipides et sucres.
  2. Ses substrats peuvent etre les autres proteines kinases et les enzymes impliquees dans le metabolisme intermediaire.
  3. Impliquee dans la transcription des genes qui ont un element repondant à l’AMPc
  4. Phosphoryle sur la Ser/Thr de la sequence RRXS/TX (Sequence consensus)

Sequence consensus: motif qui contient aa qui va etre phosphorylé et qui est commun dans ttes les prot. cibles de la PKA.

  1. Son activite est controlee par l’AMPc.
26
Q

Proteine kinase A

  1. En absence d’AMPc ?

d’ou vient le phosphate? De l’ATP!!

A
  1. En absence d’AMPc, la PKA existe sous forme de tetramere composé de 2 s-u regulatrices (R) et 2 s-u catalytiques (C)
27
Q

Fonctions de la PKA?

A
  1. Metabolisme Glycogene —> Glucose 1-phosphate.
    Consequence finale -> glucose est transfere dans le sang pr donner energie au corps.

Cascades metaboliques!!

  1. Transcription des genes
    Modification des genes
    (CRE (element de reponse a l’AMPc) et CREB involved).
  2. Secretion ionique (au niveau du colon, mvts de chlore dans la lumiere intestinale)
28
Q

Guanylate cyclase et GMPc

  1. 2 formes de guanylate cyclase?
  2. Fxn?
  3. 2 fxns importantes associees au GMPc?
A
  1. Particulaire (situee dans la membrane)
    Soluble (localisee dans le cytoplasme, le NO peut la reguler)
  2. Hydrolyse le GTP en GMPc
  3. Regulation des Proteines kinases GMPc dependante

Controle de l’ouverture des canaux cationiques

29
Q

Fonctions de GMPc

Vision: batonnets de la retine?

Effet de la noirceur : GMPc augmente -> PKG augmente et Na+ et Ca2+ augmentent

Effet de la lumiere: Phosphodiesterase activee –> GMPc diminue –> canaux Na+ Ca 2+ fermés, Na + et Ca2+ intracellulaire diminuent –> hyperpolarisation

A
  1. Normalement, le GMPc active la PKG qui phosphoryle et ouvre un canal Na+ menant a la depolarisation de la membrane –> influx nerveux inhibiteur = pas de lumiere!
  2. Photons –> phosphodiesterase degrade GMPc –> activite PKG diminue –> fermeture des canaux Na+ et Ca 2+ –> enleve influx nerveux inhibiteur = detection de la lumiere (vision!)
30
Q

Fonctions du GMPc

  1. Relaxation du muscle lisse vasculaire ?
  2. Guanylate cyclase cytosolique represente la cible des nitrates hypotenseurs ?
A
  1. Relaxation du muscle lisse vasculaire (Ach et bradykinine augmentent la concentration de calcium intracellualire ce qui va causer la NO synthase)
  2. Nitroglycerine
    Nitroprussiate (fournissent de l’oxyde nitrique)

L’oxyde nitrique (NO) stimule la prod. de GMPc par la guanylate cyclase.

GMPc a pr fxn d’activer la PKG qui induit une vasorelaxation.

31
Q

PKG

  1. Structure ?
  2. Induit la relaxation du muscle lisse vasculaire via ?

Le GMPc est hydrolyse en 5’GMP par des phosphodiesterases, ce qui entraine l’extinction du signal.

A
  1. Dimeres dont chaque monomere contient a la fois une activite catalytique et regulatrice (different de la PKA puisque attachees de maniere covalente, donc pas de detachement, juste changement de conformation).
    Dans cet etait, inactives. En se liant a la partie regulatrice, le GMPc active la PKG.
  2. a) Stimulation de la eNOS (endothelial nitric oxide synthase)
    b) Modulation du calcium intracellulaire
32
Q

PKG

Explique la modulation du calcium intracellulaire

Calcium crucial pr la contraction musculaire

Soit pompe qui fait sortir calcium de la cellule ou hyperpolarisation a cause canaux potassiques

A
  1. Ds cellules musculaires lisses, la PKG phosphoryle les pompes a Ca, qui s’en trouvent activees et contribuent a secretion active du Ca hors de la cellule
  2. PKG phosphoryle et stimule aussi des canaux K+ qui hyperpolarise la membrane plasmique et reduit ainsi l’entree de Ca par des canaux sensibles a la depolarisation
  3. Diminution du Ca intracellulaire entraine donc un relachement des muscles lisses (vasodilatation, hypotension arterielle)
33
Q

Phosphodiesterases (PDE)

  1. what are thooosee?
  2. Familles ?
  3. Quelles formes ?
  4. Les methylxanthines, comme la cafeine, sont des inhibiteurs de l’AMPc phosphodiesterases. Que fait cette inhibition ?
A
  1. Enzymes qui catabolisent les nt cycliques seconds messagers : GMPc et l’AMPc (coupent GMPc et AMPc)
  2. 7 familles de PDE dont les plus importantes sont de type 1, 2 et 5.
  3. Existent sous formes cytosoliques et membranaires.
  4. Cette inhibition empeche le catabolisme du second messager entrainant une prolongation du signal et de l’activation des effecteurs

phl 2100 (6 decks)

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