Développement du médicament Flashcards
1
Q
Introduction
A
- processus de découverte et du développement de médicaments est la pierre angulaire de l’industrie pharmaceutique
- son objectif est de garantir qu’un médicament est aussi sûr et efficace que possible pour son utilisation indiquée chez l’homme avant son autorisation de mise en marché
- même si ce processus n’est pas parfait, il est toujours essentiel pour l’approbation des médicaments
- les autorités de réglementation exigent des essais cliniques humains réussis o# un produit médical peut recevoir l’autorité de commercialisation
- généralement de 1/5000 à 10 000 des produits se rendent à la mise en marché
- les délais de commercialisation ont augmenté de 7 à 8 ans à plus de 12 à 15 ans en général aujourd’hui
- tous tentent d’améliorer les délais de développement mais aussi les délais de révision des agences
- le taux de succès est toujours plus faible, le coût plus élevé et la profitabilité est limité à un plus fable % des drogues approuvées
- la conséquence fut le changement du rôle des différentes industries et de l’académie
2
Q
Soumission de nouvelles entités
A
- molécules biologiques (plus grosses) et molécules chimiques (plus petites) ont différents procédés de fabrication
- augmentation des molécules biologiques sur le marché
- gouvernement veulent des nouveaux médicaments
- surtout pour les maladies plus rares ou orphelines
3
Q
Probabilité de succès à travers les phases
A
- taux de succès augmente
4
Q
Période de changements
A
- au cours des dernières années, plusieurs changements ont été observés dans le processus de développement et sur le rôle du Big Pharma vs le reste de l’industrie et de l’académie
- même si l’idée demeure la même, les modèles de R&D ont nécessité une adaptation à la réalité de la découverte et du développement
- le Big Pharma même si présent généralement du début à la fin du développement d’un médicament, se concentre d plus en plus sur les dernières phases de développement
- l’académie et la Biotech sont plus impliquées dams la découverte et les premières étapes de développement
- majorité sont des biotechs
5
Q
Découverte : CFC
A
- substance médicamenteuse : fabrication, caractérisation, contrôle, standard de référence, contenant, stabilité
- produit pharmaceutique : description, développement, fabrication, contrôle, standard de référence, contenant, stabilité
6
Q
Découverte du principe actif
A
- quoique de nouvelles molécules aient toujours été crées, plusieurs étaient des modification de molécules existantes
- cette idée est moins acceptée aujourd’hui par les autorités car veulent obtenir de nouvelles molécules
- généralement ces découvertes sont par caractérisation chimique, isolation naturelle ou création biologique (prennent de plus en plus place)
7
Q
DMP vs in vitro
A
- le métabolisme et la pharmacocinétique des médicaments (DMPK) est une discipline scientifique autrefois principalement associée à l’évaluation de l’innocuité dans le développement de médicaments
- elle est devenue au cours des deux dernières décennies, une discipline de base dans la découverte, le développement et même la commercialisation de médicaments
- il y a eu un ré alignement du DMP lors de la découverte du médicament qui permet de mieux sélectionner les candidats-médicaments optimaux pour participer aux essais cliniques
- le rôle central du DMPK dans la découverte de médicaments est de contribuer à l’optimisation des composés pour l’homme en équilibrant les propriétés associées
- à l’absorption gastro-intestinale des médicaments (pour les thérapies administrées par voie orale)
- à la distribution
- à la clairance et à l’élimination
- au potentiel d’interactions aussi rapidement et économiquement que possible
- cela peut être obtenu en tenant compte des propriétés physicochimiques et des données obtenues à partir d’essais in vitro avec du matériel d’origine humaine et d’études in vivo sur des animaux
8
Q
DMPK vs découverte
A
- l’objectif ultime de la fonction DMPL (voie orale est de tenter de trouver un candidat (ou groupe de candidats) à fort potentiel de succès
9
Q
Système des classes biopharmaceutiques ***
A
- I : très soluble + très perméable
- II : peu soluble + très perméable
- III : très soluble + peu perméable
- IV : peu soluble + peu perméable
- perméabilité pour passer à travers membrane
- solubilité pour être dissout pour absorption
- I et II : très métabolisé par CYP450
- parmi les drogues commercialisées, on remarque que les classes I et II étaient plus importantes et semblables
- maintenant plus II et IV
- l’impact d’observer beaucoup de II et IV sur le développement du médicament est sur le développement de nouvelles formulation (L-ADME-R)
- II et IV sont généralement des molécules peu solubles, il faut tenter de favoriser la solubilité et la dissolution de la drogue afin d’être bien absorbée
- tout ceci en parallèle que les nouvelles drogues sont de plus en plus puissantes (doses faibles)
10
Q
Études pré-clinique
A
- établir les bases pour conclure à la sécurité de la drogue et du produit avant de l’administrer chez l’humain
- les règles varient selon le type de formulation, de produit, de la durée de l’administration, etc.
- pharmacologie, pharmacocinétique, toxicologie
11
Q
Objectifs principaux études pré-clinique
A
- établir le lien avec la découverte du médicament
- valider une cible thérapeutique
- valider notre hypothèse de mécanisme d’action
- obtenir une preuve de concept pré-clinique
- identifier les paramètres d’efficacité (paramètres d’activité et identifier des biomarqueurs d’efficacité)
- estimer l’efficacité clinique (survie, symptômes)
- établir la ou les doses efficaces
- établir la marge d’innocuité (dose toxique ou efficace)
12
Q
Types d’études pré-clinique
A
- pharmacologiques : toxicocinétique, sécurité, mécanisme possible, etc
- toxicologiques : court terme (aigue), long terme, carcinogénicité, reproduction (tératogénicité), in vitro, estimer les doses, études spéciales selon la drogue
13
Q
Pré-clinique : pharmacologique
A
- activité primaire pharmacologique
- activité souhaitée chez l’homme
- pharmacocinétique (PK) de base (ou TK) : posologie vs profil
- pharmacodynamie (PD) de base
- NOEL
- NOAEL : dose-réponse, relier la présence du Rx aux observations de toxico, trouver le bon modèle animal (pathologique et PD)
- voir comparateur (si besoin) et placebo
- tenter de comprendre le mécanisme
- estimer design clinique futur
14
Q
Dose-réponse
A
- la plupart des médicaments agissent sur des cibles (récepteurs, enzymes…) dont la stimulation ou le blocage) engendre (ou bloque) une série de réactions biochimiques à l’origine d’un effet (thérapeutique ou indésirable) (donc n’ont pas d’effet, mais bloque effet, préférable car lorsque stimulation du récepteur = plus de risque)
- l’intensité (pour des effets quantitatifs) ou la probabilité de survenue (pour des effets qualitatifs binaires) des effets est le plus souvent proportionnelle à la quantité de médicament présente au niveau du site d’action
- dans les deux cas, cette relation de proportionnalité est sigmoïde avec un maximum
- lorsque la quantité de médicament augmente, l’intensité ou la probabilité de survenue de l’effet augmente d’abord lentement, puis de façon plus marquée et linéaire puis de nouveau lentement pour atteindre le maximum
15
Q
Dose-réponse exemple
A
- le médicament X a une activité biologique supérieure à dosage équivalent, c’est pourquoi il est plus puissant que les médicaments Y ou Z
- la puissance n’est pas une question de dose
- le médicament Y est plus puissant que le médicament Z mais son efficacité maximale est moindre
- les médicaments X et Z ont la meilleure efficacité, indiquée par leur réponse maximale atteignable (effet plafond)
16
Q
Impact des études pré-clinique
A
- 95% d’arrêt du développement (tri initial)
17
Q
Phase clinique
A
- toutes les données récoltées en pré-clinique sont utilisés afin de déterminer les étapes suivantes
- elles servent à mieux connaître la toxicité de la molécule, une possible efficacité et plusieurs paramètres pharmacologiques (PK et PD)
- les notions de pharmacocinétique et pharmacodynamiques devront confirmer chez l’humain malgré que les profils observés.s en pré-clinique permettent de planifier le développement clinique
- pharmacologie, pharmacocinétique, efficacité et innocuité et études de pharmacovigilance
