Distribution

Question 1

Distribution : définition

Answer 1

• processus par lequel un médicament quitte la circulation sanguine pour diffuser dans l’espace extravasculaire et les tissus dont le tissu cible
• selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs membranaires, la distribution sera plus ou moins grande

Question 2

Où peut-on retrouver le médicament (3)?

Answer 2

le médicament peutse trouver :
1) en grandes concentrations dans le sang
2) dans le sang et dans certains organes, les concentrations sanguines sont alors plus petites
3) dans le sang, dans de multiples organes, dans les muscles et dans le tissu adipeux, très peu de médicament reste alors dans le sang et les concentrations sanguines sont petites

Question 3

Distribution : formule

Answer 3

• distribution d’un médicament est mesurée en supposant que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène comme s’il s’agissait d’un récipient d’eau
• le volume de distribution (Vd) d’un médicament est le rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp)
  
  • Cp = D / Vd
• cette façon de calculer la distribution donne lieu à des valeurs difficilement conciliables avec l’anatomie humaine
• il s’agit d’un volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique
• c’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée
• c’est le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe

Question 4

Facteurs déterminant la distribution

Answer 4

• pour qu’un médicament se distribue dans l’organisme, il faut qu’il sorte du territoire vasculaire, qu’il diffuse dans l’espace interstitiel et qu’il traverse les membranes afin de rentrer dans des cellules où il va se dissoudre dans l’eau ou se fixer à un récepteur non-spécifique ou spécifique, ce qui déclenchera une réponse pharmacologique
• 4 paramètres contribuent à définir la distribution des médicaments:
  
  • leurs caractéristiques physicochimiques
  • leur liaison aux protéines plasmatiques
  • leur liaison aux protéines tissulaires
  • la perfusion tissulaire

Question 5

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Answer 5

• la vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament dans l’organisme dépendent de son poids moléculaire, de sa liposolubilité et de son rapport ionisé sur non ionisé à pH 7.4
• un médicament avec un grand poids moléculaire, une liposolubilité réduite et un rapport ionisé sur non ionisé élevé aura de la difficulté à diffuser à travers les membranes cellulairesà
• en conséquence, sa distribution sera limitée et hautement dépendante des transporteurs membranaires d’entrée (OATP, OCT, etc.) ou de rejet (MDR1 et autres)

Question 6

Liaison aux protéines plasmiques

Answer 6

• lorsqu’un médicament entre dans le sang, il entre en contact avec des protéines plasmatiques (PP), auxquelles il se fixe en établissant un équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-PP)
• la liaison d’un médicament aux protéines plasmatiques est gouvernée par l’affinité de la liaison représentée par la constante d’affinité KAP et le nombre de sites de liaison par mole de protéine (n)
• chaque molécule d’albumine possède deux sites de liaison
• pour la grande majorité des médicaments, la concentration plasmatique totale requise pour produire un effet clinique, est largement inférieure à la capacité de l’albumine plasmique de se lier avec un médicament
• aux doses thérapeutiques usuelles, les sites de liaison sont donc loin d’être saturés
• dans ces conditions, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Il existe cependant des médicaments qui exercent leur effet à des concentrations plasmatiques qui approchent le point de saturation de la liaison aux protéines
• ceci signifie qu’un ajout de médicament dans le plasma, augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée
• doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active

Question 7

Médicament libre, lié et fraction libre

Answer 7

• il faut distinguer entre les concentrations du médicament libre (M) et fixé (M-PP) qui varient en fonction du temps et la fraction libre du médicament [fp = M/(M + M-PP)] qui est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament

Question 8

Médicaments acides vs. basiques

Answer 8

• les médicaments acides (antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsivants, anti-inflammatoires non-stéroïdiens et certains antibiotiques) se lient préférentiellement à l’albumine plasmatique qui a un poids moléculaire de 69 000 daltons
• les médicaments basiques (β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs) se fixent surtout à l’α1-glycoprotéine acide qui a un poids moléculaire de 40 000 daltons

Question 9

Compétition entre les médicaments

Answer 9

• les sites de liaison de l’albumine plasmatique peuvent lier différents médicaments, ce qui implique qu’une compétition puisse exister entre eux
• si deux médicaments (A et B) compétitionnent de cette façon, l’administration de B pourra réduire la liaison et ainsi augmenter le fraction libre de A
• pour ce faire, B doit occuper une proportion significative de sites de liaison
• peu de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, seulement une faible proportion des sites disponibles (exception=sulfamides)
• si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif
• si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative
• si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes

Question 10

Restrictions passage des protéines

Answer 10

• le haut poids moléculaire des protéines restreint leur passage au travers les capillaires et leur faible liposolubilité prévient leur passage intracellulaire
• les médicaments qui leur sont liés sont également limités
• la liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme

Question 11

Liaison aux protéines tissulaires

Answer 11

• le médicament libre dans le sang (M) diffuse vers l’espace interstitiel et il est exposé à des protéines tissulaires (PT) auxquelles il peut se fixer (MT-PT) en fonction d’une constante d’affinité KAT

Question 12

Liaison aux protéines cellulaires : 3 équilibres

Answer 12

• un dans le sang entre M et M-PP modulé par l’affinité KAP
• un deuxième entre le médicament libre dans le sang M et le médicament libre dans les tissus MT modulé par le gradient de concentration
• un troisième entre MT et MT-PT modulé par l’affinité KAT

Question 13

Constante d’affinité KAP est plus grande que la constante d’affinité KAT

Answer 13

• grande partie de la dose du médicament reste dans le sang et le volume de distribution est petit
• un changement de la concentration libre dans le sang M entraîne de grandes répercussions sur la cinétique et la dynamique de ces médicaments

Question 14

Exemples de médicaments fortement fixés aux protéines plasmiques et avec un Vd petit

Answer 14

• les anticonvulsivants, les antidiabétiques oraux, les anticoagulants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques et certains antibiotiques

Question 15

Constante d’affinité KAT est plus élevée que la constante KAP

Answer 15

• médicament se fixe grandement aux protéines tissulaires, les concentrations dans le sang M sont petites et le Vd sera grand
• lorsqu’un médicament est hautement fixé aux protéines plasmatiques en raison d’une affinité KAP élevée mais que l’affinité des protéines tissulaires est encore plus grande, le médicament se fixe de préférence aux protéines tissulaires
• ceci explique pourquoi un médicament qui est grandement fixé aux protéines plasmatiques peut également avoir un grand Vd, si KAT&raquo_space; KAP

Question 16

Exemple de médicaments grandement fixé aux protéines plasmiques avec un grand Vd

Answer 16

• plupart des médicaments basiques (antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, antiarythmiques, β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques et morphine)

Question 17

Perfusion tissulaire

Answer 17

• le volume sanguin total est pompé par le cœur à chaque minute
• donc, quelques minutes après son entrée en circulation, la distribution sanguine d’une substance est complète
• pour atteindre et se distribuer dans les tissus, le médicament doit être transporté par le sang
• les tissus très bien perfusés reçoivent de grandes quantités de médicament très rapidement, et les tissus moins bien perfusés, reçoivent le médicament plus tardivement et plus lentement
• si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va diminuer et les concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps
• dans certaines situations pathologiques, ex. hypotension importante, état de choc, certains tissus seront très peu perfusés, ce qui peut non seulement ralentir la vitesse de distribution, mais aussi diminuer le volume de distribution

Question 18

Territoire à équilibre rapide (V1)

Answer 18

• représente 10 % du poids corporel
• reçoit 70 % du débit cardiaque
• reins, foie, cœur, poumons, rate, intestin et cerveau

Question 19

Territoire à équilibre lent (V2)

Answer 19

• représente 90 % du poids corporel
• reçoit 30 % du débit cardiaque
• muscles, peau, tissus adipeux et os

Question 20

Si il n’y a pas de changements de la distribution

Answer 20

• suite à sa pénétration dans le sang, le médicament se distribue très rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche deux processus
  
  • a) son élimination
  • b) sa distribution vers le compartiment V2
• ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang
• la concentration de médicament libre dans V2 augmente progressivement pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps, la concentration C2 finit par égaliser la concentration C1
• en absence de gradient de concentration, le passage de médicament du compartiment V1 vers V2 cesse
• étant donné que l’élimination du médicament à partir de V1 continue, la concentration C1 devient plus petite que C2 et ainsi il se crée un gradient de concentration qui favorise le passage du médicament du compartiment V2 vers V1
• c’est-à-dire qu’après l’atteinte d’un équilibre entre V1 et V2, le médicament qui était fixé aux tissus revient vers le sang (redistribution du médicament)
• dans cette deuxième phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations

Question 21

Si il y a des changements de la distribution

Answer 21

• lorsque le volume de distribution change, cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2
• si V2 augmente, par ex. parce qu’un patient gagne du poids, cela implique qu’une fraction plus grande de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2
• en conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite
• la diminution de C1 entraîne une réduction de la vitesse d’élimination dE/dt qui est égale au produit de kel par C1
• ces changements qui sont une vitesse d’élimination plus lente ainsi qu’une plus grande quantité de médicament devant revenir de V2, se traduisent par une pente de déclin des concentrations plasmatiques moins prononcée que celle observée en présence d’un volume de distribution normal

Question 22

Répercussions des changements de la distribution

Answer 22

• une diminution des concentrations du médicament dans le sang dans la phase initiale de la cinétique
• l’élévation des concentrations du médicament dans le sang dans la phase terminale de la cinétique
• une prolongation de l’élimination du médicament

Question 23

Ajustement de la dose : situations particulières

Answer 23

• il est difficile de prédire les conséquences du changement du volume de distribution sur la réponse pharmacologique
• un volume de distribution plus petit ou plus grand, implique qu’il y a moins ou plus de médicament dans les tissus et plus ou moins dans le sang mais la réponse ne sera pas modifiée pour autant
• les répercussions de la diminution ou de l’augmentation du volume de distribution et de l’augmentation ou de la diminution des concentrations plasmatiques du médicament sur les concentrations qui sont retrouvées dans les tissus cibles, là où se trouvent les récepteurs pour produire l’effet pharmacologique, sont inconnues ou tout au moins difficiles à prédire
• la réponse pharmacologique pourrait alors être diminuée, augmentée ou non modifiée
• dans les situations cliniques où des changements du volume de distribution d’un médicament sont prévus, les valeurs des concentrations plasmatiques du médicament sont peu utiles pour ajuster la dose
• dans ces situations, il faut surveiller le malade très étroitement pour noter les changements de la réponse et ajuster la dose en conséquence

Question 24

Poids et taille corporels

Answer 24

• la distribution des médicaments pourrait être modifiée chez un patient obèse suite à un changement de la composition corporelle: ↓ masse musculaire, ↓ eau corporelle et ↑ masse graisseuse

Question 25

Enfants

Answer 25

• généralement, il faut augmenter les doses en mg/kg pour les enfants
• il est préférable d’ajuster les doses selon la surface corporelle.

Question 26

Vieillissement

Answer 26

• synthèse de l’albumine est diminuée
• de fortes doses peuvent saturer le nombre de sites de liaison aux protéines plasmatiques et ainsi augmenter la fraction libre de certains médicaments
• la présence de multiples médicaments combinés à l’hypoalbuminémie, comme cela est fréquent chez le vieillard, est un facteur qui contribue à augmenter les fractions libres d’un ou plusieurs médicaments
• avec le vieillissement, la masse musculaire diminue alors que la masse du pannicule adipeux augmente

Question 27

Pathologies

Answer 27

• certaines pathologies peuvent sérieusement modifier la distribution et la cinétique des médicaments
  
  • ex: insuffisance cardiaque → diminution de la perfusion tissulaire et donc de la distribution de certains médicaments qui pourrait nécessiter des réductions de dose aussi importantes que de 50 %
  • ex: Insuffisance rénale → diminution de la liaison aux protéines plasmatiques par perte de protéines dans l’urine, entraîne des changements de liaison en diminuant le nombre de sites de liaison parce que des substrats endogènes, normalement éliminés par le rein, se fixent à l’albumine

Question 28

Cerveau : barrière hémato-encéphalique

Answer 28

• la distribution de médicaments du sang vers le système nerveux central, est unique
• les cellules endothéliales des capillaires cérébraux ont des junctions serrées continues de façon à ce que la pénétration des médicaments dépend d’un transport transcellulaire plutôt que d’un transport paracellulaire
• la liposolubilité des fractions ionisée et non-ionisée du médicament est donc un déterminant important de sa pénétration dans le cerveau
• plus un médicament est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique
• les médicaments pourront également pénétrer dans le système nerveux central via des transporteurs d’entrée spécifiques normalement impliqués dans le transport des nutriments et des substances endogènes du sang vers le cerveau et le liquide céphalorachidien
• afin de restreindre la pénétration des médicaments dans le cerveau, des transporteurs membranaires d’efflux sont exprimés sur le coté luminal sanguin des cellules endothéliales
• certaines pathologies présentant une réaction inflammatoire (infections bactériennes) peuvent diminuer l’expression des transporteurs membranaires dont ceux d’efflux permettant une meilleure pénétration des médicaments

Question 29

Placenta

Answer 29

• le transfert des médicaments au travers du placenta revêt une importance critique puisque beaucoup d’anomalies du fœtus en développement sont causées par des médicaments
• la liposolubilité, le degré de liaison aux protéines plasmatiques et le degré d’ionisation des acides et des bases faibles sont d’importants déterminants du passage des médicaments dans le placenta. Le plasma fétal est légèrement plus acide que celui de la mère, de façon à ce qu’il puisse y avoir de la séquestration des fractions ionisées de médicaments basiques.
• des transporteurs d’efflux sont présents dans le placenta et ils travaillent à limiter l’exposition du fœtus à des agents potentiellement toxiques
• le concept voulant que le placenta soit une barrière absolue au passage des médicaments est cependant incorrect et cela en raison de la présence de nombreux transporteurs d’influx
• le fœtus est jusqu’à un certain point exposé à tous les médicaments administrés à la mère
• il faut généralement augmenter les doses de médicaments en cours de grossesse en raison principalement d’une augmentation de l’espace de distribution (placenta et fœtus)