Élimination : excrétion

Question 1

Élimination rénale

Answer 1

• le médicament libre ou non fixé qui circule dans le sang en équilibre avec le médicament fixé aux protéines plasmatiques arrive aux reins via l’artériole afférente, où le médicament peut être filtré à travers la membrane basale du glomérule
• une fois dans
  l’artériole efférente, au niveau du tubule proximal, il peut être soumis à la sécrétion tubulaire
• lorsque le médicament est dans la lumière tubulaire rénale, il peut être réabsorbé dans le tubule distal

Question 2

Filtration glomérulaire

Answer 2

• la filtration glomérulaire (FG) est un phénomène passif qui consiste à laisser passer à travers la membrane capillaire et la capsule de Bowman du glomérule l’eau et les solutés de petits poids moléculaires
• c’est-à-dire que seul le médicament libre (M) ou non fixé aux protéines plasmatiques peut être filtré à travers ces membranes dans le glomérule
• la liaison aux protéines plasmatiques est donc un facteur limitant à la filtration glomérulaire
• la quantité de médicament qui arrive aux glomérules, qui dépend de la concentration plasmatique et du débit sanguin, est également un facteur limitant
• la filtration
  glomérulaire d’un médicament est égale au produit du débit de filtration glomérulaire (DFG) (déterminée par la clairance de la créatinine) et de la fraction libre du médicament (fp)

Question 3

Sécrétion tubulaire active

Answer 3

• la sécrétion tubulaire (ST) est un phénomène actif qui dépend des transporteurs
  membranaires qui se trouvent dans les membranes basales et apicales des cellules
  épithéliales du tubule proximal
• le médicament libre (M) dans le sang peut, par le biais
  de transporteurs, traverser la membrane basale et pénétrer dans la cellule épithéliale du
  tubule
• il va alors se fixer aux transporteurs de la membrane apicale qui vont le déverser
  dans la lumière tubulaire
• la liaison avec ces transporteurs se réalise en fonction d’une constante d’affinité (KATr)
• plus le transporteur est actif, plus KATr est élevée

Question 4

Efficacité de la sécrétion tubulaire dépend de…

Answer 4

• dépend de l’activité du transporteur
• de la liaison du
  médicament aux protéines plasmatiques
• du débit sanguin dans l’artère efférente

Question 5

Efficacité de la sécrétion tubulaire : liaison aux protéines plasmiques

Answer 5

• devient un facteur limitant à l’efficacité de la
  sécrétion tubulaire, lorsque la constante d’affinité de la protéine plasmatique pour le
  médicament (KAP) est plus grande que KATr
• cependant, lorsque KATr&raquo_space; KAP, la concentration de médicament libre dans le plasma (M) pénètre rapidement dans la cellule
  épithéliale tubulaire
• la concentration M diminue en conséquence très vite de façon à ce que le médicament fixé à la protéine M-Pp se dissocie rapidement de la protéine plasmatique Pp afin de maintenir l’équilibre entre le médicament fixé et le médicament libre
• dans cette situation, la liaison aux protéines plasmatiques n’est plus un facteur
  limitant à la sécrétion tubulaire

Question 6

Réabsorption tubulaire

Answer 6

• la réabsorption tubulaire se produit au niveau du tubule distal
• c’est un phénomène qui
  jusqu’à tout récemment, a été considéré comme passif, c’est-à-dire par diffusion du
  médicament de la lumière tubulaire vers le sang
• il existe cependant de plus en plus de preuves que des transporteurs membranaires contribuent à la réabsorption tubulaire des médicaments
• la réabsorption tubulaire passive dépend de l’existence d’un gradient de concentration, des propriétés physicochimiques (liposolubilité et degré
  d’ionisation) du médicament et du pH urinaire qui est normalement de 6.3 (4.5-8.0)
• le gradient de concentration entre le tubule et le sang existe puisque le rein concentre
  l’urine
• le degré d’ionisation dépend pour sa part du pKa du médicament et du pH
  urinaire
• ce dernier varie au cours de la journée étant plus acide la nuit ainsi qu’en présence de certaines pathologies (par ex : la capacité d’acidifier l’urine diminue lors de l’insuffisance rénale)

Question 7

Clairance rénale (ClR) : formule

Answer 7

• ClR = DFG fp + ST - RT

Question 8

Répercussions de changements de l’élimination rénale

Answer 8

• une augmentation de la clairance rénale d’un médicament diminue sa Cmax, son tmax et sa SSC, augmente la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et ainsi diminue sa demi-vie
• à l’inverse, une diminution de la clairance rénale d’un médicament augmente
  sa Cmax, son tmax et sa SSC, diminue la pente du déclin de ses concentrations plasmatiques et augmente sa demi-vie

Question 9

Ajustement de dose

Answer 9

• la pathologie rénale affecte les trois étapes de l’élimination rénale, la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire
• lorsque l’élimination
  rénale d’un médicament diminue, en fonction de son importance pour la clairance totale du médicament, les concentrations sanguines du médicament ainsi que son effet vont augmenter
• afin d’éviter l’apparition de toxicité, il faut ajuster la dose du médicament
• même si certains médicaments sont éliminés exclusivement par biotransformation, leurs métabolites peuvent être actifs et, étant plus polaires, ils peuvent être éliminés par le rein
• l’insuffisance rénale peut donc entraîner des changements de la réponse pharmacologique de médicaments dont la substance mère n’est par éliminée par le rein

Question 10

Ajustements posologiques possibles

Answer 10

• diminuer la dose
• prolonger l’intervalle entre l’administration des doses
• diminuer et prolonger l’intervalle

Question 11

Interactions médicamenteuses : 3 types

Answer 11

• au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, en augmentant la fraction lire du médicament, ce qui augmente se filtration glomérulaire
• au niveau des transporteurs membranaires des tubules proximal et distal, lorsqu’un médicament est en présence d’un inhibiteur compétitif
• au niveau du pH du liquide intratubulaire, lorsqu’un médicament est capable de le changer directement ou indirectement

Question 12

Interactions médicamenteuses : sécrétion tubulaire

Answer 12

• interactions sont fréquentes à deux niveaux, avec les transporteurs d’entrée qui se trouvent dans la membrane basale en contact avec le
  sang tels que les OATs qui sont inhibés par le probénécid et les OATPs et les OCTs qui
  sont inhibés par la cimétidine ainsi qu’avec les transporteurs de largage qui se trouvent
  dans la membrane apicale en contact avec le tubule urinaire tels que MDR1 et MRPs qui
  sont inhibés par de multiples médicaments (statines, vérapamil et autres)
• certains médicaments qui sont éliminés activement par le rein via des transporteurs
  d’excrétion tubulaire active entrent en compétition pour leur élimination

Question 13

Excrétion biliaire et cycle entéro-hépatique

Answer 13

• les cellules hépatiques transfèrent plusieurs médicaments du sang vers la bile par l’intermédiaire de systèmes de transport similaires à ceux retrouvés dans les tubules rénaux incluant les OCTs, les OATs et les P-gp
• plusieurs médicaments conjugués hydrosolubles, particulièrement les glucuronides, sont concentrés dans la bile
• dans l’intestin, les bactéries de la flore intestinale (β-glucuronidases) peuvent cliver le lien de conjugaison et ainsi libérer le médicament non-conjugué
• si ce dernier est
  liposoluble, il pourra être réabsorbé et le cycle entéro-hépatique sera recommencé. - - ceci a pour effet de créer un « réservoir » de médicament recirculant qui peut représenter jusqu’à 20% de la quantité du médicament présente dans l’organisme et ainsi prolonger son action

Question 14

Cycle entéro-hépatique : antibiotiques

Answer 14

• interrompu
  par les antibiotiques à large spectre qui modifient la flore intestinale et par une diarrhée sévère

Question 15

Cycle entéro-hépatique : contraceptifs oraux

Answer 15

• une diminution des concentrations sanguines en ethinyloestradiol, augmente la possibilité d’ovulation et donc, de conception
• on doit alors conseiller à la patiente de continuer la
  pilule contraceptive orale mais d’utiliser d’autres méthodes contraceptives jusqu’à ce
  qu’elle soit guérie et même de poursuivre ces conseils une semaine après la guérison
• ces conseils sont particulièrement pertinents si la patiente est au début ou à la fin de son cycle menstruel

Question 16

Excrétion salivaire

Answer 16

• certains médicaments passent du sang vers la salive par diffusion passive ou par
  transport actif
• le débit salivaire est approximativement de 0.6 ml/min et le pH varie de 6.2 à 7.2
• en clinique, l’utilisation des concentrations salivaires peut parfois être une méthode idéale de monitoring thérapeutique parce qu’elle est non invasive et qu’un grand
  nombre d’échantillons peuvent être facilement prélevés
• cela s’avère particulièrement
  utile en médecine ambulatoire, en pédiatrie ainsi qu’en gériatrie

Question 17

Lait maternel

Answer 17

• le pH du lait maternel humain est normalement d’environ 7.0
• le transport des médicaments du plasma et des tissus maternels vers le lait peut se faire par de multiples voies dont principalement la diffusion passive
• comme toujours, cette dernière dépend du degré d’ionisation du médicament
• la quantité de médicament excrétée dans le lait maternel représente généralement un très faible pourcentage de la dose administrée à la mère

Question 18

Clairance totale : formule

Answer 18

• Cl totale = Cl hépatique + Cl rénale + Cl pulmonaire + Cl biliaire + Cl autres voies

Question 19

Clairance : autres voies

Answer 19

• salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc.

Question 20

Importance de l’absorption, de la distribution et de l’élimination sur la cinétique et la dynamie

Answer 20

• les répercussions des changements de l’absorption, de la distribution, et de l’élimination sur la cinétique et la dynamie d’un médicament seront différentes selon le mode d’administration, unique ou répété

Question 21

Administration unique

Answer 21

• pratiquement, la réponse pharmacologique d’un médicament administré une seule fois sera surtout affectée par des changements de Cmax et de tmax qui dépendent de la vitesse d’absorption, de la quantité absorbée du médicament, de la distribution et de l’élimination
• une diminution de la biotransformation pourrait par ailleurs diminuer la
  réponse pharmacologique de façon importante lorsque le médicament administré est
  inactif et doit être transformé pour être activé

Question 22

Administration répétée : état d’équilibre

Answer 22

• lorsqu’un patient reçoit un médicament de façon chronique et que la même dose est administrée à un intervalle constant (par ex. 6, 8, 12 ou 24 heures), le médicament s’accumule dans l’organisme

Question 23

Administration répétée : état d’équilibre : exemple avec la théophylline

Answer 23

• supposons l’administration d’une dose de 200 mg de théophylline à un intervalle
  posologique de 6 heures
• la demi-vie de la théophylline chez ce patient est de 6 heures
• la dose complète de
  théophylline est absorbée et ce médicament n’est pas soumis à un effet de premier
  passage
• en connaissant la demi-vie de la théophylline chez ce patient et la dose administrée, il est possible de déterminer la quantité de médicament présente dans l’organisme juste après l’administration de la théophylline, combien de médicament reste 6 heures après son administration et la quantité qui est éliminée pendant cet intervalle de temps
• suite à l’administration de multiples doses de 200 mg de théophylline, les quantités de théophylline dans l’organisme ainsi que ses concentrations plasmatiques augmentent, ce qui entraîne l’augmentation progressive de la vitesse d’élimination dE/dt
• après un certain nombre de doses, la vitesse d’élimination dE/dt rattrape la vitesse
  d’administration du médicament dAd/dt (200 mg/6 heures)
• suite à l’administration de « n » doses de théophylline, les deux vitesses deviennent égales dAd/dt = dE/dt
• à ce moment, la quantité de théophylline dans l’organisme et ses concentrations dans le sang n’augmenteront plus et les changements des concentrations de théophylline en fonction du temps au cours de chaque intervalle d’administration seront identiques après chaque dose

Question 24

État d’équilibre : définition

Answer 24

• atteint lorsque sa vitesse d’élimination (dE/dt) est
  égale à sa vitesse d’administration (dAd/dt)
• l’importance de cet état découle du fait que c’est à l’équilibre qu’un régime thérapeutique produit l’effet maximal

Question 25

Temps nécessaire pour atteindre l’état l’équilibre

Answer 25

• comme la théophylline a été administrée chaque 6 heures, c’est-à-dire à chaque demi-vie, il est possible de déduire que l’état d’équilibre était pratiquement atteint
  après 5 demi-vies
• il est possible de généraliser et de dire que l’état d’équilibre de n’importe quel médicament est atteint après son administration pendant au moins 5 demi vies
• dans ces conditions, pour un médicament avec une demi-vie très courte, par exemple de 2 heures pour la lidocaïne, l’état d’équilibre est atteint après 10 heures d’administration, et pour un médicament avec une demi-vie de 40 heures, comme la digoxine, l’état d’équilibre est atteint après 200 heures ou 8,33 jours d’administration.

Question 26

Facteurs qui modulent l’état d’équilibre : médicament administré par perfusion

Answer 26

• la clairance d’un médicament détermine les valeurs des concentrations qui sont
  retrouvées à l’état d’équilibre
• si un médicament est administré par perfusion, lorsque la clairance diminue ou augmente, les concentrations plasmatiques
  sont déplacées vers le haut ou vers le bas
• la réponse pharmacologique pourra bien évidemment être modifiée de même que le profil de toxicité

Question 27

Facteurs qui modulent l’état d’équilibre : médicament administré par voie orale

Answer 27

• lorsque le médicament est administré par voie orale, si sa
  biodisponibilité diminue parce que sa quantité absorbée est diminuée, ses concentrations
  plasmatiques à l’état d’équilibre sont plus petites et la réponse pharmacologique est donc diminuée
• la diminution de la quantité absorbée entraîne les mêmes répercussions qu’une diminution de dose
• par ailleurs, un changement de la vitesse d’absorption sans
  altération de la quantité absorbée, a peu de répercussions sur la réponse pharmacologique obtenue
• dans ces conditions, les changements du volume de distribution modifient uniquement les concentrations, de façon telle que si le volume de distribution augmente, la Cmax est plus petite et la Cmin est plus grande, sans changement de la concentration moyenne
• la diminution du volume de distribution produit bien sûr des changements inverses
• une fois l’état d’équilibre atteint, les modifications du volume de distribution affectent cependant peu la réponse pharmacologique
• une diminution de la clairance se reflète par une augmentation des concentrations et de la demi-vie
• ceci entraîne évidemment une augmentation de la
  réponse pharmacologique et possiblement même des effets indésirables