Absorption

Question 1

3 dénominations des médicaments

Answer 1

• dénomination scientifique (formule chimique) : doit suivre les règles fixées par l’Union Internationale de Chimie pure et appliquée
• dénomination commune internationale (nom générique) : déterminé par les experts de l’organisation mondiale de la santé, utilisable dans tous les pays
• dénomination commerciale : marque déposée par un laboratoire pharmaceutique pour un principe actif unique ou pour une combinaison de principes actifs plus ou moins complexe, différente d’un pays à l’autre

Question 2

Pharmacologie

Answer 2

• interaction qui a lieu entre du matériel vivant et du matériel chimique ou biochimique
• principe actif agit sur le vivant : pharmacodynamie
• vivant agit sur le principe actif : pharmacocinétique
• étudie les effets bénéfiques et recherchés des médicaments ainsi que leurs effets secondaires et indésirables

Question 3

Cibles des médicaments

Answer 3

• action sur une enzyme
• action physicochimique
• action au niveau des récepteurs
• action sur les synthèses de macromolécules
• action sur les transports

Question 4

Courbe dose-réponse

Answer 4

• forme sigmoïde
• relation entre la dose administrée et la réponse pharmacologique
• le résultat net entre l’entrée du médicament dans l’organisme (absorption) et la sortie du sang par la distribution et l’élimination, détermine la concentration du médicament dans le sang et la concentration au niveau des récepteurs cibles, et ainsi la réponse pharmacologique
• relation dose-réponse pharmacologique permet de choisir la dose qui va produire la réponse pharmacologique optimale, c’est-à-dire la dose qui déclenche l’effet recherché avec un minimum d’effets indésirables

Question 5

Index thérapeutique

Answer 5

• index thérapeutique large = Tylenol

Question 6

Variabilité de l’effet

Answer 6

• variabilité pharmacodynamique (différence de sensibilité entre les individus)
• variabilité pharmacocinétique

Question 7

Facteurs cinétique affectant l’effet pharmacologique

Answer 7

• une même dose produit des concentrations différentes au site d’action parce qu’il y a des variations entre les patients de l’absorption, la distribution, la biotransformation et l’élimination du médicament

Question 8

Fenêtre thérapeutique

Answer 8

• fournir des concentrations sanguines thérapeutiques non-toxiques donc à l’intérieur de la fenêtre thérapeutique

Question 9

Cinétique d’ordre premier

Answer 9

• lorsque la vitesse des processus d’absorption (dA/dt), de distribution et d’élimination (dE/dt) change proportionnellement aux changements de la dose ingérée ou aux concentrations plasmatiques du médicament

Question 10

Cinétique d’ordre zéro

Answer 10

• présence de doses supérieures à la capacité du transporteur, la vitesse de passage est constante et égale à la vitesse maximale
• vitesse d’un phénomène est égale à la vitesse maximale
• les vitesses d’absorption, de distribution ou d’élimination ne changent pas proportionnellement à la dose, la cinétique du médicament est d’ordre zéro
• les concentrations plasmiques du médicament ne changent pas proportionnellement aux changements de la dose
• lorsque les concentrations plasmatiques deviennent plus petites que le seuil de saturation de l’élimination, la vitesse d’élimination changera proportionnellement aux concentrations et le déclin des concentrations plasmatiques en fonction du temps décrira une pente similaire à celle observée suite à l’administration de doses plus petites qui génèrent une cinétique d’ordre premier

Question 11

Importance de présenter une cinétique d’ordre premier

Answer 11

• qu’un changement de la dose se traduira par un changement proportionnel de la réponse pharmacologique
• facile d’ajuster la dose d’un médicament qui présente une cinétique d’ordre premier
• la réponse à un médicament avec une cinétique d’ordre zéro ne changera pas proportionnellement aux changements de la dose
• dans cette situation, la dose optimale à utiliser chez un patient sera déterminée suite à de multiples et petits ajustements de la dose

Question 12

Passage à travers l’épithélium intestinal

Answer 12

• la membrane apicale est en contact avec la lumière intestinale et la membrane basale est en contact avec la circulation sanguine
• l’absorption des médicaments administrés par voie orale se fait donc dans le sens apical-basal

Question 13

Passage à travers la membrane apicale

Answer 13

• diffusion passive si le médicament est liposoluble
• transporteurs membranaires
  
  • transporteurs on une spécificité relative
  • OATP et OAT déplacent des substances anioniques
  • OCT déplacent des substances cationiques
  • ASBT déplacent des acides biliaires
  • NTCP est un transporteur moins spécifique

Question 14

Passage dans la cellule

Answer 14

• peut se diriger vers la membrane basale et la traverser par diffusion passive ou il peut être biotransformé par des enzymes
• métabolite formé peut alors passer par diffusion passive à travers la membrane basale
• les médicaments et leurs métabolites peuvent également traverser la membrane basale par le biais de transporteurs membranaires

Question 15

Définition absorption

Answer 15

• passage d’un principe actif de son site d’administration jusqu’à la circulation sanguine (systémique)

Question 16

6 facteurs modulant l’absorption

Answer 16

• désintégration de la formulation pharmaceutique
• dissolution du médicament dans le suc gastrique
• vitesse de vidange gastrique
• mise en contact avec la paroi intestinale
• mode de transport
• perfusion intestinale

Question 17

Désintégration de la formulation pharmaceutique

Answer 17

• vitesse de désintégration de la formulation pharmaceutique dépend de la procédure de fabrication
• solution > suspension > capsule > comprimé > comprimé enrobé > comprimé entérique
• existe de plus en plus de formulations « retard » qui favorisent une absorption très lente et très soutenue permettant une administration unique par jour

Question 18

Dissolution du médicament dans le suc gastrique

Answer 18

• la dissolution dépend des caractéristiques physico-chimiques du médicament et du pH du suc gastrique
• beaucoup des médicaments actuellement connus sont des acides faibles ou des bases faibles
• la forme non-ionisée d’une molécule traverse plus facilement les membranes que sa forme ionisée
• à jeun, le suc gastrique est un milieu aqueux présentant un pH entre 1,5 et 2,5
• dans ces conditions, les médicaments de type acide seront essentiellement sous forme non ionisée, ce qui rend difficile leur solubilisation dans ce milieu aqueux
• cette forte acidité, la surface très réduite de l’estomac et la quasi-absence de transporteurs membranaires font en sorte que les médicaments ne sont pratiquement pas absorbés au niveau de l’estomac
• ils doivent donc en sortir afin d’être absorbés

Question 19

Vitesse de vidange gastrique

Answer 19

• la vitesse de vidange gastrique est probablement l’étape qui confère le plus de variabilité interindividuelle à l’absorption d’un médicament
• elle est diminuée par l’âge, la grossesse, la présence de liquides chauds, froids ou hyperosmolaires, d’aliments (riches en lipides > riche en protéines > riches en hydrates de carbone), les agents qui dépriment le système nerveux central, les agents qui activent le système nerveux sympathique et de nombreuses maladies
• le vidange gastrique est accélérée par l’activation du système nerveux parasympathique, les agents qui augmentent la motilité gastrique et l’hyperthyroïdie

Question 20

Mise en contact avec la paroi intestinale

Answer 20

• intestin grêle a une grande surface de contact (villosités et microvillosités), un grand nombre de transporteurs membranaires et du pH du milieu (pH = 5-6), donc une grande fraction d’un médicament administré par voie orale, est absorbée là
• le gros intestin absorbe ce qui a échappé à l’estomac et au petit intestin à moins qu’une formulation spéciale ne soit utilisée (enrobage entérique)
• une fois que le médicament a atteint l’intestin grêle, il doit entrer en contact avec la surface de la muqueuse, ce qui dépend du péristaltisme intestinal et du contenu en aliments de l’intestin
• le péristaltisme de l’intestin grêle est favorisé par la présence d’aliments, ce qui expose le médicament à une grande surface de la muqueuse favorisant l’absorption
• la présence d’aliments dans l’intestin rend plus difficile le contact du médicament avec la muqueuse intestinale parce qu’il doit alors diffuser à travers la masse alimentaire plus au moins visqueuse avant d’atteindre la muqueuse
• les conditions qui accélèrent le péristaltisme et diminuent la viscosité du contenu intestinal favorisent l’absorption du médicament

Question 21

Mode de transport

Answer 21

• l’absorption des médicaments se réalise essentiellement par le biais de transporteurs membranaires et par diffusion passive
• de nombreux transporteurs membranaires sont exprimés à la surface apicale des cellules épithéliales de l’intestin grêle
• ces transporteurs sont presque absents dans l’estomac
• la diffusion passive à travers une membrane de nature lipidique dépend de la liposolubilité et de la forme non ionisée du médicament : A-+ H+ ↔ AH pour un médicament de type acide et B+ + OH- ↔ BOH pour un médicament de type basique
• l’équilibre entre fraction ionisée et fraction non ionisée d’un médicament est régi par la loi des masses
• cet équilibre dépend du pH du milieu et du pKa du médicament

Question 22

Perfusion intestinale

Answer 22

• l’absorption des médicaments ne peut se produire si la muqueuse intestinale n’est pas adéquatement perfusée
• toutes les situations qui peuvent diminuer la perfusion intestinale telles que l’exercice, la diminution de la pression artérielle ou l’insuffisance cardiaque sévère, peuvent entraver l’absorption des médicaments

Question 23

Changements de l’absorption

Answer 23

• des altérations de la désintégration, de la solubilisation, de la vidange gastrique, de la mise en contact, du processus d’absorption et de la perfusion conduisent à des changements de la vitesse d’absorption et/ou de la quantité absorbée du médicament.
• la vitesse d’absorption (dA/dt) d’un médicament dans l’intestin dépend de la quantité de médicament D* présente dans l’intestin et de la constante d’absorption « ka »
• la constante ka reflète les caractéristiques physico-chimiques du médicament ainsi que les différents facteurs modulant l’absorption du médicament
• la concentration C dans le sang dépend de la vitesse d’absorption, de la distribution et de la vitesse d’élimination, dE/dt qui est elle-même proportionnelle à la constante d’élimination « kel » et à la concentration C
• lorsque la dose D du médicament est mise en contact avec la muqueuse intestinale, l’absorption débute
• en fonction du temps, comme la quantité D* de médicament qui reste dans l’intestin diminue, la vitesse d’absorption dA/dt diminue.
• parallèlement, la concentration C dans le sang augmente et en conséquence, la vitesse d’élimination dE/dt.

Question 24

Vitesse d’entrée du médicament = vitesse de sortie

Answer 24

• la concentration C ne change pas et sa valeur est la plus élevée possible
• la concentration maximale (Cmax) est cliniquement très importante parce que c’est à ce moment que l’effet est maximal (Emax), mais aussi que la toxicité pourrait être plus évidente
• le temps nécessaire pour atteindre Cmax est appelé tmax
• une fois la Cmax atteinte, puisque la quantité de médicament restante dans l’intestin est petite, la vitesse dA/dt devient plus petite que dE/dt et les concentrations diminuent. Lorsque toute la dose du médicament est absorbée, la vitesse dA/dt = 0 et le déclin des concentrations C est alors déterminé par la vitesse d’élimination dE/dt

Question 25

Changements de la vitesse d’absorption

Answer 25

• Cmax et le tmax sont affectés mais la SSC et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas.

Question 26

Changements de la quantité absorbée d’un médicament

Answer 26

• Cmax et la SSC sont affectées mais le tmax et la pente du déclin des concentrations plasmatiques ne le sont pas

Question 27

Médicament administré en prise unique

Answer 27

• les changements de la vitesse d’absorption et de la quantité absorbée peuvent modifier la réponse obtenue
• il faut alors tenir compte de ces facteurs afin de choisir la dose et le moment de l’administration du médicament

Question 28

Médicament administré de multiples fois

Answer 28

• les changements de la vitesse d’absorption affectent peu la réponse, et alors le régime thérapeutique, doses et intervalles d’administration, ne doivent pas forcement être ajustées
• cependant, lorsque la quantité absorbée d’un médicament est changée, augmentée ou diminuée, il faut ajuster la dose en conséquence

Question 29

Diminution de la perfusion intestinale

Answer 29

• diminution de la perfusion intestinale par l’hypotension ou par un état de choc, peut réduire la vitesse et la quantité absorbée; l’absorption d’un médicament peut être interrompue totalement si l’hypotension est très sévère

Question 30

Diarrhées et absorption

Answer 30

• doivent être très importantes (choléra ou syndrome de malabsorption) pour diminuer la quantité absorbée d’un médicament

Question 31

Effet des aliments

Answer 31

• généralement, les aliments ne changent pas la quantité absorbée des médicaments
• cependant, ceux contenant du calcium ou autres cations di- ou trivalents peuvent diminuer la quantité absorbée de nombreux médicaments de type acide parce que ceux-ci peuvent réagir avec les cations et se transformer en sels insolubles
• pour la même raison, les médicaments ne doivent pas être pris avec ou après la prise d’antiacides qui contiennent du calcium, du magnésium ou de l’aluminium
• puisque l’effet des aliments sur la quantité absorbée d’un médicament est imprévisible, il est préférable de ne pas les prendre ensemble

Question 32

Formulation à libération contrôlée

Answer 32

• certains médicaments (les β-bloqueurs, les bloqueurs des canaux calciques, la morphine ou la théophylline) doivent être administrés quatre à huit fois par jour afin de maintenir des concentrations thérapeutiques
• ceci conduit invariablement à la prise irrégulière ou à l’arrêt du médicament par le patient
• les formulations à libération contrôlée ou prolongée libèrent le médicament lentement sur une période de 12-14 heures, permettant son administration une à deux fois par jour
• avec une libération contrôlée ou prolongée, les concentrations plasmatiques du médicament sont de plus moins variables avec une Cmax moins élevée, une concentration minimale (Cmin) plus haute et un tmax plus long
• l’administration de médicaments avec une formulation à libération contrôlée maintient les concentrations plasmatiques du médicament beaucoup plus stables entre la concentration toxique minimum (CTM) et la concentration efficace minimum (CEM) diminuant ainsi les concentrations sous-thérapeutiques et la toxicité

Question 33

Effets de premier passage

Answer 33

• les médicaments atteignent généralement leur cible par l’intermédiaire de la circulation sanguine
• les molécules doivent donc d’abord parvenir jusqu’au sang.
• le médicament peut-être administré directement dans la circulation veineuse (voie intraveineuse) ou il peut entre autres être injecté par voie sous-cutanée ou intramusculaire l’administration par la bouche (per os ou orale) est beaucoup plus simple et elle est fréquemment utilisée
• cette voie d’administration présente cependant l’inconvénient physiologique anatomiquement incontournable de faire en sorte que la substance ingérée doive traverser l’intestin et surtout le foie via le système porte avant de rejoindre la circulation générale
• dès l’entrée dans l’organisme, avant que les molécules du principe actif arrivent dans la circulation systémique, des éliminations présystémiques intestinale et hépatique sont responsables de la perte d’une partie de la dose administrée par voie orale
• ce phénomène est très important pour les agents pharmacologiques qui sont fortement transformés enzymatiquement et dont les métabolites sont peu ou pas actifs
• il pourra dans certains cas rendre l’administration orale non-utilisable (nitroglycérine)
• outre l’administration par injection (voie parentérale), les voies buccale et sublinguale, naso-pharyngée, rectale, par timbre cutané et par inhalation court-circuitent les effets de premier passage intestinal et hépatique

Question 34

Effet de premier passage intestinal

Answer 34

• suite à l’administration d’un médicament par voie orale, le principe actif s’extrait de la formulation et il se dissout dans les liquides du tube digestif
• il doit alors traverser les cellules de l’intestin (entérocytes)
• dans ces cellules se trouvent deux «chiens de garde» qui contribuent à protéger le milieu intérieur: une enzyme nommée CYP3A4 et un transporteur d’efflux, la glycoprotéine P ou Pgp
• l’enzyme inactive un grand nombre de molécules lors de leur passage à travers les entérocytes en les transformant en métabolites inactifs
• quant au transporteur, il capture une partie des molécules entrées dans les entérocytes et il les rejette à l’extérieur de l’espace cellulaire
• ces molécules retournent dans la lumière intestinale et elles sont éliminées avec les selles

Question 35

Effet de premier passage hépatique

Answer 35

• les molécules rescapées arrivent alors au foie puisque le débit sanguin drainant le système gastro-intestinal s’y déverse directement via la veine porte
• le foie est un organe de transformation
• les hépatocytes contiennent de nombreuses enzymes capables de dégrader le médicament en métabolites plus ou moins actifs et ils renferment également plusieurs transporteurs qui excrètent une autre partie du médicament dans la bile

Question 36

Effet de premier passage pulmonaire

Answer 36

• moins important qu’au niveau hépatique
• l’administration par inhalation des médicaments permet une action locale ou une action systémique
• dans ce dernier cas, il y a absorption des substances par l’intermédiaire de l’épithélium pulmonaire et des muqueuses du tractus respiratoire

Question 37

Administration de médicament par les muqueuses et la peau

Answer 37

• administration de médicaments peut également s’effectuer par voie locale par l’application sur des muqueuses (conjonctivales, naso-pharyngées, oro-pharyngées, vaginales, coliques ou urétrales) ou sur la peau
• la voie transdermique quant à elle constitue une voie d’administration (à travers la peau) des médicaments qui rejoignent la circulation sanguine nécessitant l’utilisation d’un dispositif thérapeutique (timbre ou patch)
• la substance diffuse alors progressivement à travers l’épiderme et elle est absorbée par des capillaires au niveau du derme avant de rejoindre la circulation

Question 38

Biodisponibilité

Answer 38

• la biodisponibilité correspond à la fraction ou au pourcentage de la dose d’un médicament qui rejoint la circulation sanguine à la suite de son administration
• c’est en fait la «dose-efficace» puisque c’est cette quantité qui est disponible pour rejoindre le site d’action
• par définition, la biodisponibilité après une injection intraveineuse est maximale (100%)
• elle est bien évidemment diminuée par les effets de premier passage

Question 39

Bioéquivalence

Answer 39

• comparaison de deux formulations pharmaceutiques contenant la même substance active afin de déterminer si elles se comportent de façon similaire
• on accepte la bioéquivalence lorsque les valeurs de Cmax, tmax et SSC de la formulation à l’essai ne diffèrent pas de plus de 20% à la hausse ou à la baisse des valeurs de la formulation référence (80-125%)
• au Québec, la bioéquivalence sous-tend le droit de substitution par les pharmaciens