Toxicodynamiek

Question 1

De reactie tussen een toxine met een target molecuul is niet voldoende voor een stof om giftig te zijn. Wat is de volgende stap?

Answer 1

Dysfunctioneren van het targetmolecuul en daarna opspelen van de toxiciteit.

Question 2

Tetrodotoxine is een specifieke gifstof, welk molecuul target het en wat voor toxiciteit ontstaat er?

Answer 2

Inname tetrodotoxine > target voltage-gated Na+kanalen van neuronen > blokkeert kanalen > remming motor neuron activiteit > spierverlamming.

Question 3

Wat is een reporter-assey en/of hoe wordt dit uitgevoerd?

Answer 3

Een reporter-assay is een manier om de interactie van een receptor met een ligand te meten. Bij deze assay maak je gebruik van een vector met daarin een promotor en een reportergen. Dit gen codeert voor een eiwit met een meetbare activiteit zoals GFP. Wanneer een te onderzoeken stof een complex vormt met de promotor wordt het gen samen met de promotor afgelezen en afgeschreven. De hoeveelheid GFP dat ontstaat is afhankelijk van de promotor en is dus een maat voor de interactie van een stof met de receptor.

Question 4

2,4-dinitrophenol gaat een aspecifieke interactie aan met een macromolecuul. Wat gebeurd er?

Answer 4

2,4-dinitrophenol target mitochondrium > dringt binnen > verstoort protongradiënt > dysfunctioneren mitochondrium > toxiciteit zoals hyperthermie en seizures.

Question 5

Wat is peroxidatie?

Answer 5

Vetzuren ondergaan chemische reactie bij aanwezigheid van zuurstof. Vetzuren veranderen dan hun onverzadigde bindingen in onstabiele elementen.

Question 6

Wat veroorzaakt peroxidatie van lipiden en wat doet peroxidatie nog meer?

Answer 6

Het veroorzaakt membraanschade, verandert de permeabiliteit en verstoort het Ca-transport en Na/K-transport. Ook ontstaan er vrije radicalen (LOO+ en LO+) en electrofielen die reageren met andere moleculen zoals DNA.

Question 7

Taxus baccata is een toxine en een Ca-kanaal antagonist. Wat doet deze toxine?

Answer 7

Ca-kanalen geblokkeerd > Ca kan cel niet uit (of in) > ophoping intracellulair Ca > verhoogde hartslag, spierspasmen, ademhalingsproblemen.

Question 8

Wat is ROS en wanneer wordt het geproduceerd?

Answer 8

Wanneer zuurstof gemetaboliseerd wordt, ontstaat ROS. Ook peroxide is een voorbeeld van ROS. Wanneer een cel echter zich in oxidatieve stress bevind, zal het ROS-niveau drastisch stijgen.

Question 9

Wat maakt dat de lever zo’n goed adaptief mechanisme heeft tegen toxines?

Answer 9

De lever wordt als een van de meeste blootgesteld aan chemische stoffen. De lever heeft bijv. een groot regeneratief vermogen door bepaalde genen te activeren die celdeling promoten.

Question 10

Wat is een bij-effect van dat adaptieve vermogen van de lever?

Answer 10

De lever kan snel ontstoken raken, omdat bij weefselschade TNFa en IL1 worden geproduceerd die op hun beurt weer ontstekingscellen activeren. Ook wordt hierbij ROS geproduceerd, wat de transcriptie-activiteit veranderd en leidt tot koorts en een verhoogd cortisol-level. Dit zorgt weer voor meer weefselschade.

Question 11

Wat is de grootste reden voor het stopzetten van medicijnontwikkeling en het terughalen van medicijnen op de markt (pharmaca)?

Answer 11

Lever toxiciteit

Question 12

De lever bevat leverlobules die acines bevatten. Dit is het functionele deel van de lever. De acinus kan verdeeld worden in 3 zones; benoem deze.

Answer 12

Zone 1 –> periportaal
Zone 2 –> midzonaal
Zone 3 –> centrilobulair

Question 13

Wat zijn eigenschappen van de periportale 1e zone?

Answer 13

Deze zone is het meest gevoelig voor toxische schade, reageert aerobisch en hoog in galzouten zit.

Question 14

Wat zijn de eigenschappen van de centrilobulaire 3e zone?

Answer 14

Zone die meest gevoelig is voor ischemische schade, minst aerobisch, weinig galzouten en verantwoordelijk voor synthese van lipiden. Ook veel CYP450.

Question 15

Wat is steatosis (fatty liver)?

Answer 15

Het is een gevolg van insuline resistentie of overmatig alcoholgebruik. De lever bevat te veel lipiden en er worden te weinig lipiden gebruikt als brandstof. Ook worden er verminderd lipoproteïnen aangemaakt, deze zijn verantwoordelijk voor het lipidentransport uit de lever.

Question 16

Hoe ontstaat fibrose en wat veroorzaakt het?

Answer 16

Het is een gevolg van virale hepititis, zware metalen, chronische alcohol en drugs gebruik. Hierdoor is er een afname in functionele levercellen die worden vervangen met littekenweefsel. Hierdoor neemt de levercapaciteit af.

Question 17

Wat is levercirrose?

Answer 17

Het is een vergevorderde vorm van fibrose waarbij de architectuur en vasculatuur van de lever zodanig is verstoord dat er geen detoxificatie van aminozuren en bilirubine kan plaatsvinden. Hierdoor ontstaat portale hypertensie en ongecontroleerde bloedingen door gebrek aan stollingsfactoren.

Question 18

Hoe wordt door een pesticide Parkinsons veroorzaakt?

Answer 18

Pesticide zoals rotenon remt mitochondriale enzymen door een inhibitorcomplex te vormen met de enzymen > verminderde protease functie > neuriet/neurodegeneratie en ontsteking > Parkinson

Question 19

Wat voor medicijnen zijn cardiotoxisch?

Answer 19

Chemotherapeutica zoal taxanes (paclitaxel en docetaxel) –> in combinatie met doxorubicine nog toxischer.

Question 20

Welke receptor met welk ligand wordt er bij een reporter-assay veel gebruikt?

Answer 20

De estrogeen receptor en 17-beta-estradiol

Question 21

Hoe bereken je de relatieve estrogene potentie van stof X?

Answer 21

EC50 van estrogeen / EC50 stof X

Question 22

Wat betekent het als een stof laag potent is?

Answer 22

Dat je meer van een stof nodig hebt om hetzelfde effect te bereiken.

Question 23

Welke stof is bijna net zo potent als 17-beta-estradiol? En welke stof is dat helemaal niet?

Answer 23

DES en bisfenol A.

Question 24

Wat gebeurd er wanneer calcium intracellulair langdurig verhoogd is?

Answer 24

ATPase wordt geremd, microfilamenten dysfunctioneren (cel blebbing), activatie hydrolytische enzymen, productie ROS.

Question 25

Bij kanker is er vaak een verstoring van de celcyclus. De stof paclitaxel (en afgeleide docetaxel) kan gebruikt worden als kankertherapie. Hoe?

Answer 25

Paclitaxel (hyper)stabiliseert microtubules door te binden met beta-tubulin. De gestabiliseerde microtubuli zorgt voor celcyclus arrest en apoptose.

Question 26

Een merendeel van de hepatocyten bevinden zich in de G0-fase, een kleiner deel in de G2-fase. Wat gebeurd er wanneer er sprake is van grote schade in de lever?

Answer 26

Dit is een 2-staps proces waarbij in de eerste 6 uur de G2-cellen richting de M-fase gaan. De opvolgende 48 uur worden cellen uit de G0-fase geactiveerd.

Question 27

Het ontwikkelende brein is super gevoelig voor neurotoxiciteit, maar weet zich soms alsnog goed te herstellen. Waarmee heeft dit te maken?

Answer 27

Met de hoge proliferatie, hierdoor zijn hersenen nog plastisch en is herstel mogelijk.

Question 28

Waarom is IQ-verlaging als gevolg van blootstelling aan lood op individueel niveau niet zo’n groot probleem, maar wel op populatieniveau?

Answer 28

Als je IQ als een normaal verdeeld ziet en normaliter de mean voor IQ op 100 ligt en je de grens voor ‘onderbegaafd’ op 70 houdt en hoogbegaafd op 130. En vervolgens door blootstelling aan lood de mean veranderd naar 95, zullen het aantal mensen dat als onderbegaafd wordt gezien stijgen en het aantal mensen dat als hoogbegaafd wordt gezien dalen.

Question 29

Wat is de defininitie van nogal vage?

Answer 29

Dat chemotherapie en andere medicijnen een direct effect heeft op het cardiovasculaire systeem, maar ook een indirect effect heeft op de ‘thrombogenische’ status.

Question 30

Waardoor veroorzaakt tetrachloormethaan leverschade?

Answer 30

Door lipide peroxidatie

Question 31

Wat gebeurd er tijdens de initiatiefase van lipide peroxidatie?

Answer 31

Er reageert een onverzadigd vetzuur met een radicaal, hieruit ontstaat een lipide radicaal. Dus: LH (overzadigd lipide) + R* (radicaal) -> L* (lipide radicaal).

Question 32

Wat gebeurd er tijdens de propagatiefase van lipide peroxidatie?

Answer 32

Omdat de lipide radicaal niet stabiel is, reageert het met zuurstof tot een lipide peroxyl radicaal. Dus: L* (lipide radicaal) + O2 -> LOO*.

Question 33

Wat kan er tijdens/na de propagatiefase nog gebeuren van lipide peroxidatie?

Answer 33

Het peroxyl radicaal (LOO) kan weer reageren met een onverzadigd vetzuur. Hierdoor ontstaat er weer een radicaal. Dus: LOO + LH -> LOOH + L*

Question 34

Wat gebeurd er tijdens de terminatiefase van lipide peroxidatie?

Answer 34

De gevormde radicalen (LOO* of L) reageren met elkaar. Dus LOO + L* -> LOOL
of
L* + L* -> LL

Question 35

Welke processen zijn verstoord die leiden tot celschade en -dood?

Answer 35

Verstoorde ATP-synthese, Ca2+ regulatie, eiwit synthese, microtubulaire functie en membraan functie.

Question 36

Moleculen worden alleen in de niet-gedissocieerde vorm opgenomen.
Vul in:
Een zuur wordt het best opgenomen bij een pH-waarde die kleiner OF groter is dan de pKa waarde.
Een base wordt het best opgenomen bij een pH-waarde die kleiner OF groter is dan de pKb waarde.

Answer 36

Een zuur wordt het best opgenomen bij een pH-waarde kleiner dan de pKa-waarde.
Een base wordt het best opgenomen bij een pH-waarde groter dan de pKa-waarde.

Question 37

Salicylzuur (HSZ <> H+ + SZ-) heeft een pKa-waarde van 3.0. Waar wordt het zuur dan het best opgenomen?

Answer 37

In de maag, bij een pH van 1,0-3.0. Want dan is de pH < pKa.

Question 38

Kinine (Q + H+ <> QH+) heeft teen pKa-waarde van 8.4. Waar wordt de base dan het best opgenomen?

Answer 38

In het colon, bij een pH van 7.8-8.0. Want dan is de pH > pKa.