Todo Flashcards
BCS- Alles erklären, Kriterien, Interaktionen Verbesserungen)
Wie kann man ein BSC 3 ASt verbessern? Welche Applikationsform wäre am besten?
Was Bedeutet III nach dem biopharmazeutischen Klassssifiaktionsystem und welche Konsequenzen ergeben sich bei der Druchführung von Bioäquivalenstudien ?
Was-ist-das-Biopharmazeutische.Klassifikationssystem?
Wahr oder Falsch:
- Ein Arzneimittel ist BSC 2, kann auf einen in vivo-Test verzichtet werden?
Einteilung von Arzneistoffen in 4 Klassen auf der Basis von Löslichkeitskriterien und ihrer Permeabilität. Nur gültig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form peroral verabreicht werden.
Das biopharmazeutische Klassifikationssystem (BCS)
Mit dem Konzept des BCS kann anhand bestimmter physikalisch – chemischer Charakteristika von WS eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob gegebenenfalls auf eine Bioäquivalenzstudie verzichtet werden kann oder nicht. Nur gütlig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form oral verabreicht werden.
→Hauptkriterien: Wirkstoff Wasserlöslichkeit & Resorbierbarkeit im GIT, stabilität des WS
Zusatzkriterien:
–> Formulierung Freisetzungsgeschwindigkeit ( Scheinbare Lösungsgeschw.) Hilfsstoffeinflüsse
–> Physiologische Parameter
Flössigkeitsfolumen
Lokale pH-Werte
Magenentleerung
Nahrungseinflüsse
Die Richtlinien sind nur gültig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form oral verabreicht werden.
Die Richtlinie erlaubt den Verzicht auf die angesprochenen in-vivo-Studien, wenn es möglich ist, die Formulierung in das BCS-System einzuordnen. Dazu muss das Medikament im ersten Schritt folgende Kriterien erfüllen:
✓ Hohe Löslichkeit: höchste Dosisstärke der Darreichungsform löst sich in maximal 250 ml Wasser über einen pH-Bereichen von 1 bis 7.5
✓ Hohe Permeabilität: die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mindestens 90% - entspricht etwa Papp von >10 x 10-6 cm s-1
Erfüllt eine Formulierung diese Kriterien, wird sie als Klasse-I-Substanz nach BCS eingeordnet. In diesem Fall kann auf in-vivo Bioäquivalenzstudien verzichtet werden, sofern die in-vitro Daten von Referenz und Testpräparat vergleichbar sind;
BSC Interaktionen
Bei Klasse I
haben wir kaum Nahrungseinflüsse, wir haben schon gehört, die
Magenpassage wird natürlich verzögert, ist das therapeutisch relevant
wenn es etwas verzögert ankommt, muss man individuell entscheiden
(Bedeutung von max und tmax), wo wird der Wirkstoff resorbiert usw.
Gibt es in Resorptionsfenster, da ist es natürlich anderst zu betrachen,
Wichtig ist es zum Beispiel wenn ich in Klasse Il Wirkstoff habe, kann ich
eigentlich mit Fettreicher Nahrung, weil wir wisen, es sind Lipophile Stoffe,
können die emulgierenden Eigenschaften des Gallensaftes aber auch die
Fette selbst her auflösungs verbessernd äußer und deswegen sind
solche Stoffe her mit der Nahrung einzunehmen als ohne Nahrung
Bei Klasse Ill trägt die Nahrung her zu einer Verzögerung bei, durch
Enzymkonkurrenz usw,, wir wisen aber auch, dass hier bei manchen
Wirkstoffen die Nahrung durch die Metabolismen wider vorteilhaft sein
können.
Bei Klasse IV grundsätzlich geringe Absorption mit oder ohne Nahrung,
natürlich kann weil wir hier auch schlecht Wasserlösliche Stoffe haben
fettreiche Nahrung dazu beitragen es in bisschen zu verbesser
Verbesserungsvorschläge bei BCS 3 Medikamenten
Was Bedeutet III nach dem biopharmazeutischen Klassssifiaktionsystem und welche Konsequenzen ergeben sich bei der Druchführung von Bioäquivalenstudien ?
Wahr oder Falsch:
- Ein Arzneimittel ist BSC 2, kann auf einen in vivo-Test verzichtet werden?
- Wie kann man ein BSC 3 ASt verbessern? Welche Applikatonsform wäre am besten?
Bei BCS 3 haben wir eine niedrige Permeation und eine hohe Löslichkeit –> das Problem dieser Klasse ist also eine schlechte Resorbierbarkeit, da Membranen schlecht überwunden werden können. Man sollte daher resorptionsverbessernde Maßnahmen einleiten –> können Tenside oder Cyclodexrine einsetzen um die Biomembranen durchlässiger zu machen Welche Applikationsform am besten? Retard AF–> hier wäre der Freisetzungsgsschritt und nicht der Resorptionsschritt der geschwindigkeitsbestimmende Schritt.???
bei Klasse 1 Kriterien: Freisetzungsgeschwindigkeit hoch (mind. 85% der Ast. lösen sich <30min) und Stabilität hoch (nach 3 h bei 37Grad <5%)
• um BV zu verbessern:
- Klasse 2: Löslichkeitsverbesserung (Mikronisieren, Salzbildung, Amorphisierung)
- Klasse 3: Resorptionsverbesserung (HS, Effluxhemmer)
- Klasse 4: Löslichkeitsverbesserung und Resorptionserhöhung (Prodrug, Salzbildung, Tensidzusatz)
• Einfluss Nahrung auf Resorption:
- Klasse 1: Entweder keinen Einfluss oder verzögert
- Klasse 2: mit fettreicher Nahrung erhöht, weil lipophiler Ast.
- Klasse 3: meist vermindert, Verzögerung Resorption, besser nüchtern
- Klasse 4: geringe Resorption mit und ohne Nahrung
Biowaiver in Bezug auf BCS
Was Bedeutet III nach dem biopharmazeutischen Klassssifiaktionsystem und welche Konsequenzen ergeben sich bei der Druchführung von Bioäquivalenstudien ?
Wahr oder Falsch:
- Ein Arzneimittel ist BSC 2, kann auf einen in vivo-Test verzichtet werden?
Biowaiver:
Behördliche Zustimmung zu Verzicht auf die Durchführung einer Bioäquivalenzstudie im Rahmen eines Zulassungsantrags bei Generika.
Richtlienen sind nur gütlig für : schnell feisetznde Medikamente, die in _fester Form perora_l verabreicht werde.
Wenn Arzneistoffe von Test- und Referenzpräparat identisch sind (Jetzt geht es um den Wirkstoff selbst). Wenn hier keine Unterschiede bestehen zwischen jenen Wirkstoff am Referenz und Nachahmerpräpparat, sagt die EMA, können wir solche Biowavers auf Klasse I und Klasse III anwenden
- Solche Stoffe, sind also beiden Klassen bei denen sich der Wirkstoff sehr gut Löst.
Wenn der Arzneistoff in einer anderen Salzform v/erwendet wird, ist es nur bei Klasse I anzuwenden. - Hier wird auch die Problematik der Salzformveränderung angesprochen. EMA lässt aber solche Salze zu, die FDA nicht
Hilfsstoffe–> Können sich alle auf die Wirkstofffreistzung auswirken (negativ)
BCS
Ein Arzneistoff hat folgende Eigenschaften: peroral verabreicht, maximal verabreichte Dosis 750mg; löslich bei pH 1,5 und 5,5. Papp = 3*10…; log P=0,1 irgendwas. Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen, Tetracyclinen, keine besonderen Transportmechanismen bekannt, chemisch stabil. Welcher Klasse BCS würden Sie den Arzneistoff zuordnen? Besprechen Sie die Problematik! Welche andere Appliakationsform würden Sie vorschlagen?
!BCS III weil:
✓ schlechte Permeabilität
✓ gute Löslichkeit (pH 1,5 + 5,5)
✓ ! nüchtern einnehmen, da WW mit Nahrungsbestandteilen
✓ !Tetracycline!machen Milch Komplexe, daher keine Milch!
✓ !gut löslich in Magen (pH 1,5) und Darm (pH 5,5)
✓ ! zur Verbesserung der Permeabilität evtl. Tenside einsetzen (oder Cyclodextrin)
Welche Mechanismen beeinflussen Resorption und Bioverfügbarkeit aus dem Darm ? Welche Zusätze zur Verbesserung?
Bioverfügbarkeit Verminderung und Additiva
Möglichkeiten um die Resorption eines AZ zu verbessern ?
Resorptionsverbesserung
Was beeinflusst die Bioverfügbarkeit
-physiko-chemische einflüsse der verfügbarkeit
Welche Mechanismen beeinflussen Resorption und Bioverfügbarkeit aus dem Darm ? Welche Zusätze zur Verbesserung?
- Nahrungsaufnahme
- Weitere Pharmaka
- First-Pass effekt
- löslischkeit –> muss gelöst sein damit BV bekommt
- Enzymhemmung oder Inhibition
- Arzneiformulierung (z.B. Retard-AM)
- Genetische Disposition
- Efflux-Transport senkt die Bioverfügbarkeit und Resorption aus Darm
- Hohe metabolische & Enzymatische Aktivität führt z.B. zum Abbau von Peptiden und Proteinen (zB Abbau in den Enterocyten durch Cytochrom P450)
- Extreme PH-Werte (Darm basisch/Magen sauer) können ebenfalls zum WS-Abbau führen
- Zu dem Darmepithel als Barriere schwer überwindbar, wodurch z.B. hydrophile WS schlechter resorbiert werden
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende MO im Dickdarm senkt ebenfalls die Bioverfügbarkeit
A. Maximierung der Arzneistoffkonzentration am Resorptionsort
Durch löslichkeits verbessernde Maßnahmen, Mikronisierung, Salzbildung, feste Dispersion, Amorphisieurng, Nano-Mikropartikel
B. Additiva & Maßnahmen zur Verbesserung der Resorbierbarkeit von Arzneistoffen
▪ Resorptionförderne Stoffe resorption enhancer
- Tenside z.B. Na-laurylsulfat
- Fettsäuren z.B. Ölsäure
- Cyclodextrine
- Chelatbildner z.B. EDTA, Zitronensäure, Salicylate, Polyacrylate
- Postitiv geladene Polymere wie Chitosansalze
▪ Mucoadhäsion (durch engen Kontakt mit der Schleimhaut werden zB. die Tight junctions geöffnet (Bsp. Chitosan)
▪ Enzyminhibitoren (z.B. Proteaseinhibitoren) verhindern enzymatischen Abbau von Peptiden und Proteinen am Resorptionsort
▪ Hemmung von Efflux-Transportsystem (p-GP, MRP) z.B. Tenside wie Poloxamere (zB Plumoric P85)
▪Penetrationsfördernde Zusätze: penetration enhancers
✓ Angriff an Mucosa (Tenside, Lecithin, Gallensäuren) –> verringerung der Viskosität & Elastizität
✓ Interaktion mit Membrankomponenten (FS, Tenside, Nahrung) –> erhöhung der Fluidität, Störung der Strukutr
✓ Interaktion mit tight junctions (Chelatbildner, Ca-Komplexbildner) –> Lockerung der Zellverbindungen
I. Rechnung monoprotische Base pks 4,6 pH 5, cs 0,5
II. Löslichkeit berechnen, Cso 4g/L, monoprotische Base mit pKa 8.1 Bei pH 7.4
Monoprotische-Base:Formel-für-die-Löslichkeit,-Parameter-erklärent
Ph-Einfluss auf die Löslichkeit von monoprotischen Stoffen
I. Cstot = 0,699 ~ 0,70
II. 24,047
Sobald Base/Säure ionisiert vorliegen –> besser wasserlöslich
Bei Säuren = kleiner pKa-Wert starke A
ist der pH kleiner als der pKa –> liegt mehr nicht ionisiert vor
ist der pH größer aks der pKa –> liegt mehr ionisiert vor
Bei Basen = kleiner pKa-Wert für schwache B
ist der pH kleiner als der pKa –> liegt mehr ionisiert vor
ist der pH größer aks der pKa –> liegt mehr nicht ionisiert vor
–> kleiner pKa-Wert starke Säure, bei Basen kleiner pKa schwache Base
Indomethacin
Bei geringeren pH Werten haben wir eine Basallöslichkeit
–> Löslichkeitswert der Undissoziierten Form = cs0
Bei steigenden pH Werten verbessert sich die Löslichkeit und erhalten eine mehrfache Löslichkeit als die Basallöslichkeit
Also bei steigenden pH Werten kommen wir dann zu einem “Wendepunkt”, ist nichts anderes als der pKa Wert und die Löslichkeit steigt
Oxytetracycline
Wenn wir uns die Struktur anschauen
Haben Basische Gruppen (niedriger pH) haben einen Isoelektrischen Punkt (am wenigsten Dissoziierten Form pH5)
Haben Saure Gruppen (höherer pH)
Merke: bei einem Ampholyt stellt der Wendepunkt (isoelektrischer Punkt) den Punkt dar, an dem die Löslichkeit am geringsten!
- Rektalia Vor-/Nachteile
+ Anwendung auch wenn p.o. Applikation nicht möglich ist (z.B Kleinkinder, Erbrechen, Schlulckbeschwerden, Op im Git, Pädiatrie)
+ AS die peroral schlecht verträglich oder instabil im Magen/Darm sind (NSAR)
+ Schlecht schmeckende Arzneistoffe (Kinder)
+ Partielle Umgehung der Leberpassage z.B. Progesteron besser bioverfügbar (ein Teil gleich in größeren Kreislauf)
Nachteile:
- Schwankende Bioverfügbarkeit (unvollständige & schwankende Resorption)
- Meist höhere Dosen als bei peroraler Applikation notwendig
- Resorptionsabbruch bei Darmentleerung (kann auch Vorteil sein)
- Teurer als Tabletten insbes. wenn individuell hergestellt
- Geringe Akzeptanz
Löslichkeits-/Resorptionsverbesserer
Lösungsvermittlung
- Verwendung von Cosolventien (mit Wasser mischbare org. LM)
◦ DMSO, Ethanol, Glycerol
- Solubilisation
◦ Tenside, Mizellbildung z.B. Lecitine
- Hydrotrophie (Aufbrechung der Wasserstruktur)
◦ Harnstoff, Sorbit, Glucose
- Komplexe und Molekülverbindungen
◦ Cyclodextrine
Definitionen/Erklärungen:
para-/transzellulärer Transport,
physiol./pharmaz. Verfügbarkeit,
Bioäquivalenz,
absolute BV,
Schmelztabletten
Parazellulärer Transport:
= Transport zwischen den Zellen hindurch, geht für kleine Moleküle
- Diffusion durch interzelluläre Poren
- Filtration durch interzelluläre Poren
- Persorption (partikuläre Absorbtion durch Lücken im Epithelverband)
Transzellulärer Transport
= Transport durch die Zelle hindurch
• Lipiddiffusion
• Carriervermigelte Prozesse
- ◦ Erleichterte Diffusion
- ◦ Aktiver Transport
• Ionenpaartranport
• Porentransport
Physiologische Verfügbarkeit
= Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt
Pharmazeutische Verfügbarkeit
= jener Anteil des AS, der aus der AF am Applikationsort freigesetzt wird und für eine Absorption zur verfügung steht
Bioäquivalenz:
= 2 wirkstoffgleiche Präparate, wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht/nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden (relative Bioverfügbarkeit!)(gleicher WSt, gleiche Dosis, gleiche BV)
Absolute BV
= jener Anteil einer extravasal Applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (i.v. applikation) den Blutkreislauf erreicht.
Abhängig von: Eigenschalen des WSt, Eigenschalen der AF, physiologischen Bedingungen am Applikationsort
Schmelztabletten
= nicht überzogene Tabletten, die i Mund behalten werden, wo sie sich schnell verteilen ( auflösen), bevor sie geschluckt werden. ( Lyophilisate zum Einnehmen)
IMC und Nahrung
Was ist der interdigestive Motilitätskomplex, welche besonderen Arzneiformen sind dadurch wie beeinflussbar
interdigestiven Motilitätskomplex (IMC)
- IMC im Magen! „Aufräumfunktion“ zur Entfernung unverdaulichen Materials.
- IMC tritt regelmäßig in etwa 1‐2 Stunden‐Abständen zwischen den Verdauungsphasen, d.h. auch am leeren Magen („Hungerkontraktionen“) auf.
- Die „Hungerkontraktionen“ hören bei Nahrungsaufnahme sofort auf.
–> Konsequenzen für magensaftresistente Arzneiformen:
In Phase 1 ist eine Ruhephase, sehr geringe Aktivität, hier wird Arzneimittel nicht weitertransportiert ! Problem bei magensaftresistente Arzneiformen, könnten sich beginnen im Magen aufzulösen, deshalb magensaftresistenten AM immer nüchtern zuvor sein.
magensaftresistent überzogene Tabletten und Dragees bleiben wegen ihrer zum Teil erheblichen Größe im gefüllten Magen unter Umständen sehr lange Zeit liegen. Dies verzögert den Wirkungseintritt unnötig und kann auch einen unerwünschten Zerfall im Magen provozieren.
CaCo2 - Skizze und Erklärung + wie Papp Berechnung (welche Daten), warum ist es besser als eine künstliche Lipidmembran
CaCo2 – Modell: Modell für Abschätzung der peroralen Resorption (= System mit Zellen) = Carcinoma Colon
Vorteile:
- limitiert Barriere des GIT
- verfügt über Effluxpumpen, aller bisher bekannten Carrier-Systeme und Phase1- und Phase2 – Enzyme (Zellen mit Rezeptoren) unterschied um künstichen Lipidmembrane PAMPA-BBB die nur passive diffusion kann
–> Erhaltene Daten:
Permeablität, Resorptionsmechanismus, Geschwindigkeit, Toxizität, AZ-Interaktionen bei der Resorption, intestinaler Metabolismus
Nachteile:
- nicht durchblutet, nur eine Zellart
- ohne Mucosaschicht
- keine Hormonregulierungen
- Zellen aus DiDa –> nur bedingt mit Resorption im DüDa vergleichbar
- Substanzen müssen gelöst vorliegen
Diese Formeln werden verwendet, um eine erste, grobe Abschätzung des Permeationskoeffizienten zu erhalten. Hat man zB. einen Wirkstoff mit einem hohem Permeationskoeffizienten, hat man höchstwahrscheinlich wenig Probleme mit der Resorption.
Um jedoch genauere Informationen zur Permeation zu erhalten, müssen weitere Tests angewendet werden, w
Welche Modelle mit Membranen und Zellen kennen sie, um die Resorption zu testen? Welche Vor- und Nachteile bringen sie mit?
Modelle mit Membranen, Zellen, Geweben
- • Film aus Phospholipiden,
- • Liposomen,
- • lipidgetränkte Membranen,
- • Membranvesikel
- • Zellkulturmodelle (CaCo- 2-Zellen)
- • Isolierte Gewebsstücke
- • PAMPA-BBB-Assay
- • Franz-Diffusionszelle
In-vitro Modelle der Resorption und Permeation
• CaCo2 – Modell: Modell für Abschätzung der peroralen Resorption (= System mit Zellen) = Carcinoma Colon
- › Monolayer aus kultivieren Epithelzellen (Dickdarmkrebszellen)
- › 1/Papp= 1/Peff + 1/Pfilter
›Vorteil:
- -limitiert Barriere des GIT
- -verfügt über Effluxpumpen, aller bisher bekannten Carrier-Systeme und Phase1- und Phase2 – Enzyme (Zellen mit Rezeptoren)
Nachteil:
- -nicht durchblutet, nur eine Zellart
- -ohne Mucosaschicht
- -keine Hormonregulierungen
- -Zellen aus Dickdarm → nur bedingt mit Resorption im Dünndarm vergleichbar
- -Substanzen müssen gelöst vorliegen
PAMPA-BBB: Parallel Artificial Membran permeability Assay (
BBB= blood- brain-barrier
› Künstliche Membranen mit Phospholipiden (zB Filter und Lecithin) mit ein Akzeptor- & ein Donor-Kompartiment.
› Schaut ob Arzneistoff durch passive Diffusion in Zelle gelangt oder ob andere Möglichkeit gefunden werden muss
› Vorteil:
- -hoher Durchsatz
- -pH: 4-8 Variabel
- -schnell
- -billig ›
Nachteil:
- -nur passive Diffusion
- - Variabilität
Franz-Diffusionszelle: Häufig für Hautpermeationstest verwendet
- in-vitro-Modell
- Aufbau o temperierbare Glaskammer mit Rührer: enthält Akzeptorflüssigkeit o obere Öffnung der Glaskammer: Vorrichtung, auf der man sein Trägermaterial (zB. ein Stück haut) auflegen kann (das Trägermaterial simuliert so die natürliche Penetrationsbarriere) – hierauf werden zB. Salben, Cremen, usw. aufgetragen;
- Flux wird im Flüssigkeitsvolumen gemessen
› Vorteil:
- gut zur Darstellung der Hautpermeation
› Nachteil:
- nur passive Diffusion
In – vitro Modelle zur Abschätzung der Resorption und Permeation Membran/Zelltest vergleichen
Membran basierte und zellbasierte Systeme, erklären jewels eins und Vorteile gegenüber einfache Modelle erklären
Membran/Zelltest vergleichen
Systeme mit Membran:
- pro: einfach, hoher Durchsatz, billig
- contra: nur passive Diffusion, Variabilität
Systeme mit Zellen:
- pro: gut für Screenings, hoher Durchsatz, verbreitet, Zellen mit Rezeptoren
- pro: gute Korrelation in vivo
- pro: Evaluation von Transportmechanismen, resorptionsverbessernde Strategien, Toxizität
- contra: kein Mucus, nur eine Zellart, nicht durchblutet
- contra: unnatürliche Umgebung, keine Nerven, Blutgefäße, Hormonregulation
Systeme mit Gewebe:
- pro: Evaluation von Transportmechanismen & resorptionsverbessernden Strategien
- pro: verschiedene Gewebstypen (nasal, buccal)
- pro: Vergleich zwischen 2 Spezies möglich
- pro: Transporter und Enzyme wie in vivo
- contra: geringer Durchsatz, menschliches Gewebe schwer zugänglich
Welche Arten der Arzneimittelsubstitution unterscheiden wir (genauer erklären)?
Substitutionen
Nennen und erklären Sie die verschiedenen Möglichkeiten der Arzneimittelsubstitution
Begriff erklären Therapeutischer Austausch
„aut idem“ oder gleiches, streng genommen therapeutisch äquivalent
- *I Substitution durch Generika( AUT IDEM)*: Abgabe von Folgepräparaten verschiedener Hersteller mit identischem WS anstelle des verschriebenen Präparates. (Apotheker ist berechtigt bzw. verpflichtet preisgünstige Generika ohne Verständigung des Arztes auszuwählen)
- II Pharmazeutische Substitution (AUT IDEM, jedoch erweitert) –> Abgabe einer pharmazeutischen Alternative (unterschiedliche Salzform, Kristallform, Adduktform, Darreichungsform, Dosis) anstelle des verschiebenen Präperates.
„aut simile“ oder ähnliches
- III Therapeutische Substitution (AUT SIMILE) : Abgabe einer therapeutischen Alternative anstelle des verschiebenen Präperates . möglich mit anderen WS (nur nach Absprache mit dem Arzt Strenge Bedingungen!)
–>Ziel: maximaler therapeutischer Nutzen für den Patienten und Sicherstellung des sichersten, wirksamsten und dem wirtschaftlichen Nutzen von Arzneimittel.
Lieberationskinetik von Retard AM
Freisetzungskinetik von Retardformen, Auswirkungen auf steady state
Verzögert (delayed) = klassisch Retard
Was sind die wichtigsten Freisetzungsarten aus peroralen Arzneiformen?
Wir haben eine Modifikation der Freisetzung gegenüber einer schnell
Freisetzenden Arzneiform wen wir zum Beispiel eine Umhüllung einer
monolithischen Tablette geben, die gewährleistet, das der Wirkstoff erst
im Darm freigesetzt wird (Also magensaftresistenz, das führt zu einer Verzögerung de Freisetzung) - Entsprechender Verschub der Blutspiegelkurve - typische für Magensaftresistente Tabletten
Die Verlängerung der Wirkung können wir einerseits Unterteilen in
- hinhaltend (protrahiert) - 1.Ordnung
- relativ konstant - 0.Ordnung
Man will Konstant + Initialdosis
Bei hinhaltenden haben wir her eine Freigabe 1.0rdnung
Konstante Freisetzung (0.Ordnung) aus der Arzneiform, die gewährleistet
uns, sobald wir eine entsprechende Konzentrationsschwelle liegen, dass
gleich viel Arzneistoff nachgeliefeert wird, und wir wirklich eine Zeit lang
über konstante Blutspiegelkonzentrationen halten können
Die Frage ist, wie schnell erhalte ich diesen Level, wir brauchen eine
Initialdosis. Weil wir brauchen bei konstanter Freisetzung 5-6 HWZ um den Steady State zu erreichen.
Bei de gestaffelten Freigabe werden unterschiedliche Freisetzungsraten
eingestellt, das heißt in Teil des Wirkstoffes wird schnell freigesetzt und
später in zweiter Teil des Wirkstoffes –> Bezeichnen wir al “repeat release”
Perorale Retardformen: Vor- und Nachteile
Wie beraten Sie Patient der in Retard Präparat bekommt zur Einnahme?
Vorteile
- Gewährleistung gleichmäßiger Blutspiegel (steady state) ›
- Minimierung der Gefahr von Blutplasmaspitzen und unwirksame Plasmakonzentrationen
- Verminderung von NW
- Vermeidung von Reflexeffektek
- Höhere Compliance
Nachteile
- Höhere Herstellungskosten
- Gefahr geringer BV
- Mögliche schlagartige Freisetzung der gesamten WS-Menge
- Gefahr von Toleranzentwicklungen
Wie beraten Sie Patient der in Retard Präparat bekommt zur Einnahme?
- >Retardierte Arzneiformen immer möglichst zum gleichen Abstand zum Essen, möglichst nach dem Essen einnehmen
- >Retardierte AM niemals zermartern, zerkleinern
- >Gefahr von Dose Dumping (Sturzentleerung) bei z.B. Alkoholeinnahme
Liposomen: Präparate + Funktionsweise
Liposomen, vor und nachteile, Beispiel Medikamente
AM mit Liposomen beschreiben –> AmBisome & Doxarubicin
Corona-Impfung–> Virsom … erklären
Bild Liposom drug Delivery funktion
- Adsorption von Plasmaproteinen (Opsonine) –> Phagozytose
- Erkennung und Bindungan Zellen des RHS (retikulo-endotheliales System) - Eliminationsweg
- passives Targeting durch Anreicherung im RHS (Retikulohistiozytäre System)- Tumorgewebe (=EPR-Effekt)
Im Kern können Hydrophile Stoffe sowie Partikuläre (Nanopartikel) zusätzlich einzuschließen, einschließlich DNA (DNA-Therapien). An der Oberfläche können Proteine oder Protektive Moleküle wie Polyethylenglykolketten (PEG).
AmBisome Amphotercin B–>Nephrotoxisch
Trockensubstanz (Lyophilisat) zur Infusionszubereitung, in Membran eingeschlossen (lipophil), bei schweren Mykose, Protozoeninfektion.
WS in Vesikel eingelagert somit nicht frei gelöst im Blut sonder assoziiert im Phospholipid Bereich der Partikel. GGW Anteil im Blutkreislauf ( wird abfiltirert Niere) & Anteil im Liposom ( Bleibt in der Blutzirkulation)
DaunoXome Daunorubicin
Zytotoxisches Antibiotikum (AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom). Verkapselt in unilamellarem Liposom (SUV). Cholesterol ist hier eingelagert in die Phospholipidschicht zu desses stabilisierung.
CAELYX (Doxil) (Doxarubicin)–>
Stealth Liposomen –> äußere der Liposomen wird mit PEG-Ketten hydrophil gemacht, dadurch auch nicht angreifbar für die Proteine (Opsonine), das bedeutet, dass die Fresszellen es weniger schnell angreifen und die Liposomen länger in der Blutzirkulation verbleiben
Virosom
sphärische unilammelare Vesikel-Hülle aus einer Phospholipd-Doppelschicht
Können hier Antigen/ Oberflächenproteine von einem Virus (hier wäre ein Beispielvon einem Grippevirus) anbringen. Insgesamt haben wir hier eine Praktisch rekonstruierte Virushülle die des Antigen trägt um die entsprechende Immunantwort von B/T-Lymphozyten auszulösen.
Adjuvanzien sind stark im Thema. Aluminiumsalze sind noch in Verwendung (weil man die am besten kennt aber es wird nach Alternativen gesucht. “Es wird immer nach alternativen für die Träger der Antigene gesucht und als Adjuvanz kein Aluminium mehr. (Neurlogoische Bedenken - Alzheimer?)
Liposomen, vor und nachteile, Beispiel Medikamente
Liposomen: Vor und Nachteile gegenüber anderen partik. Parenteralen Zubereitungen, Beispiel mit Anwendungsgebiet ???
Einteilung
- SUV: <80nm, unilamellar
- MLV: <400nm, multilamellar
- LUV: >80nm, unilamellar
- L MLV: >400nm, multilamellar
Beispiel Liposom
- Amphotericin B von Ambisome für systemsiche Mykosen oder Protozoeninfektionen
- Daunoxome von Daunorubicin als zytotoxisches Antibiotikum
- DOXIL Doxorubicin (Stealth Liposom PEG) für Metastasierende Ovarialkarzinom, Kaposi-Sarkom
Anwendung
- passives Tumortargeting
- Impfstoff Adiuvans
- passives Targeting (Lungenepithel, regionale Lymphknoten)
- verzögerte Freisetzung (Depots) am Injektionsort
Vorteile
- empfindliche Arzneistoffe vor Metabolisierung zu schützen
- da niedrigere Dosen können verabreicht werden -> weniger Nebenwirkungen, Effizienz und die therapeutische Breite steigt
- Hydrophile Arzneistoffe werden umschlossen und befinden sich im hydrophilen Inneren des Liposoms
Nachteile von Liposomen:
- Reproduzierbarkeit ist sehr schlecht
- höhere Kosten.
- Produktionsprobleme wie hohe Partikelgröße.
- Instabilität einiger Produkte.
- rascher Verlust aus Zelle wenn keine Protektiven Moleküle an Oberfläche (PEG) gebunden sind
Kokristall (mit Zielsetzung)
Was ist in Kokristall und welche Vorteile bringt dieser?
Kokokristall (stabiler als Solvate)
- Begriff speziell für Mehrkomponentenkristalle verwendet, die aus einem neutralen WS und einem (meist inerten und bei 20 Grad festen) Zusatzstoff (HS, Koformer) bestehen.
- Durch Änderung der intramolekularen WW in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften des Feststoffes
Ziele:/Vorteile
- Verbesserung oder Verschlechterung der Löslichkeit
- chemische Stabilität
- Hygroskopizität
- Umgehung der Polymorphie-Probleme
Beispiel
Bekannter Kokristall wäre Entresto
→ Herzinsuffizienz
→Zwei WS als Kombi-Präperat Kombination aus ARB (Valsartan) + NEP-Inhibitor (Sacubitirl)
--> Warum –> Effekte in dieser speziellen Kombination erzielen bessere Ergebnisse
Kurze Definition
Virosom
Nanosuspension
Stealth Liposom
Pharm. Alternative –> warum kommt es dabei zu Bioverfügbarkeitsschwankungen ?
Scheinbare Auflösungsgeschwindigkeit
Wahre Auflösungsgeschwindigkeit
Ionenpaarbildung
Virosom
- mit viralen od. synthetischen Phospholipiden rekonstituierte „Virus Hülle“
- sphärische unilamellare Vesikel ‐ Hülle aus einer Phospholipid‐Doppelschicht in Hülle eingebaut: Antigene von Viren (z.B. Oberflächenproteine des Influenzavirus A ‐ Hämagglutinin‐Trimere, tetramere Neuraminidase)
Nanosuspension
- Feststoff suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside Weichgelatinekapseln
- 200 - 600 nm (<300 für iv, <600 für po)
Herstellung durch –> Hochdruckhomogenisation, Sprühtrocknung, Präzipitation
Stealth Liposom
- langzirkulierende Liposomen
- z.B. Caelyx mit oberflächengebundenen hydrophilen methoxypolyethylenglycol-Einheiten um Phagozytose von Liposomen durch Monozyten zu minimieren→Blutzirkulation verlängert…
Pharm. Alternativen
- Arzneimittelprodukte, die den gleichen WS in einer anderen –>Salzform/Kristallform oder Adduktform (Hilfsstoff) enthalten, bzw. sich in der Darreichungsform oder Dosierung unterscheiden.–> unterschieden da änderungen auf Supramolekulare eben &physiko.chm. Darreich & Dosierung möglich…..
( zB Tetracyclin phosphat, Tetracyclin base, Tetracylin HCl, oder Arzneiform Kps. vs. Tbl.)
Scheinbare Auflösungsgeschwindigkeit
- Freisetzungsgeschwindigkeit des Ast aus der Arzneiform (Liberationsprüfmodelle) wahre Auflösungsgeschwindigkeit
Wahre Auflösungsgeschwindigkeit
- Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Ast
Ionenpaarbildung
- Assoziat entgegengesetzter Ionen, gut lösliches Anion/Kation bildet mit gut löslichem Kation/Anion ein lipophiles, nach außen hin neutrales Salz, das leicht durch Membranen diffundieren kann.
Nahrungsmittel Einfluss (ja, nochmal)
Welche Unterschiede ergeben sich bei Nahrungsaufnahme und nüchtern Einnahme hinsichtlich Bioverfügbarkeit
Unterschied nüchtener Magen und Magen nach dem Essen; Interaktionen mit Nahrung und Arzneimittel, mit Beispiele
Wie wird sich Nahrung positiv auf Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen aus Beispielen nennen
Wie verändert Nahrung den Wirkstoff?
Welche Gründe sprechen dafür ein Präperat nüchtern zu nehmen & nennen Sie möglichst auch Bsp.
Änderungen GIT mit Nahrung: was verändert sich? welche Medikamente betroffen
Was verändert sich im GIT durch Nahrungsaufnahme im Vergleich
zum nüchternen Zustand ? Was sind die Konsequenzen?
1.Bedingungen im Magen verändern sich:
- a) mehr Flüssigkeit –> Auflösungsgeschwindigkeit erhöht (relevant bei schwer lösl. AS)
- b) höherer pH –> basische Ast (z.B. HIV Proteaseinhibitoren) –> langsamere Auflösung saure Ast (z.b. Ibuprofen) –> schnellere Auflösung, magensaftresistente Überzüge weniger stabil
- c) Verweilzeit im Magen ist verlängert–> Abbau säureempfindlicher Arzneistoffe!
- Darmgewebe wird besser durchblutet –> raschere Resorption
- Galle und Pankreassaft wirken emulgierend, solubilisierend, proteolytisch –>
- –> resorptionsfördernd für lipophile Arzneistoffe
- –> verstärkter Abbau von proteinartigen Wirkstoffen
- –> Komplexbildung mit Gallensalzen möglich (Resorptionsverschlechterung)
4. Leber wird besser durchblutet –> Metabolisierungsrate von Arzneistoffen erhöht
5. pH-Wert des Urins
- ↓ bei Eiweißreicher Nahrung - ↑ durch pflanzliche Nahrung
- –> Einfluss auf renale Ausscheidung von Arzneistoffen
Gründe für nüchterne einnahme Bsp–> magensaftresisten Arzneiformen
Was kann passieren wenn p.o. applizierte Arzneimittel gleichzeitig mit Nahrung eingenommen werden?
Einfluss.von-Nahrung-auf-die-Applikationszeit-und-Bioverfugbarkeit-von-Arzneistoffen,-auch mit-Bezug-zur-Arzneiform,wie-verbessern?1
- Verzögerung Resorption › Verzögerte, langsame Magenpassage
- Verminderung der Bioverfügbarkeit (Enzyminduktion)
- Steigerung der Bioverfügbarkeit (Enzymhemmung)
- Beispiele für nüchtern einzunehmende AM
- › Antibiotika (binden an mehrwertige Kationen der Nahrung)
- › L-Dopa (Konkurrenz mit AS)
- › Eisenpräparate (Fällung als unlösliches Eisensalz)
- › Calciumpräparate (Fällung unlöslicher Calciumsalze)
- › Magensaftresistente AM (Massenpassagezeit!)
• Keine Milch bei Antibiotika, Tetracycline, Biphosphonate, Calciumpräparate
Möglichkeiten/Maßnahmen zur Verbesserung, ….
- Optimierung der Lösungseigenschaften/Resorptionseigenschaften
- Beinflussung Pharmkokinetik (Arzneistoffverteilung, Verringerung der Eliminationsgeschwindigkeit)
- Resorption über die Arzneiform oder Hilfsstoffe zu verbessern–> Zusatz von Additiven–>Mucoadhäsio &Enzyminhibition
- Resorbierbarkeit durch Penetrationsfördernde Zusätze (penetration enhancer) –> Angriff an der Mukosaschicht–> Verringerung der Viskosität und elastizität ( z.B. Tenside)
- Enzyminhibitoren –> verhindern abbau z.b. Trypsin- inhibitor &Aprotinin
Vgl. zell-/membranbasiertes in-vitro Modell
Membran basierte und zellbasierte Systeme, erklären jewels eins und Vorteile gegenüber einfache Modelle erklären
System mit Membrane
Hier können wir nur die lipophilen Eigenschaften nützen bzw. bestimmen wir nur welche Kapazität hat unser Moleküt bezogen auf “passive Diffusion”, keine anderen Mechanismen
–> Nur passive Diffusion durch ein Lipoidgewebe
Systeme mit Zellen
Hier können wir schon physiologische Mechanismen untersuchen
Test um resorptions-verbessernde Strategien (wie Efflux-Transport zu inhibieren,…)
Systeme mit Gewebe
Hier kann man Transportmechanismen, Metabolisierung und resorptionsverbessernde Strategien erörtern.
Mundhöhle, GIT, simulieren…..
Haben auch Blutgefäße die Diffundiert werden können
Nachteil:
Menschliches Gewebe ist ein “no go”
Bekommen nur einen geringen Datendurchsatz
–> Hoher Datendurchsatz ist bei “Systemen mit Membranen und bei Systeme mit Zellen
Tabelle (pulmonal, nasal, p.o., kutan, sublingual und dazu max Gewicht, Menge, log P, Mechanismus und Anmerkung)
Dosis Applikationsorte
Peroral 10mg - 0,8g
Nasal 0,08mg - 4mg
Pulmonal 0,09mg - 4mg
Parenteral —–
kutan 0,1mg - 7mg
subkutan < 2ml
rektal 10mg - 0,8g
Buccal/ Sublingual 0,08mg - 4mg
Tabelle: Organ mit jeweiliger Oberfläche und pH?
Definition
Biopharmazie
Pharmakokinetik
Pharmkodynamik
Bioverfügbarkeit
Biopharmazie
- Lehre von den Einflüssen der physikalisch- chemischen Eigenschaften von AS, ihrer Darreichungsform und der Applikationsart auf Rate und Ausmaß der AS-Aufnahme (Bioverfügbarkeit).
- Lehre von Wechselbeziehungen zwischen Arzneiform und therapeutischer Wirksamkeit.
Pharmakokinetik (PK)
- Lehre von der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneimitteln. Schicksal des Arzneimittels
- Schicksal des Arzneimittels im Organismus.
Pharmakodynamik
- Lehre von der Art, Weise und Stärke der biologischen Wirkung von Arzneimitteln.
- Schicksal des Organismus unter dem Einfluß des Arzneimittels.
Bioverfügbarkeit
- „Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird durch die Geschwindigkeit (rate) und das Ausmaß (extent) bestimmt, mit der ein Arzneistoff bzw. der wirksame Bestandteil in die systemische Zirkulation gelangt bzw. den Wirkort erreicht, nachdem der Arzneistoff in einer speziellen galenischen Form appliziert worden ist”
- Verhältnis von „verfügbarer” zu applizierter Wirkstoffmasse.
- bewertungsgrundlage:Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven
Was kann die bioverfügbarkeit reduzieren?
Wie wirkt sich Nahrung auf Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen aus? Beispiele nennen
•Verzögerung der Resorption
- verzögerte, langsame Magenpassage
- Magensaftresistenze AM (Sonderfall)
• Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme
› Auflösungsverbesserung
- Durch Fette und Gallensäuren: Griseofulvin, Chloroquin, Ciclosporin
- Auch bei sauren Getränken Resorptionsverbesserung beobachtet: Itraconazol
›Längere Verweildauer im Dünndarm
- : z.B. Ganciclovir, Erythromycinester
›Verminderung der Metabolisierung
- -Erniedrigt durch Enzymkonkurrenz bei Metaboliseirung – first pass (_Propranolol, Metoprolo_l)
- -Cyp3A4-Hemmung durch Nahrungsbestandteile
- -Steigerung der Leberdurchblutung ! schnellere Leberpassage z.B. Propranolol, Spironolacton
- Bei lipophilen Ast kann fettreiche Nahrung zu einer deutlichen Resorptionsverbesserung führen
• Verminderung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme zB Schilddrüsen präperate
› Zersetzung des WS
- Längere Verweilzeit insb. bei säurelabilen Stoffen
› Löslichkeit
- Sinkt bei pH > 3
› Reaktion mit Nahrungsbestandteilen (Komplexbildung)
- Milchprodukte
- Gerbstoffe (Kaffe)
- Ballaststoffe (Müsli)
› Präsystemische Elimination
- BV vermindert durch Enzyminduktion (Tabak, Johanniskraut, Gegrilltes)
Was ist ein magensaft resistenter überzug? (wollte
den stoff wissen aus dem der überzug besteht)
Eudragit, HPMCP
Magensaftresistenz: Einnahme wie und warum?
- Magensaftresistente Arzneiformen nie zerkleinern, zermörsern, sonst geht magensaftresistenz verloren
- Einnahme nur nüchtern, zwischen den Mahlzeiten: da dort die schnellste Magenpassage, am schnellsten vor dem Frühstück
Kreuze an
Magensaftresistent überzogene Arzneiformen sollten ….. eingenommen…..
Magensaftresistente Arzneiformen sollten nur nüchtern, zwischen den Mahlzeiten eingonommen werden (am besten vor dem Frühstück) und nicht zermörsert/zerkleinert werden.
Zusatz
Die Einnahme magensaftresistenter Arzneiformen sollte am besten auf nüchternen Magen 1 bis 2 h vor dem Frühstück oder aber 2-3 h nach der Mahlzeit erfolgen, da somit die Magenpassage am kürzesten (ca30 min bis 2h) dauert.
Der Grund dafür ist der interdigistive Motilitätskomplex, der während der Phase 3 („Housekeeper Phase“) zu wiederholten, intensiven Kontraktionen führt und somit die Arzneiform schnell in den Darm weitertransportiert wird, um sich dort aufzulösen.
Die Einnahme zum oder nach dem Essen verlängert die Magenpassage auf bis zu 11 h, die Einnahme mit nährstoffhaltigen Getränken (z.B. Apfelsaft) auf bis über 2h, sodass zum einen der möglicherweise säurelabile Wirkstoff einem verstärkten Abbau unterliegt und zudem der Wirkungseintritt verzögert wird.
Magensaftresistente Arzneiformen sollten zudem stets nur mit ausreichend lauwarmem Wasser (mindestens ein Glas a 250 ml) eingenommen werden, da zu kalte und zu heiße Getränke ebenso die Magenpassage verlängern.
Perorale Arzneiform: was passiert?
Fassen Sie zusammen, welchen physiologischen Veränderungen eine perorale Arzneiform unterliegt!
LADME – Schema (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)
- I.Resorption: eines Ast. aus einem peripheren Kompartiment (Mund, Magen, Darm) in das zentrale Kompartiment (großer Kreislauf)
- II. Verteilung: Verteilung des resorbierten Ast. in den Flüssigkeitsräumen des Organismus (Blutbahn, Extrazellularraum, Intrazellularraum, Anreicherung im Gewebe, WW mit Rezeptoren geschieht durch strukturgebundene Enzyme oder lösliche Enzyme (Phase 1 und Phase 2)
- -Metabolisierung in der Leber
- III. Reaktionen und Einflussfaktoren: Alter, genetische Faktoren, pathologische Faktoren
- IV: Elimination: Entfernung des Wst. aus dem Organismus (hydrophile leichter und schneller als lipophile; abhängig von GFR, Clearance)
- -Verdauungsenzyme
- -Extreme pH Werte
- -Verdünnung durch Flüssigkeiten: Magensaft, Speichel…
- -Vermischung mit Nahrung
Wie sind retardformulierungen aufgebaut und alle aufzählen, das wollte er sehr genau
wissen
Welche Parameter müssen bei der Entwicklung von p.o. Retardarzneiformen beachtet werden? Zählen sie die Parameter auf und begründen/erkelären sie diese in kurze Worte
Freisetzungskinetik von Retardformen, Auswirkungen auf steady state
Verweildauer im GIT
- Freisetzung der erwünschten Dosis unter 7h
- Multiple-unit vs. Single unit form
Freisetzungskinetik
- Orndung, 1. Ordnung, Matrixkontrolle
- Richtwerte für Freisetzungs-HWZ ! 3,5h 0. Ordnung; 1,5 h (1. Ordnung und Maxtrixkontrolle)
- Initaldosis (u.a. bei 0. Ordnung)
Dosierungsschema
- Ideal alle 12 h morgens/Abends bei Ast mit HWZ unter 1h
Auswirkung auf Steady State zum Verständnis
Hier haben wir unterschiedliche Freisetzungskinetiken. Einerseits eine 1.Ordnung Matrix-Kontrolle. Und 0.Ordnung konstanter Freisetzung.
Wir sehen wenn wir zur gleichen Zeit die Freisetzung beginnen, dann erreichen wir bei 1.Ordnung oder Matrix Kontrolle relativ rasch einen Bestimmten Blutspiegel.
Während bei Konstanter Freisetzung (0.Ordnung) 5-6 HWZ benötigt werden umd diese Konzentration zu erreichen. Was bedeutet dies? Wir brauchen eine Initialdosis am Beginn, vor allem bei 0.Ordnung sehr wichtig, bei 1.Ordnung (oder Matrix-Tabletten) haben wir einen steileren Anstieg, Initialdosis bringt uns hier auch was (Aber in vielen Fällen oft nicht notwendig, weil der Anstieg am Anfang schon hoch ist).
Wir bekommen bei 1.Ordnug Matrix-Tabletten) keine hinhaltenden Blutspiegelkonzentrationen deswegen ist die 0.Ordnung zu bevorzugen
–> Bevorzugt ist Initialdosis + 0.Ordnung
Peg, alles darüber, wo überall eingesetzt bzw als hilfstoff verwendet.
- Als Stealth Technologie für Liposomen (PEGyliert= hydrophiler) CAELYX (Doxil) , damit diese nicht gleich von Makrophagen erkannt werden.
- Als Hydrophile Grundlagen bei Suppositorien
- Als Hilfsstoff für feste Dispersionen & Lösungen
PEG - ist kristallin & nicht bioabbaubar
nicht i.v applizierbar weil es nephrotoxisch ist
Zäpfchen alles
Wirkstoffliberation aus lipophilen Suppositoriengrundmassen: Erklären Sie die Zusammenhänge zwischen den relevanten WS-Eigenschaften und variablen der Suppositoriengrundmasse, wie optimieren Sie Liberation?
Suppositorien mit schlecht löslichem Wirkstoff müssen große/kleine Partikelgröße haben und die Hydroxyzahl soll klein/groß sein
. Welch Eigenschaften muss der Arzneistoff in einem lipophilen Zäpfchen aufweisen
Wahr/Falsch ankreuzen und kurz begründen wieso (Thema war schlecht wasserlösliche Stoffe in Zäpfchen -> Salzbildung/hydrophile oder lipophile Grundlage, Hydroxyzahl, Partikelgröße, Tensidzusatz)
Liberationswege für suspensionszäpfchen, wie beeinflusst bei schlecht Wasserlöslichen oder so ähnlich (dann irgendwas wo man selber begründet muss welche dichte, partikelgröße man wählen würde bei schlecht Wasserlöslichen aber weiß ich nicht mehr genau)
• Einteilung
- › Suspensionszäpfchen (am häufigsten) –> beste Liberation
- › Lösungszäpfchen (eher nicht weil Affinität zu Grundlage zu hoch)
- › Emulsionszäpfchen (wenig)
• Einflussgrößen
o Haupteinflussgrößen (auf die Bioverfügbarkeit)
› Eigenschaften WS
- Wasserlöslichkeit (wenn wasserlöslich: Liberation), Auflösungsgeschwindigkeit
- Pka
- Lipophilie (Verteilungskoeffizient zwischen Vehikel und Wasser)
- Dichte, Partikelgröße
vs
› Eigenschaften Grundlage
- Lipophilie, Hydrophilie
- Viskosität
- Schmelz- und Spreitverhalten
o Einfluss der Korngröße (auf die Resorption aus lipophilen Suspensionszäpfchen)
› Schlecht wasserlösliche Arzneistoffe
- Optimum ca. 20 mikrometer
- Kleinere Partikelgröße günstig -> Maximierung Auflösungsgeschwindigkeit
› Gut wasserlösliche Arzneistoffe
- Optimum bei 100-150 mikrometer
- Größere Partikelgröße günstig -> Maximierung der Sedimentationsgeschwindigkeit
o Einfluss der Grundlage (auf die Wirkstofffreisetzung aus Suppositorien)
› Lipophile Grundlagen
- Schmelzpunkt unter Körpertemperatur (durch Polymorphie und Interaktion mit WS und HS)
- Hydroxyzahl (OHZ)
- ▪ gut wasserlösliche Arzneistoffe: OHZ ca. 15, niedrig da mit steigender OHZ die Viskosität zunimmt und so die Sedimentationsgeschwindigkeit sinkt
- ▪ schlecht wasserlösliche Arzneistoffe: höhere OHZ, da die Grenzflächenspannung zwischen Rektalschleimhaut und Grundlage vermindert ist (Viskosität nimmt ab), v.A hier Salzform um höhere Konzentration zu erreichen umg geringer Freisetzungsrate auszugleichen.
Hydrophile Grundlagen
- Va. PEG (hygroskopisch)
- Gut bei schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen, da schlechte Affinität zur Grundlage
- Bild mit grundprobem
• Arzneistoffeigenschaften und Liberation
- Grundproblem: Geringe Flüssigkeitsmenge am Resorptionsort -> ausreichende Wasserlöslichkeit (Liberation) -> ausreichende Lipophile (Resorption)
- Optimierung Liberation: –> Suspensionszäpfchen
- Die Freisetzung aus Fettmassen: bei guter Wasserlöslichkeit des WS besser –> Erhöhung Wasserlöslichkeit des WS (z.B. schwache Säuren und Basen sind in Salzform meist besser bioverfügbar)
- Zusatz Resorptionsverbesserer: Salicylaten, Lecithinen & Tensiden (nicht zu viel –> sonst Micellenbildung) um Resorption und Freisetzung zu verbessern
- Bild mit Lösungszäpfchen & Suspensionszäpfchen
Was versteht man unter einer festen Dispersion/feste Lösung?
Feste dispersion erklären, Anwendung, Herstellung wie kann man sie einteilen ?
Was-ist-eine-feste-Dispersion?-Einteilung-Hilfsstoffe-nennen”?
Definition
Hochdisperse (»feste Dispersion” im eigentlichen Sinne) oder molekulardisperse (feste Lösung) Verteilung
eines (schwer löslichen) Wirkstoffs in einem festen, hydrophilen (oft makromolekularen) Hilfsstoff (-träger).
= binäre Systeme (wen nur zwei Komponenten beteiligt sind)
›Feste Dispersion
= Hochdisperse
= Wirkstoff in (ultra-)feiner, hochdispersen Form im Hilfsstoff verteilt -> binäres System
Einteilung:
- -Eutektikum: Wirkstoff und Hilfsstoff kristallin (homogene Mischung feiner Kristalle) –>Paracetamol/Harnstoff
- -Glassuspension: Wirkstoff kristallin oder amorph, Hilfsstoff amorph
- -Amorphe Präzipitate: Wirkstoff amorph, Hilfsstoff kristallin –> Griseofulvin/Polyvinylpyrrolidin
Feste Lösung
= Wirkstoff in festem HS molekulardispers gelöst
Einteilung:
- -Kristalline (WS in Kristallgitter des HS) –> PEG
- -Amorphe (WS in amorphem HS gelöst) –> PVP
- –> Hilfsstoffe bzw. Trägerstoffe: Polymere (PVP, PEG), Zucker und Zuckeralkohole, Andere wasserlösliche Träger (Methylcellulose, HPMC, Zitronensäure, Harnstoff)
Erklären Sie modifiziertes Absorptionspotential MAP
MAP berechnen sieh bsp
Warum MAP für uns besser ist als die Lipinsky Rule of Five?
Geben Sie die Formel de Absorptionspotentials an und Beschreiben Sie diese.
=einfache Abschätzung ob ein Stoff besser oder schlechter peroral absorbierbar ist als ein anderer aus der basalen Söttigungslöslichkeit un der Lipophilie
–> gilt für schwache Elektrolyte
(MAP= log((P*cs0 )/4x0 )
Warum MAP für uns besser ist als die Lipinsky Rule of Five?
- Weil die Löslichkeit und die Dosis berücksichtigt werden
AP hier auch drauf für die Begriffe !!!
Unterschied AP vs MAP
- AP: Beziehung zwischen FA und dem Absorptionspotential (AP) –> stärke Streuung wegen exp. Fehlern bei Bestimmung von F(non)
- MAP: Beziehung zwischen FA und dem modifizierten Absorptionspotential (MAP) nach, jeder Parameter einer Gleichung macht einen Fehler weniger Streuung da weniger Parameter, besser abschätzung –> bessere Korrelation
Abschätzung von oraler Resobierbarkeit aus Molekülparametern
The Rule of Five von –> Lipinski
-Waurm hat der Herr Lipinsky nicht die Löslichkeit miteinbezogen?
Weil die Sättiqungslöslichkeit von der Festkörperform abhängig ist und diese schwer vorhersagbar ist)
Schlechte resorption wahrscheinlich, wenn:
1. >5 H-Donoren (NH/OH-Gruppe)
2. Mehr als 10 H-Akzeptoren (N-/O-Atome)
3. clogP >5 (berechneter Verteilungskoeffizient der nicht-ionisierten Form)
4. mr>500
-> clogP: Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form
-> pka: Dissoziationskoeffizient
-> clogD: Verteilungskoeffizient bei bestimmtem pH-Wert
Erklären Sie delayed und repeat action (Freisetzungskurve und Plasmakonzentrationskurve)
Erklären kontrollierte Freisetzung, modifizierte Freisetzung, gestaffelte Freistzung
Freisetzungskurve & Plasmakurve zeichnen von hinhaltend, verlängern, verzögern
Freisetzungskurve und Plasma Kurve zeichnen von hinhaltend verlängern verzögernd
- Kontrollierte Freisetzung: Arzneiform bestimmt Freigabekinetik
- Modifizierte Freigabe:
bezieht sich meist auf Tabletten
Veränderung der Freigabecharakteristik gegenüber einer schnell zerfallenden und freisetzenden Tablette
Versch. Typen:
verzögert (delayed): erst nach bestimmter Zeit
gestaffelt (repeat action release): in Intervallen ablaufend Freisetung
langsam (slow release)
anhaltend (prolonged)
gleichmäsig anhaltend (konstante Geschwindikeit – sustained release)
- Gestaffelte Freisetzung: Freisetzung in Intervallen ablaufenden
Warum hat sich Exubera inhalatives Insulin nichtam Markt gehalten? Geben Sie Gründe An und fassen Sie Die Problematik der systemischenen pulmonalen Applikation zusammen
Vorteile:
✓ leichtere Therapieführung, Applikation schmerzfrei ✓ mehr Bahndlungsflexibilität ✓ weniger soziale Stigmatisierung
Nachteile:
- Langzeitstudien fehlen noch (chronische Effekte auf die Lunge sind noch unklar)
- bei Rauchern verringerte Resorption
- Kosten- Nutzen Bilanz ist ungünstig (ca. 5x höhere Therapiekosten wie mit Injektion)
- schlechte Resorptionsraten:
- 10x höhere Dosis nötig bei inhalativer Anwendung,
- nur ca. 10% gelangt in Blutkreislauf
- (ein Großteil verbleibt im Inhalationsgerät bzw. der Blisterverpackung, im Mund-Rachenraum20 %, den oberen Luftwegen 10%
- und selbst in der Lunge ist die Resorption schlecht)
- Großer Inhalator
speziell zusätzlich bei Exubera vom Markt genommen weil:
- geringe Akzeptanz bei Ärzten und Patienten
- eine schmerzhafte Blutzuckermessung wird dadurch nicht erspart
- Dosierung nicht zuverlässig und störanfällig (rauchen)
- keine Verbesserung der Diabetestherapie
- Höhere Therapiekosten
- Bedenken hinsichltich langfristiger Lungenverträglichkeit
–> lokal: richtige Applikation schwierig; Nebeneffekte durch Verschlucken –> systemische
Wirkung!
➔ Negative Aspekte der systemischen pulmonalen Applikation?
- Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich durch mucociläre Abwehr –> problematische Applikation und geringe Dosierungsgenauigkeit (cave: AS mit geringer therapeutischer Breite!)
- Arzneiformulierung oft schwierig(Partikelgröße 1-3µm, wenn höher Impaktion/Sedimentation, wenn zu klein Diffusion Brownsche Molekularbewegung) gute Appliationsgeräte teuer
- Breite enzymatische Aktivität vorhanden, diese ist aber viel geringer als im GIT
Vor- und Nachteile pulmonale Applikation
Möglichkeiten & Grenzen der pulmonalen Applikation
• Lokale Therapie (Partikelgrößen 3-5µm)
› Vorteile
- Sehr schneller Wirkungseintritt
- Geringere Dosen als systemische Verabreichung notwendig
- Anwendung von Ast. die bei peroraler Applikation metabolisiert werden
› Nachteile
- Richtige Applikation schwierig
- Nebeneffekte durch Ast. die im Rachen und und oberen Lungenabschnitt deponiert werden und so schneller verschluckt werden
Systemische Therapie (Partikelgrößen 1-3µm)
› Vorteile
- Große Oberfläche, sehr gute Durchblutung, sehr schnelles Anfluten, bessere Resorptionsbedingungen
- Umgehung 1. Leberpassage
› Nachteile
- Applikationsort schwer zugänglich durch mucociliäre Abwehr –> problematische Applikation und geringe Dosiergenauigkeit (v.a. Problem bei Ast mit geringer therapeutischer Breite)
- Arzneiformulierung oft schwierig, gute Applikationsgeräte sind teuer
- Breite enzymatische Aktivität vorhanden (wenn auch geringer als im GIT)
Pulmonale Applikation Voraussetzungen ?
-stellen Nanopartikel in Problem dar bei pulmonal -
was passiert mit nicht resorbiertem Anteil -
Nebenwirkungen bei Corticosteroidgabe, auch ein Problem, wenn sie in den Magen gelangen?
- Ast.: niedrig dosiert und keine Langzeiteffekte auf Lunge
- beste Lungenexposition bei 3 μm großen Partikeln ( Nano 0,005-1µm ) & (Mikro > 0,5µm)
- richtige Anwendung des Applikators
- MDI (Treibgasdosieraerosol) & DPI (TRockenpulverinhalatoren)
- Pressluftvernebler → 90% des Wst. gelangt in Bronchien
- Ultraschallvernebler → <2% des Wst. gelangen in Bronchien
- Düsenvernebler → ca. 60% gelangen in Bronchien
Nanopartikel (0,005-1µm) =-Partikelgröße entscheidend → < 1μm = zu klein, bleiben in Luft dispergiert wieder ausgeatmet Brown`sche Molekularbewegung
Nich resorbierte Teil: verbleibt in mund und Rachen Raum, werden augrund von wärmebewegung zum teil wieder ausgeatmet, teil verpleibt in Blisterpackung/ Inhalationsgerät,
Nebenwirkungen bei Corticosteroidgabe, auch ein Problem, wenn sie in den Magen gelangen? Ja es kann zu NB wirkungen kommen wie Magensäureüberproduktion/ Immunsuppresive –> Pilzanfällig, allerdings bei pulmonaler gabe ist dieser Anteil der in den magen gelingt nicht relevant !!!!
Welche Eigenschaften muss ein AS für die pulmonale Resorption besitzen?
Möglichkeiten & Grenzen der pulmonalen Applikation
- -Ausreichend hohe Lipophilie
- -Partikelgröße entscheidend → <1μm = zu klein, bleiben in Luft dispergiert wieder ausgeatmet
- -rasche Resorption → >5μm: bleiben oft in Tracheobronchialregion hängen
- -ideal Größe 3-5μm
- -lipophile Stoffe: transzellulär resorbiert
- -hydrophile Stoffe: parazellulär
- -Makromoleküle: Endozytose
- Löslichkeit berechnen, Cso 4g/L, monoprotische Base mit pKa 8.1 Bei pH 7.4
Darm als Resorptionsort bewerten, Wie bringt man ASt dorthin
Dünndarm:
- • Lange Verweildauern im Bereich von Stunden
- • Großteil der AM wird hier Resorbiert
- 200m2
- • In den obersten Abschnitten andere Verhältnisse wie in den anderen Abschnigen
- • Resorptionsbedingungen ändern sich von Beginn bis zu späteren Abschnigen
- • In späteren Abschnigen verändert sich die Resorptionskapazität
Im Krummdarm wird es immer Glatter auch von den Oberflächen her
- ◦ Das Resorptionsverhalten verändert sich
- ◦ Hier hauptsächlich Wasserretention
- ◦ Für bestimmte Stoffe wie Vitamin B12 kann resorbiert werden
- ◦ Funktionelle Einheiten die mit dem Lymphatischen Gewebe verbunden sind
Leerdarm
- ◦ Für Verdauung und Resorption wichtig
- ◦ Die Meisten Enzymsysteme hier vorhanden v.a in den oberen Abschnitten
Dickdarm:
- • Resorption aus dem Dickdarm ist für die meisten AS nicht relevant
- • Nur dann relevant, wenn WSt im Dünndarm nicht resorbiert werden konnte/noch nicht aufgenommen wurde
- ◦ Manche AS relativ schlecht Wasserlöslich, diese sind aber auch hier nicht besser löslich, aber wir habne die Zeit, die zu noch etwas Auflösung des WSt führen kann
Zusätzliche Resorption
- Für sehr viele WSt ist hier schluss
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende MO
- ◦ Peptidasen, Glykosidasen, Esterase, Azoreduktase
- ◦ Für die Vitamin K Produktion auch wichtig
- Relativ glage Oberfläche im vergleich zum Dünndarm
- Viele schleimbildende Becherzellen um die gleitfähigkeit aufrecht zu erhalten
Es gibt Colon-Targeting:
• Ziele ◦ Erkrankungen des Colons zu behandeln wie
- ▪ Colitis Ulcerosa ▪ Morbus Chrohn ▪ Coloncarzinome
• Potentielle Ziele
◦ Applikation von Proteinen
- ▪ Da geringere Peptidasenaktivität als im Dünndarm
- ▪ Proteine muss man in oberen Bereichen des Darms schützen durch entsprechende Überzüge
- ▪Werden dann erst im Dickdarm freigesetzt, da sie ansonsten im Dünndarm durch Peptidasen abgebaut werden würden
◦ A_pplikation von WSt mit kurzer Eliminationshalbwertszeit_
- ▪ Lange Verweilzeit - Retardarzneiform
- ▪ Kann Verweilzeit nützen für die Resorption und hier noch eine stärkere Verlängerung der Resorptionszeit erwirken
- ◦• Spielen noch keine große Rolle, arbeitet noch an ihnen
Wie ist die Resorption im Dickdarm? Welche Vorteile?
Wie beurteilen Sie den Dickdarm als Resorptionsort, wie könnte man einen ASt dorthin bringen
Kolon Targeting, welche Möglichkeiten& Funktionsweiße erklären? Dickdarm als Resorptionsort?
Dickdarm
- Teile: Caecum (Blinddarm), Colon (Grimmdarm), Rektum (Mastdarm)
- Beginnt sich nach 4-8h nach Einnahme der Mahlzeit zu füllen
- Als Resorptionsort relevant wenn WS im Dünndarm unvollständig/nicht resorbiert werden kann
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende Mikroorganismen (Peptidasen, Glykosidasen, Esterasen Azoreduktasen)
- Resorptionsfläche klein 40m2
- Schleimhaut: keine Zotten, tiefe Dickdarmkrypten, Becherzellen
Vorteile
- Lange verweilszeit im Kolon (gleicht geringe Resorptionsgeschwindigkeit aus)
- Geringere Aktivitä von Peptidasen als in Dünndarm
- Resorptionsfenster im Kolon ( Vitamin K)
Nachteil
- Resorptionsgeschwindigkeit ist gering
Kolon Targeting, welche Möglichkeiten? Dickdarm als Resorptionsort?
• Ziele
- -vorrangig: Behandlungen von Erkrankungen des Colons (Morbus Crohn)
- -Potentiell: Applikation von Proteinen (geringere Peptidaseaktivität als im Dünndarm)
- -ferner: Applikation von WS mit kurzer Eliminations-HWZ
• Steuerungsmöglichkeiten
- - ph kontrolliert: -
- > Magen und dünndarmresistente Überzüge Eudragit, HPMCP
- -> pH‐Differenz zwischen Dünndarm und Dickdarm beim Gesunden nur 0.5, bei entzündlichen Darmerkrankungen 2 bis 4 pH‐Einheiten Unterschied kann man nützen um Entzündungshemmendestoffe freizusetzen.
-
- zeitkontrolliert-
1. >Wirkstofffreigabe beginnt nach c.a 3h (log phase) - - enzymkontrolliert
- Abbaubare Polymere als Überzüge im Einsatz, die die Arzneiform so lange unversehrt lassen, solange nicht bestimmte Enzym-Systeme aktiv werden und den Überzug auflösen
- Azogruppierungen die dann zu Aminen abgebaut werden, Schwachstellen einbauen die uns ermöglichen hier Freizusetzen.
Kolon Targeting, welche Möglichkeiten? Dickdarm als Resorptionsort?
Cyclodextrine erklären, Wie kann man diese biopharmazeutisch und galenisch nutzen
Was sind Cyclotextrine und deren Vor u Nachteile. Nennen Sie möglichst Beispiele
Cyclodextrine bilden Komplexe mit Phospholipiddoppelschicht Ja oder nein
a) Definition:
sind cyklische Zuckermoleküle (Abbauprodukte der Stärke), die in der Lage sind eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen. Diese Fähigkeit der C. wird in der Pharmazie und Kosmetik genutzt. C. sind nicht toxisch bei peroraler Applikation.
Je nach Anzahl der Glucoseeinheiten wird zwischen alpha (6 Glucoseeinheiten, zB für Alprostadil in „Caverjet“), beta (7 Glucoseeinheiten, zB Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin für Hydrocortison in „Dexocort“, Sulfobutylester-beta-Cyclodextrin für Methyl-beta-Cyclodextrin für Chloramphenicol in „Clorocil“) und gamma (8 Glucoseeinheiten, zB Hydroxypropyl-gamma-Cyclodextrin für Diclofenac Na in „Voltaren ophta“) Cyclodextrinen unterscheiden.
Beispiele –> Aripiprazol/ Piroxicam/ Diclofenac-Na
b) Vorteile:
• Schutz des Gastmoleküls vor:
✓ chemischer Zersetzung (Hitze, Licht)
✓ Reaktivität (mit anderen Stoffen) und Oxidationsschutz
✓ Verdunstung (bei Flüssigkeiten, flüchtigen Verbindungen)
- ! Reduktion von Lager- und Verpackungskosten
- ! Erhöhung von Stabilität und Haltbarkeit
• Verbesserung bestimmter Eigenschaften:
✓ Erhöhung von: Wasserlöslichkeit, Resorption, Stabilität von Emulsionen sowie Überführung flüssiger Stoffe in eine Festform (Pulverform) möglich
✓ Erhöhung der Bioverfügbarkeit sowie bessere Dosier- und Handhabbarkeit von niedrig dosierten oder flüssigen (niedrig schmelzen) Stoffen als Pulver
• Verbesserung nachteiliger Eigenschaften:
✓ Geruchs- und Geschmacksmaskierung
✓ Hautirritation durch Kosmetika
- ! Verbesserung der Compliance
• Weiterhin:
✓ Verminderung von Reizungen physiolgischer Barrieren zB gastrointestinale Mucosa oder Netzhaut des Auges
✓ Verminderung von Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen.
c) Nachteile:
- o Cyclodextrine können mit Membranbestandteilen interagieren und dadurch zB Hämolyse hervorrufen. Hämolytische Aktivität: beta-C. > alpha-C. > gamma-C.
- o bei parenteraler Verabreichung wird beta-C. nicht metabolisiert und reichert sich in der Niere als unlöslicher Cholesterinkomplex an (Nephrotoxizität). Bei parenteraler Verabreichung sollten daher lösliche Varianten des beta-C. verwendet werden. Lipophilere C. wie beta-Methyl-C. interagieren dabei stärker mit Membranbestandteilen.
Beispiele
Verwendung (eig die +zz)
- zur Verbesserung der Löslichkeit schwer löslicher Ast
- zur Resorptionsverbesserung
- zur Erhöhung der Stabilität von Emulsionen
- zur Überführung von flüssigen Stoffen in Feststoffe
- zum Schutz des Gastmoleküls vor chemischer Zersetzung, Reaktivität, Verdunstung
- Verbesserung Geschmack und Geruch
- Verminderung von WW zwischen Ast und HS
- Verminderung von Hautirritationen durch Kosmetika
Was ist PLGA und wofür wird es eingesetzt
Zu was wird PLGA abgebaut ?
- Polylactid-co-Glycolid
- Trägerpolymer für abbaubare Implantate
- Stäbchen werden über Extrusionsverfahren hergestellt
- Beispiele: Leuprorelin Sandoz à GnRH Agonist à zur Behandlung von Prostata- und Mammakarzinomen
Perorale Retardformen: pharmakokinetische, physikalische, biochem. Eigenschaften(Vorraussetzungen) ?
Physikalische, biochemische Eigenschaften
- keine starke Säure oder Base
- bei physikalischen Bedingungen im GIT nicht zersetzt
- bestimmte Löslichkeit vorausgesetzt
- ausreichende Lipophilie
- Resorptions-HWZ <1,5h
- Mr nicht zu groß
- geringe Einzeldosis (hoch potent)
Pharmakokinetik
- Retardierung
- Gewährung gleichmäßiger Blutspiegel
- Minderung der Gefahr von Blutplasmaspitzen & unwirksamen Plasmakonzentrationen
- Verminderung von NW
Verzögerung Liberation: Makrokristalle (Nitrofurantoin, Nifedipin), Bildung schlecht löslicher Salze/Prodrugs, senken d. Wst-auflösungsgeschwindigkeit (erhöhen die Partikelgröße, Adsorption an Hilfsstoffe)/d. Freisetzungsrate aus der Arzneiform (Diffusionsbarrieren, Quellung, chemisch; Bioerosion, physikalisch: therapeutische Systeme: Ionenaustauscher, membrankontrollierte Diffusion, pH-abhängige Auflösung der Membran, Matrixkontrollierte Diffusion, Quellungskontrollierte Freigabe, Bioerosionssysteme)
Verzögerung der Resorption: Applikationsort mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit (s.c.), Prodrug
Verzögerung der Biotransformation: Enzyminhibitoren, Prodrug
Verzögerung der Verteilung/Ausscheidung: senken der Ausscheidungsgeschwindigkeit durch andere Ast., Prodrugs
Welche Arzneistoffe eignen sich nicht Für retardierte Arzneiformen und wieso
welche eigenschaften einer af sind nicht für retardtabletten geeignet
Welche Ast eignen sich nicht für eine p.o. Applikation bei Depotarzneiformen/ Retard
Welche Ast eignen sich nicht für eine p.o. Applikation bei Depotarzneiformen/ Retard
- -Ast, die schnell und nur kurzzeitig wirken müssen (z.B. orale Antidiabetika Schmerzmittel)
- -Ast mit geringer therapeutischer Breite
- -Ast mit ausgeprägter Plasma-Proteinbindung (lange HWZ z.B. Nitrazepam)
- -Ast, die nur pulsatil gegeben werden sollten
- -Keine starken Säuren und Basen –> schlechte Resorption
- -Stoffe, die bei physiolog. Bedingungen im GIT zersetzt werden: Erythromycin im Magen, Salicylamide + L-Dopa in Darmwand
- -nicht geeignet: orale Antibiotika & Schlafmittel (zu langsame Wirkung), ACE-Hemmer (zu große HWZ, große therapeut. Breite)
AS mit folgenden Kriterien EIGNEN sich:
• geringe Einzeldosis bzw hoch potente WS›
- weil RetardAF ein mehrfaches der Einzeldosis enthalten
- › bei hochdosierten Ast -> RetardAF wären zu groß und nicht mehr applizierbar
• mittlere Eliminations-HWZ (1h bis > = 10h),
- geringer ist als HWZ = keinen Vorteil vs normaler Mehrfachaplikation
- extrem kurze HWZ –> große WSdosen vorlgen = größen Problem der Tablette / Kapsel
• passende Indikation
- › konstanter Blutspiegel
- › Therapie von chronischen Erkrankungen
- › Bei akut wirkenden Stoffen keine Retardierung erstrebenswert
• gute und rasche Resorption im GIT
- › Ast. muss rasch resorbiert werden, damit Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist (Resorptions-HWZ < 1,5h)
- Dass setzt Bestimmte Löslichkeit, Lipophilie und keine zu hohe Molekülgröße voraus
- hat man lange Resorptions HWZ kommt es zur kumulierung–> Toxisch NB)
Welche Vorrausetzungen muss ein ASt erfüllen , damit er als peroarale AF verabeitet werden kann
- Ast ohne hohen first-pass-effekt (da starke Metabolisierung))
- Keine gastrotoxischen Stoffe –> Irritation oder Schädigung der Schleimhaut
- Soll im GIT resorbiert werden
- Unempflindlich gegenüber extremen PH-Werten (Lösung: magensaftresistenz)
1.) Auflösungsgeschwindigkeit
- -möglichst hoch: <50% der Dosis in 30min, bei ph-Wert 1-7
2.) Resorbierbarkeit (Efflux Transport)
- abhängig von Dissoziationsgrad (nicht ionisierter Anteil muss vorhanden sein),
- Lipophilie, Molekülgröße, H-Brücken (Lipinsky regeln)
- Ausnahme für: Lokaltherapeutika wie Antacia oder Lokalästhetika
3.) Stabilität im GIT
- Hydrolyse (Magen)
- Enzymatischer Abbau
4.) Keine/geringe präsystemische Elimination
- -luminal, an/in Enterozyten, first pass
- -Beispiel: Glyceryltrinitrat oder beta-Blocker
Lückentext:
Die maximale Freisetzungszeit im Magen oder GI beträgt (p.o) …….
- Im Magen 1-3h
- Im Dünndarm 3-5h
- Im Dickdarm 3-30h
Wie erfolgt bei KH die Magenentleerung?
Rohfasern und polymere Kohlenhydrate (+ Partikel > 2 mm) bleiben als unverdaute Masse im Magen zurück und werden erst durch eine massive peristaltische Welle (interdigestiven Motilitätskomplex (IMC) weiter‐transportiert.
Nasal und buccal hinsichtlich Applikation und Resorption vergleichen, Grenzen und Möglichkeiten
von beiden Applikationsorten nennen
Vergleichen sie die nasale und buccale/sublinguale Applikation hinsichtlich ihrer Vor und Nachteile sowie der Therapie
Nase und Mundhöhle, welche unterschiede? Wie erfolgt applikation, resorption, welche grenzen gibt es?
Nennen Sie Grenzen und Möglichkeiten der nasalen Applikation
*Buccale/sublingualen Applikation: Oraltabletten (Lutsch-tabletten-pastillen, Sublingual-/Buccal-Tabletten), Lösungen und Sprays, Schmelztabletten, Mucoadhäsive-*
Vorteile
- -Kein FP-Effekt, geringe metabolische Aktivität am Applikationsort wegen guter Durchblutung, kleinne lipophile API’S
- -Schneller Wirkungseintritt, wegen guter Durchblutung wegen guter Durchblutung, kleine lipophile API’S, sublingual
- -Einfache, schmerzfreie Applikation, geringe Irritation am Applikationsort, Mucosa regeneriert sich schnell hohe Compliance, Geriatrie
- -Applikation kann jederzeit unterbrochen werden (hohe Sicherheit)
- -Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung einsetzbar verschieden durchlässige Epithelien nutzbar, v.a buccal, Adhäsivpräperate
- -Ausreichende Flüssigkeitsmengen zur Auflösung des WS vorhanden im Vergleich zu anderen Applikationsorten wie Rektum, Nase, - f. geringe Astemenge
Nachteile
- -Geringe Oberfläche, Permeabilität bei großen und zu hydrophile Moleküle gering
- -Kurze Verweilszeit (starker Speichelfluss)
- -Kauvorgang und Sprechen kann zur Entfernung von Adhäsivpräparaten führen
- -Nur für niedrig dosierte Arzneistoffe
- -Nicht geeignet für Stoffe mit geringer Wasserlöslichkeit und geringer Lipophilie (insgesamt wenige Ast applizierbar)
- -Unangenehmer Geschmack des Ast -> schlecht für Compliance
Nasale Applikation :Sprays
Vorteile (Möglichkeiten)
- -Hohe Resorptionsgeschwindigkeit: wegen hoher Vaskularisierung
- -Kein FP-Effekt, aber hohe CYP450-Akitvität (mehr als in Leber), oxidativer Abbau
- -Auch für hydrophile Ast mit höherem Molekulargewicht
- -Relativ geringe Enzymaktivität –> Peptidasen vorhanden, aber geringe Aktivität als im GIT, geeigneter Applikationsort für Proteine
- -Einfache Applikation
Nachteile (Grenzen)
- -Erkrankungen rel. häufig (z.B. Schnupfen akut, chronisch)
- -Nur für niedrigdosierte AM (Einzeldosis von wenigen mg)
- -Mucoziliäre Reinigung – kurze Kontaktzeit
- -Geringe Volumina applizierbar
- -Dosierungsgenauigkeit insbes. Bei pathologischen Zuständen nicht gegeben (Achtung bei Therapeutika mit geringer therapeutischer Breite)
- -Viele polare Moleküle, Moleküle werden nicht ausreichend resorbiert -> zu geringe Permeabilität, zu hohe Clearance
Warum liposomale Amphotericin Abgabe besser als Injektionslösung
Wie unterscheidet sich ein Liposom mit Amphotericin B zu einer Infusionslösung hinsichtlich Löslichkeit?
Amphotercin B –> Sehr Toxischer WS, herabsetzung der Toxizität durch Liposomen
- Amphotericin B wird in die unilamellare Membran eins Phospholipids eingeschlossen für die Applikation bei Mykosen und Protozoen Infektionen
- relativ wenig lipophiles Molekül –> wird oral nicht resorbiert
- ◦ MG über 1000 –> Molekulare Eigenschalen –> können erwarten, dass wir keine allzu hohe Resorptionsfähigkeit haben für die po Applikation
- ◦ muss es iv applizieren hohe Nierentoxizität –> schwere Nebenwirkungen –> Nierentoxisch
- ◦ wenn wir es in ein Liposom einpacken, dann brauchen wir deutlich weniger Dosierung als bei der normalen i.v. Applikation –> können therapeutischen Index um das 800fache erhöhe –> weniger freies Amphotericin ist im Blut zu finden –> ist im GGW mit dem gelösten im Plasma vorhanden Molekül steht –> Amphotericin bleibt in Liposomen wesentlich länger in der Zirkulation weil es in den Glomeruli nicht abfiltriert wird –> bei Injekztion hägen wir sehr hohe Konzentration über die Niere –> im Nanopartikel nicht
Allgemein zur Verständnis
Das Amphotericin ist in diese Vesikel eingelagert und kann relativ gut appliziert werden. Der Einschluss in dem Lipophilen Bereich bedeutet auch, dass der Wirkstoff nicht frei gelöst im Blut vorliegt sondern assoziiert in diesem Phospholipid Bereich der Partikel, das heißt aber andererseits dass diese Partikel die größer sind als die gelösten Moleküle in der Niere die Ausscheidung in der Niere auch langsamer erfolgen. Es herrscht hierein Gleichgewicht (dadurch wird der Therpeutische-Index um das 800 Fache erhöht.
Es herrscht ein GGW zwischen den Anteilen –> Anteil Im Blutkreislauf (der wird abfiltriert) und Anteil im Liposom (Bleibt in der Blutzirkulation)
–> durch den Einschluss wurde die Toxizität soweit heruntergesetzt –> dass das Mykotikum zwar seine Wirkung entfaltet jedoch nicht toxisch ist
Kurz-Zusammenfassung:
Liposomen können nicht einfach abfiltriert werden und bleiben deswegen länger im Blutkreislauf, alles was frei gelöst ist, reichert sich in der Niere an (wird aufkonzentriert) und wird abfiltriert –> ausgeschieden
Lückentext & kurze Definitionen
wann bioäquivalanz gegeben
problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich pharmakokinetik; & physikalisch-chemisch
Dosierintervall und HWZ sollen wie zueinander sein
Freisetzung aus OOTS und Überzogener Tablette?????
Bioäquivalenz gegeb,
- wenn zwei wirktoffgleiche Präperate bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden.
- = BV West lake Grenze frel.(AUC) =80-125% nicht überschritten
- =Gleichwertigkeit der Bioverfügbarkeit (AUC, cmax und ev. auch tmax) zweier Arzneimittel mit dem gleichen Wirkstoff in der gleichen Dosis, wen sie gleichartigen Probanden in gleicher Weise verabreicht werden
- Eine Vorraussetzung ist, dass die AM pharmazeutisch Äquivalent sind !
problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich pharmakokinetik;
- eine nicht- lineare (dosisabh.) Kinetik
- hohe First-pass-Effekt unterliegen ( >70%)
- geringe Resorptionsquote (< 30) aufweisen
- ein Resorptionsfenster zeigen (enger begrenzter Bereich)
- schnell eliminiert werden & schnell freigesetzt & resorbiert werden müssen ( sehr geringe HWZ)
problematische ASt Eigenschaften hinsichtlich physikalisch-chemisch Sicht
- schlechte Löslichkeit
- geringe Aufslösgeschwindigkeit (<50% 30min)
- schlecht benetzbar sind oder die Partikelgröße kritisch ist
- am Resorptionsort chemisch nicht stabil sind (saurer Magen)
- in verschiedenen Kristallformen vorliegen können
Dosierintervall und HWZ sollen wie zueinander sein
Dosisintervall ca. = t1/2
Freisetzung aus OOTS und Überzogener Tablette ????????
ist 0.Ordung gemeint ..
Graphen mit relativer Bioverfügbarkeit und Grenzen bei 80-125% gegeben, wie beurteilen Sie die verschiedenen Fälle, wie werden die Grenzen festgelegt, woher kommt der Bereich, Durchführung
Vorraussetzung eines Genericums
- Fall A: Bioäquivalenz bewiesen (Gesamter Vertrauensbereich liegt im Bereich von 80 ‐ 125 %)
- Fall E: Bioinäquivalenz (Vertrauensbereich liegt vollständig außerhalb der Akzeptanzgrenzen)
- Fall B, C und D: Bioäquivalenz nicht bewiesen (Vertrauensbereich überschreitet die Grenzen von 80 % und / oder 125 %)
!
Für die Entscheidung Bioäquivalenz nicht bewiesen gibt es 2 Gründe:
- Es liegt tatsächlich Bioäquivalenz vor
- Durch ein ungenügendes Versuchsdesign (zB zu geringe Probandenanzahl) ist Nachweis der tatsächlich vorliegender Bioäquivalenz nicht möglich
- in speziellen Fällen z.B. geringe therapeutische Breite kann das Intervall verringert werden
Durchführung
- Berechnung der rel. Bioverfügbarkeiten: West-Lake-Grenzen AUC = 80-125%
- Cmax ! Intensität der Wirkung, NW-Risiko sollte ebenfalls zwischen 80-125% liegen
Definitionen
Polymorphie,
abs Bioverfügbarkeit,
noch weitere Def.vom kap2
aut idem
Polymorphie:
Verschieden Kristallstrukutren einer Verbindung bei exakt gleicher chem.Zusammensetzung der Kristallformen
Absolute Bioverfügbarkeit: fabs= AUCTest/AUCi.v x100
Jener Anteil eienr extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zu Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht.
–>Beschreibt Ausmaß ( nicht Geschwindigkeit) mit der ein Wirkstoff aus einer Arzneiform vs zu einem i.v. verabreichten Standard, systemisch verfügbar ist.
aut idem
Substitution durch durch Generika, Abgabe von Ferigpräparaten verschedener Hersteller mit identischen Wirkstoff, anstelle eines verscibenen Präparates
Was versteht man unter Polymorphie/Pseudopolymorphie? Warum muss man dieses Phänomen bei Arzneistoffen berücksichtigen?
Definitionen Polymorphie
-Polymorphie
- -verschiedene Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallform, ca. 40% aller Ast.
- Pseudopolymorphie
- -Kristallform, die zusätzlich noch Lösungsmittel enthält.
- o Hydrate (Wasser), ca. 30% aller Ast. = Molekül & Wasser bilden Kristallgitter
- o Solvate – org. Lösungsmittel
- = Molekül & LM bilden Kristall
-> LM sollen nicht in Arzneistoff vorkommen, wird aber benötigt, um Wirkstoff zu bekommen. Spielt eine besondere Rolle bei toxischen Lösungsmitteln (z.B. Chloroform,…)
Defintion Absolute & relative Bioverfügbarkeit
a) Absolute Bioverfügbarkeit:
–> jener Anteil einer extravasal applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (intravenös verabreicht) den Blutkreislauf erreicht.
Beschreibt das Ausmaß (nicht die Geschwindigkeit) mit der der WS aus einer Arzneiform im Vergleich zu einem i.v. verabreichten Standard systemisch verfügbar ist
fabs = (AUC Test / AUCi.v. ) * 100 [%]
abhängig von:
- • Eigenschaften der Wst., physikal.-chem., pharmakokinetische (v.a. Biotransformation)
- • Eigenschaft der Arzneiform
- • physiolog. Bedingungen am Applikationsort
b) Relative Bioverfügbarkeit:
-> beschreibt das Ausmaß und die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus einer Arzneiform (Testformulierung) im Vergleich zu einem Referenzpräparat systemisch verfügbar ist.
frel = (AUC Test / AUCRef. ) * 100 [%]
Referenz meist Arzneistoffspezialität des Originators oder Arzneistofflösung/- suspension
- • Bewertung von AM in Entwicklungsphase
- • Vgl. Arzneiform am gleichen Applikationsort zB Tbl. vs Kps.
- • Vgl. mit Nachahmepräparat / pharmazeutische Alternativen
Vor- und Nachteile Salzbildung bei schlechtlöslichen Ast.? Immer beste Möglichkeit?
Alternativen? (Denken Sie dabei auch an andere Applikationsorte und Darreichungsformen)
begründe wann besser nicht salzbildung
-Eine schlecht wasserlösliche starke Säure ist durch Salzbildung besser löslich? Ja/nein warum?
Vorteile:
- Wasserlöslichkeit nimmt zu. –> und Auflösungsgeschwindigkeit ebenfalls erhöht = höhere AStkonzentration am Resoprtionsort mögich
- Verarbeitbarkeit (meist besser als freie Base/ Salz, da höher schmelzend)
- Stabilität –> höhere thermische und chemische Stablitität wegen guter Kristallinität
Nachteile:
- nur bei sauren und basischen Ast. möglich…. problem –> Neutralstoffe bzw sehr schwache Säuren/Basen
- stärkere hygroskopisch
- Häufiger Bildung von Hydraten
- Inkompatibilitäten
- Membranpermeabilität ↓ (Lipiddiffusion ↓)
- neutraler Ast. funktioniert nicht
- Anderer Geschmack als freie B/S–> Irritation
Immer beste Möglichkeit…
Nein, weil dadurch zB die Membranpermeabilität abnehmen kann und dadurch B die
Bioverfügbarkeit herabgesetzt werden würde oder es auch schlecht lösliche Salze gibt, die ebenfalls
schlecht bioverfügbar wären. (B Penicillin V). Benzathine Salz – > schlechter löslich die freie Säure
Ein Salz wäre eine gute Möglichkeit, um eine lokale Wirkung zu erreichen.
- Alternative:**
a) *_Veränderung der phys.-chem. Eigenschaften:_ - Amorphisierung
- Polymorphie und Pseudopolymorphie
- Mikronisieren
b) Verwendung spezieller Hilfsstoffe:
- feste Dispersionen und feste Lösungen
- Cyclodextrine, Tenside, hydrotrope Stoffe
- Arzneistoff-Träger Systeme
- Herstellungsverfahren
c) chem. Abwandlung des Moleküls
- Einführung hydrophiler und ionisierbarer Gruppen (Hydrophilie steigern)
- Einführung von Gruppen, die die Kristallpackung verschlechtern
Bei anderen Applikationsformen wie zB bei lontophorese wäre Salzform für Resorption nötig oder zB
Methylnaltrexon-Salz welches seine Anti-obstipatorische Wirkung ur lokal im Darm entfalten soll.
zusatz aber des oben besser
Basen
- -Schlecht wasserlösliche Basen für p.o. Applikation möglichst als Salz (meist HCl) verabreichen, auch wenn im Magen Base dissoziiert-
- Nachteil weil schnellere Auflösung des Salzes -> schnellerer Wirkeintritt
Säuren
- -Schlecht wasserlösliche Säuren für p.o. Applikation ebenfalls möglichst als Salz (meist Na-Salz) verabreichen, auch wenn im Magen Säure womöglich ausfällt (Nachteil)
- -Fällung -> kleinkristallin, Entstehung übersättigter Lösung (lösen sich wieder auf) -> höhere Konzentrationen und Auflösungsgeschwindigkeit um vielfaches höher
- Ast. werden so besser resorbiert, da sie so besser gelöst werden -> wenn Ast. sich nicht löst kann er nicht resorbiert werden -> Gleichgewicht zwischen dissoziiertem Ast (Salzbildung) und nicht dissoziiertem Ast, der nicht dissoziierte Ast kann dann resorbiert werden und verschiebt dabei das GGW
- Salzauswahl = kritische Stufe in der Präformulierungsphase
- Eine schlecht wasserlösliche starke Säure ist durch Salzbildung besser löslich? Ja/nein warum?
Ähnlich wie bei der Enderson Hasselbach Gleichung… eine pH Differenz entscheidet, ob es zu 100% dissoziiert oder 0% dissoziiert vorliegt.
Ähnlich ist es hier mit dem pKa Differenzen zwischen den Arzneistoffen und der Base/Säure die man verwendet um das Salz zu bilden. (“Hilffstoff kann ma sagen) - diese Differenz sollte auch mindestenz 2 betragen, dann kann ich ein stabiles Salz erzeugen.
Einen pka von 7 habe (Base), brauch ich mindestens eine Säure von pkA 5 oder noch kleiner
Motilität nüchtern und nach dem Essen beschreiben und bezug auf schnell freisetzende AM, mit magensaftres. Überzogene AM, und retard AM
Schnell freisetzende AF:
- • Große Rolle, da man z.B. bei Analge9ka möchte, dass diese schnell wirken.
- Wenn diese nun aufgrund von Nahrungsaufnahme länger im Magen bleiben (Nahrungsaufnahme fürht zu einer verlängerten Magenpassage) dann wirken sie erst viel später
Magensaftresistente AF:
- • Wird so lange liegen bleiben, bis die Housekeeper Phase eintrig, da diese Tablegen meist über 2mm groß sind
- • Wenn man diese nun mit Nahrung einnehmen würde, dann kann es sein dass die Tablette sehr lange 11h im Magen bleibt ( Ast wird vlt schon abgebaut bsp säurelabil + Apfelsaft) und dadurch die Wirkung nicht eintritt
Überzogene AF:
- • Wenn der Überzug Magensalresistent ist, dann zerfällt sie nicht siehe oben
- • Wenn Überzug nicht Magensalresistent ist, sondern Zeitabhängig, dann kann es dazu kommen, dass sich die AF aufgrund der Langen Zeit im Magen aufzulösen beginnt
Retard. AM
- Variabel –> Formulierung & Wirkstoffeigenschaften sind entscheidend (Je nach Herstelller also unteschiedlich )
- Nicht zu schnelle Magenpassage daher besser nach dem essen,
Bei Retardarzneiformen haben wir keinen Effekt, die Nahrung “verzögert” (lag time) zwar - Verschiebt die Kurve - aber groß sind die Effekte nicht.
Dass sollten wir uns merken, bei Retardarzneiformen zeigt sich bei der Nahrung recht wenig Einfluss (bis auf die Verschiebung).
Sehen sogar eher Vorteile wenn wir eine verlängerte Magen/Darm Passage erreichen weil wir über eine lange Zeit unseren Wirkstoff freisetzen möchten. Dose-Dumping möglich..
Anforderungen an das Optimale AM-Freigabesystem
Welche Anforderungen sollte man an ein optimales Arzneimittelabgabesystem stellen?/ Wie soll ein modernes Arzneimittelabgabesystem sein?
Welche Formulierung kommt dem am Nächsten ?
-Optimale Wirksamkeit
-Maximale Sicherheit
-Maximale Zuverlässigkeit
- Fähigkeit, AS kontrolliert (programmiert) und auf die Pharmakokinetik des Arzneistoffs angepasst abzugeben
- Keine zu hohe Empfindlichkeit auf physiologische Variablen wie
- -Magenmotilität und -entleerung, pH, Flüssigkeitsvolumen
- -Nahrungsmittelzusammensetzung
- -Vorhandensein/Fehlen von Enzymen am Applikationsort
- -Körperliche Konstitution und Aktivität
- -Individuelle Variabilität, Krankheitszustand, Alter
- Möglichst selektive Wirkung des Arzneistoffs am vorgesehenen Wirkort
- Entwickelt auf der Basis von physikochemischen Prinzipien
- Arzneistoffstabilität wird erhalten oder sogar erhöht
- Freigabemechanismus erhöht Masse der Arzneiform nicht übermäßig (Applizierbarkeit)
- Anwendbar für eine große Vielfalt an Arzneistoffen
- Therapie kann wenn nötig unterbrochen werden (Entfernbarkeit des Systems) - Hohe Compliance → einfach handhabbare Arzneiform, geringe Einnahmefrequenz
Infusionspumpen kommen dem am Nächsten damit hat man viele Möglichkeiten, hier kann man 0.Ordnung gleichmäßig injizieren bzw digital steuern nach Zeitpunkten man will.
TTS: Vor und Nachteile, WS-Beispiele
( Freisetzung aus o-TTS ? )
Was ist ein orales therapeutisches System, welcher Freisetzung folgt es, Kinetik?
Definition O-TTS
- o-TTS: orales transmukosales therapeutisches System (kann auch transdermales therapeutisches System heißen)
- Beispiel
- › Actiq Lutschtablette gepresst mit integriertem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle
- -WS: Fentanyl -> Therapie bei Durchbruchschmerzen
• Vorteile
› Hohe Ast-Stabilität
› schnelle und gute Resorption
› Wirkungseintritt nach 5 min –> schnell “immediat/fast” release
• Nachteile
› Unangenehmer Geschmack
› Versagen
› Ungeeignete Zubereitung mit HS und WS
› 50%
AM mit Liposomen beschreiben
Beeinflussung der Freisetzung bei parenteralen DepotAF bei Lsg und Susp
Wie kann bei parenteralen Depotarzneiformen die Freisetzung bei Lösungen und Suspensionen (nicht Implantate!) beeinflusst werden?
Bei Lösungen:
a) wässrige Lösungen:
- ✓ unterliegen keiner Liberation und werden schnell resorbiert
- ✓ durch gezielte Wahl des Applikationsorts kann der Wirkeintritt beeinflusst werden (bei s.c. Injektion setzt die Wirkung langsamer ein, hält aber etwas länger an als bei i.m. Injektion)
- ✓die Viskosität kann bei wässrigen Lösungen durch die Zugabe eines Gelbildners erhöht werden und so die Freisetzung verlangsamt werden
b) Ölige Lösungen:
- Auf Grund der höheren Viskosität wird der Ast. langsamer freigesetzt, da Öl langsamer metabolisiert wird, hält die Wirkung länger an als bei wässrigen Lösungen
- je höher die Viskosität des gewählten Öls ist ( zB Oliven-, Mandel-, Erdnussöl etc.) desto langsamer erfolgt die Freisetzung
- je höher der Verteilungskoeffizient des gewählten Arzneistoffes ist, desto länger hält die Wirkung an (Verteilung im lipophilen Kompartiment)
c) Wässrige Suspensionen:
Durch folgende Maßnahmen kann sowohl die Freisetzung aus wässrigen Suspensionen als auch deren Wirkung verlängert werden:
- Bildung von Kristallsuspensionen von schlecht löslichen Arzneistoffen (zB Medroxyprogesteronacetat in der 3-Monatsspritze)
Überführung von gut löslichen Arzneistoffen in:
- schwerlösliche Salze/Komplexe (zB Insulin-Zink Kristallsuspension)
- schwerlösliche Ester (Prodrug-Prinzip)
- Bindung an Adsorbate (zB Aluminiumhydroxid und Aluminiumphosphat bei Adsorbatimpfstoffen)
- die Freisetzungsgeschwindigkeit ist weiterhin mittels Partikel- bzw. Kristallgröße- sowie Form steuerbar
d) Ölige Suspensionen:
- die Freisetzung aus öligen Suspensionen kann durch die gezielte Wahl des Lösungsmittels (Öle mit höherer Viskosität führen zu langsamerer Freisetzung) sowie des Arzneistoffes (Ast. mit höherem Verteilungskoeffizient werden langsamer freigesetzt, da sie sich im lipophilen Kompartiment anreichern zB Testosteronpropionat mit kurzer vs Testosteronundecanoat mit langer Wirkdauer) beeinflusst werden.
Fick’sches Gesetz: Parameter erklären
= Prozess 1. Ordnung (Exponentialfkt.)
Passive Diffusion: Transport von gelösten Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten
dm/dt = -D * F * (dc/dd)
dm/dt = -D * F * (Ca – Ci/d)
–>Das Fick’sche Gesetz beschreibt die passive Diffusion. Die diffundierte menge pro Zeit ist also direkt proportional zur Fläche durch die die Teilchen hindurchtreten, sowie zum Konzentrationsgradienten. Indirekt proportional zur Membrandicke.
- dm/dt…. diffundierte Menge /Zeit
- dc/dd…. Konz.gradient
D…. Diffusionskoeffizient (m2 * s -1)
Diffuisoinkoeffizient
abhängig von Größe und Lipophilie d. Ast. und Viskosität d. Diffusionsmedium (=Membran) groß bei hoher Lipophilie und geringer Molekülgröße
Fläche
von Resorptionsorgan abhängig, Zunahme bedeutet schnellere Diffusion
d…. Membrandicke
je kleiner, umso schneller die passive Diffusion ( zB in Lunge Membran dünn, schnelle Resorption)
Ca…. Konzentration außen
Ci…. Konzentration innen
dc = Ca-Ci
–>Ca-Ci: Da das Volumen im inneren Kompartiment meist viel größer als im äußeren ist, entsteht ein Konzentrationsgefälle, welches die Treibkraft für die passive Diffusion zahlreicher Ast. darstellt –> schnelle und vollständige Resorption
Vergleichen Sie das Fick‘sche Gesetz und die Nernst-Brunner Gleichung und erklären sie die Größen, das Prinzip und die Konsequenzen dieser Gesetze
Was-ist-Auflösungsgeschwindigkeit?
- Wovon.hangt-sie-ab?
- Wie-kann-man-die-Läslichkeit verbessern?
Bei Noyes und Nernst geht es um die Auflösungsgeschwindigkeit eines Stoffes*, beim Fickschen Gesetz um die *passive Diffusion
Fick’sches Gesetz
Für passive Diffusion (Diffusion 1.Ordnung –> Exponentialfunktion)
Abhängig von Temperatur und Moleküleigenschaften
dm/dt = -D x F x (dc/dd) –> dm/dt = -D x F x ((ca-ci) / d)
dm/dt = diffundierte Menge/Zeit
-dc/dd = Konzentrationsgradient
ca = Konzentration außen (Donator)
ci = Konzentration innen (Akzeptor)
d = Membrandicke
F= Fläche
Noyes-Whitney (1897):
Die Auflösungsgeschwindigkeit hängt vom Konzentrationsgefälle zwischen Oberfläche und Lösung ab
dc/dt= k x (c s – ct )
Nernst-Brunner (1904)
Noyes-Whitney Gleichung wurde modifiziert und mit Fick’schem Gesetz kombiniert LM bildet Solvat-Hülle um Stoff, der durch diese diffundieren muss -> Solvatationsenergie notwendig
Eigentlich
dc/dt= (D x F / d x V) x (cs-ct) –> dc x V/ dt = dm/dt = D x F /d x (cs - ct)
- dc/dt = Geschwindigkeit der Auflösung
- cs = Sättigungslöslichkeit des Stoffes
- ct= Konzentration der Löslichkeit zur Zeit t
- (cs – ct )= Konzentrationsdifferenz zwischen gesättigter Lösung und Konzentration der Lösungsmittelhauptmenge zum Zeitpunkt t
Aufllösungsgeschwindigkeit
zeitlicher Verlauf der Auflösung eines Festkörpers bei einer best. Temperatur (Kinetik der Löslichkeit)
abhänigig:
- Konzentrationsgradient cs-ct –> falls dieser klein dann spielt die Oberflächengröße der Partikel wichtige Rolle (sinkbedingungen)
- von Sättigungslöslichkeit -> jede erhöhung cs = erhöhung der Aufslöungsgeschwindigkeit.
Verbesserung durch Starke Zerkleinerung des Feststoffes (Mikroionisieurng) ( falls keine anderen gegenläufige effekte!
Zusatz
Lösungsgeschwindigkeit
2 Arten:
- wahre L.: Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffs;
-scheinbare L.: Freisetzungsgeschwindigkeit des AS aus der Arzneiform;
Die Auflösungsgeschwindigkeit häng stark von Oberfläche & Partikelgröße (Sättigungslöslichkeit ab)
tuellen Konzentration abhänging
Physikochemische Bedinungen–> Lipophil, Molekülgröße pKa, Wasserlöslichkeit, Partikelgröße, Kristallform, Aggreation- H-H-Bindung,
Physiologische Bedingunen–> Temp. Druck, Lösungsmittel, Festform (kristall, amorph) Resorptionsfläche, Enzyme Nahrung Alter, Geschlecht, Bakterienflora
Verbesser der Löslichkeit:
- Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften
- Salzbildung (molekulare Ebene)
- Amorphisierung (Supramolekulare Ebene)
- Polymorphie und Pseudopolymorphologie (supramolekulare Ebene)
- Mikronisierung (Verringerung Partikelgröße, partikuläre Ebene) -> nur Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussend -> aber Nachteile: Pulver schlecht handhabbar, schlechte Fließeigenschaften, Agglomeratbildung, Benetzbarkeit -
Ausbildung Nanosuspension oder feste Dispersion/Lösung (Oberflächenvergrößerung)
2. Verwendung spezieller HS
- Feste Dispersionen -> nur Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussend
- Cyclodextrine, Tenside
- Arzneistoff-Träger-Systeme (nach Verdunsten LM bleibt Ast. als mikrokristalliner Überzug auf Trägerhilfstoff haften -> HS schneller löslich) -> nur Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussend
- Herstellungsverfahren
3. Chemische Abwandlung des Moleküls
- Einführung hydrophiler oder ionisierbarer Gruppe
- Einführung von Gruppen, die Kristallpackung verschlechtern
warum verminderte Bioverfügbarkeit bei p.o. Applikation
First Pass Effekt –> Metabolisierung des WSt bei der ersten Passage durch die Leber –> kann zu inaktiven Metaboliten fürhen
Präsystemische Elimination
- Mikrobieller Abbau im Darmlumen
- Enzymatische Metabolisierung im Enterozyten
- Effluxpumpen, die WSt wieder aus den Enterozyten hinaustransportieren
- Ausscheidung mit den Fäzes
Resorptionsfördernde Stoffe, Beispiele, wie funktionieren sie ( Klasse, Mechanismus, Transportweg)
Kreuze an:
Zur Verbesserung der Resorption von hochmolekularen Stoffen in der Nase werden resorptionsfördernde Substanzen wie Gallensäuren, Polyacylsäure, Phospholipide, Tenside, Chelatbildner (EDTA), methylierte Cyclodextrine eingesetzt. Bei chronischer Anwendung können diese Stoffe aber zu einer Schleimhautschädigung führen
Lückentext:
Nasale Resorptionsfläche ca. 150 cm2, resorptionsfördernde Stoffe sind Gallussäure, Tenside, Gelatbildner (EDTA), Phospholipide, methylierte Cyclodextrine, Polyacrylsäure
Nasele Applikation
Nasenschleimhaut ist sensibel auf Tenside –> können toxisch (schädigendI bei längerem gebrauch sein –> so wenige Tenside wie möglich
Transdermal DMSO
toxisch unbedenklich bei größerer per oraler Aufnahem –> Atem nach Knoblauch
fMikro- und Nanopartikel Anwendung
Nanopartikel erklären, wofür verwendet, Beispiele
Tabelle Mikropartikel/ Nanopartikel
Dann jeweils Größe/ Anwendung/ Applikation/ Gerüst/ Wirkstoff/ Nachteil
Partikuläre parenterale Depotsysteme
- für Peptide, Proteine oder gentherapeutische Ast. die nicht peroral verabreicht werden können, weil sie im GIT sofort abgebaut werden
- Diese Bioabbaubaren Polymer erlauben besser Steuerung der WS- Freisetzung möglich –> weniger Nebenwirkung & höhere therapeutische Sicherheit
- Darreichungsformen sind injizierbar (i.v.: Nano, e.v.: Mikro)
Mikropartikel:
• als Depotarzneiform zur kontrollierte Freisetzung von hochpotenten WSt
Nanopartikel
- Erhöhung des Impfreizes –> Träger von Impfstoffen
- Erhöhung der Selektivität –> Tumortargeting, RHS Targeting
Partikuläre parenterale Depotsysteme
- für Peptide, Proteine oder gentherapeutische Ast. die nicht peroral verabreicht werden können, weil sie im GIT sofort abgebaut werden
- Bioabbaubaren Polymer erlauben besser Steuerung der WS- Freisetzung möglich –> weniger Nebenwirkung & höhere therapeutische Sicherheit
- Darreichungsformen sind injizierbar (i.v.: Nano, e.v.: Mikro)
Mikropartikel: Mikrokapseln, Mikrosphären (polymerbasiert)
- 0.1-100 mikrometer
- indikation behandlungsdauer > 1 Woche
- WS: hochpotent, wenige mg pro Monat, große Therapeutischebreite
- Kontrollierte Freisetzung von hochpotenten Wirkstoffen (Depot)
- Subkutan oder intramuskulär -> extravasal
- Nachteil: Hohe Freisetzungsraten am Therapiebeginn
Nanopartikel: Nanokapseln, Nanosphären (polymerbasiert)
- 1-100nm
- Träger für Impfstoffe (Impstoff Adjuvans, Passives Drug Targeting)
- Intravenös
- Potenziell immunotoxisch
- Um zum Tumor zu kommen -> spezielle Oberflächenüberzüge -> Schutz vor Phagozytose, längere Zirkulation und Anreicherung im Tumor
- Überzüge: hydrophil mit Tenside oder PEG-Ketten Umhüllt (Kapseln), in Matrix verteilt (Sphärulen) Bioabbaubares Polymer Herstellung durch Koazervation (Phasentrennverfahren), Emulsionsverfahren, Lösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknung Freisetzung durch Diffusion, Erosion
Liposomen (phospholipidbasiert) Lipoproteine (phospholipidbasiert)
- Aufbau: ähnlich der biologischen Membran-Phospholipid-Doppelschichten o Können aus einer (unilamellar) oder mehreren (multilamellar) PhospholipidDoppelschicht(en) bestehen.
- o Der hydrophile Teil der Doppelschichten ist nach außen gerichtet, der Kern des Liposoms ist mit Wasser gefüllt.
- o Liposomen sind im Regelfall Nanopartikel
Listen Sie die verschiedenen Typen von Implantaten auf, nennen Sie die Beispiele und typische HS, die bei den einzelnen Implantattypen verwendet werden
Polymere Implantat auflisten ? Beispiele
1.) Implantierbare Pumpensysteme
- o Infusionspumpen (tragbare (ambulante) Infusionspumpen -> Wst.freigabe konstant, normaler Tagesablauf aber teuer)
- o ALZET (Implantierbare Osmotische Miniaturpumpe (0. Ordnung))
- o DUROS (Implantierbare Osmotische Pumpe (0.Ordnung, Freisetzungsraum bis 1 Jahr)
2.) Implantierbare Polymere
- › Keimfreie Depotarzneiform
- › Durch chirurgischen Eingriff oder mit Injektor in das Unterhautgewebe implantiert wird
- › Z.B. Kontrazeptive & Östrogene als Wirkstoffbeispiele
Nicht abbaubare Polymer Implantate (porendiffusionskontrolliert)
- • Membrangesteuerte mit Ast-Reservoir
- › Lösungskontrolliert (nicht poröse Polymere z.B. Silikone, Polyethylene, Polyurethane)
- › Porendiffusionskontrolliert (poröse Polymere) z.B. Celluloseester, Cellulosenitrat, Polycarbonate, modifiziertes Kollagen
- • Ast in Matrix verteilt
- › Matrix baut ab oder setzt WS durch Diffusion frei
- › HPMC
- › Beispiel: C_ompudose Rinder Wachstum_s Implantat: nur außerhalb EU zugelassen, enthält Sexualhormone als Masthilfsmittel. S_yncro Mate-System_; Implanon: Etonogestrel 60mg (Gestagen) zur Empfängnisverhütung
Bioabbaubare Polymer-Implantate (erosionskontrolliert)
› Polymere: Poly(D,L-lactid-co-glykolid), Polyanhydrid, Polyorthoester
› Kinetik 1.Ordnung!!! -> weil Oberfläche sich mit Zeit verändert, kein linearer Abbau
› Beispiel:
- GLIADEL Wafer: mit Polyanhydrid Polymer und Carmustin als Wirkstoff, Anwendung bei malignen Gliomen, Plättchen werden direkt in das Gewebe wo Hirntumor entfernt wurde implantiert
- ZOLADEX: Implantat mit synthetischen LHRH-Analogon Goserelin zur Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
Einsatzmöglichkeiten von Infusionspumpen, Vorteile und Nachteile
Geräte
Tragbare Infusionspumpe
- Batteriebetriebene Systeme (CADD)
- Ballon Systeme (Baxter-Systeme / Fresenius Ultraflow) funktioniert über Druck kontinuierliches Zufur (keine Pumpe)
B. Implantierbare Infusionspumpen
- in die Unterhaut eingepflanzt und Kanüle in die Vene gelegt
- nicht sichtbar, kann programmiert werden
- unterschiedliche Pumpensysteme
- kann auch ohne Ausbauen wieder beladen werden;
→ implantierte Infusionspumpen haben eingebautes Treibbmittel (Gas/Flüssigkeit), welches die Freisetzung ermöglicht; (benötigen keine Batterie)
Anforderungen an mikropartikuläre Depotarzneiformen
- Indikation: Behandlungsdauer über 1 Woche › › ›Wirkstoff: hochpotent, große therapeutische Breite
- Polymer: biokompatibel und bioabbaubar, lagerstabil
- Lösungsmittel: gute Lösungseigenschaft für Polymer, nicht brennbar und explosiv, nicht toxisch
- Herstellung: industriell unter Sterilbedingungen, hohe Ausbeute, kostengünstig
- Produkt: Partikelgröße <250 mikrometer, gute Pulvereigenschaft (gute Fließfähigkeit), gleichbleibendes Freisetzungsprofil
Arten biokompatible Polymere
• Natürliche Polymere
- › Bioabbaubar
- › Polysaccharide: Stäre, Cellulose
- › Proteine, Albumin, Gelatine
• Synthetische Polymere
o Bioabbaubar o
- › Polyglykolid
- › Polylaktid
- › Polyanhydrid
Nicht abbaubar
- › Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin
. Grenzen von Lipophilie und Dosis alle Applikationsorte vergleichen
Depotpräperate lipophilie extrem wicht für die Steuerung der WSt-freisetzung –> ng
Bioäquivalenzstudie, wie werden die Daten ausgewertet
Bioäquivalenzstudien:Wann notwendig,woraufachten?
Braucht man bei p.o arnzeiformen mit wasserlöslichem Überzug immer eine bioäquivalenzstudie
Nur notwendig wenn Resorptionsschritt notwendig ist
Absolute Bioverfügbarkeit: Bei neuen Arzneistoffen immer
Relative Bioverfügbarkeit: immer bei Nachahmepräparate, pharmazeutische Alternativen
Immer:
- Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffen (z.B. Antiarrhythmika, Antikoagulantien,Herzglykoside, Neuroleptika)
- -Kritische Arzneiformen und Applikationswegen -> nur wenn Ast systemisch wirken soll
- -Perorale Zubereitungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung: Retardarzneimittel magensaftresistent, überzogene Arzneiformen, orale therapeutische Systeme
- -Arzneiformen zur rektalen und vaginalen Anwendung: kleine Resorptionsfläche, wenig Flüssigkeitsvolumen
- -Arzneimittel zur Resorption über die Haut (hohe Resorptionsbarriere) insbes. Transdermale Therapeutische Systeme
- -Präparate zur Resorption über die Mund‐, Nasen‐, und Lungenschleimhaut
- -Depotformen zur intramuskulären oder subkutanen Applikation (Resorptionsschritt erforderlich, wässrige Lösungen sind ausgenommen)
- -Implantate
- -Bestimmten Indikationsgebieten
Bei den Bioäquivalenzstudien muss auf folgendes geachtet werden: korrektes Studiendesign bezüglich:
-Versuchsplan:
- -auf der Basis der physikalisch- chemischen und pharmakokinetischen Daten des Arzneistoffes
- -Minimierung von Versuchsfehlern (adäquates Studiendesign, passende Analytik, ausreichende pharmazeutische Qualiät der Proben)
- -sorgfältige Aufzeichnungen zu Test- und Referenzpräparaten, Arzneistoff, Chargennummern, applizierte Dosis, Arzneiform, Hilfsstoffe etc.
-Auswahl der Probanden :
- -gesunde Versuchspersonen-> 12 meist bis 20 Personen
- -Alter zwischen 18 und 55 Jahren
- -keine akuten oder chronischen Erkrankungen
- -kein erhebliches Über- oder Untergewicht
-Applikationsplan:
- -häufig nach Crossover- Design
- -standardisierte Applikationsbedingungen: Einnahmezeitpunkt, Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr körperliche Aktivität der Testpersonen
- -Auswaschphase: bei single- dose Prüfungen müssen die Applikationsintervalle eine vollständige Elimination des Ast gewährleisten (5-6 HWZ)
-Messzeitpunkte, Analytik:
- -Analysenmethode: selektiv, richtig und präzise (meist mittels HPLC)
- -Messzeitpunkt: Konzentrations- Zeit - Kurve muss gut beschreibbar sein (13- 15 Messpunkte), Blutentnahme am Beginn in kürzeren Abständen
- -Terminaler Flächenanteil: keine Analysenwerte nach dem letzten Messpunkt (clast ), AUC last soll < 20 % sein und muss extrapoliert werden
-Auswertung der Ergebnisse:
- -erfolgt nach Mittelwert, 90 % Vertrauensbereich, Standardabweichung oder anderen geeigneten statistischen Analysen wie Varianzanalyse
-Bioäquivalenzentscheidung:
- frel = AUC = 80-125 %
- Die Bioäquivalenzprüfungen müssen nach den „Richtlinien für die Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz“ durchgeführt werden
Braucht man bei p.o arnzeiformen mit wasserlöslichem Überzug immer eine bioäquivalenzstudie
Nein, da diese eigentlich nicht zu den kritischen Arzneiformen zählen. Allerdings kann eine benötigt werden, wenn ein Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoff vorliegt oder eine Indikation vorliegt, die eine Bioäquivalenzstudie benötigt.
Insulinfrage, welche Applikationsarten gibt es, supramolekulare und molekulare Unterschiede
Insulinfrage auf supramolekularer, molekularer, galenischer und applikativer Ebene
Erklären Sie am Beispiel von Insulin die Möglichkeiten der verzögerten Liberation bei parenteral applizierten Formulierungen!
Was sind Basalinsuline, wie aufgebaut & worauf basiert die lange wirkdauer ?
Verschiedene Type bezogen auf die Liberation von Insulin aufzählen und beschreiben mit Beispiel
-Insulin kann s.c. (=Standard), i.m. (30-50% schnellere Wirkung) oder i.v. (nur unter äußerster Vorsicht–> hypoglykämischer schock) gespritzt werden
Schnell wirksames Insulin: Analoginsuline, Bolusinsuline
- Molekulare Ebene
- Wirkungseintritt nach 0-15min
- Wirkdauer 2-3h
- Z.B. Insulin Lispro (Prolin und Lysin gegeneinander ausgetauscht), hat gleiche Bindungsaffinität am Rezeptor wie Normalinsulin, –> Geringer selbstassoziationn (schnellere Zerfall von Hexameren & Dimeren)
Kurz wirksames Insulin: Normalinsulin, Bolusinsuline
- Molekulare Ebene
- Wirkungseintritt nach 15-30min
- Wirkdauer 4-6h
Intermediärinsuline: Semilente, Basalinsuline
- Supramolekulare Ebene
- Amorphe Form
- Wirkungseintritt nach 30-90min
- Wirkdauer 10-24h
Zink-verzögert
- amorphe Zinkinsuline supramolekular
- Zusatz von Zinkkonzentrationen
Protamin-Zink-Insulin
- enthält großen Protamin-Überschuss
- Insulin bildet mit Zink-Ionen einen Komplex –> bei pH-Wert des Gewebes schwer löslich –> verzögerte Resorption des Insulins = Supramolekular
Surfen-Insulin
- Komplexbildung mit Aminoquinurid –> supramolekular
- bei pH 3,5 gelöst, fällt noch Applikation im neutralen Gewebe amorph aus
Langzeitinsuline: Ultra-Lente, Basalinsuline
- Teilweise supramolekulare, teilweise molekulare Ebene
- kristalline Form
Zink-verzögert
- gezielte Kristallisation in Anwesenheit hoher Zn-Konz.
- Supramolekulare Ebene
Langwirksames Insulinanaloga
- Molekulare Ebene
- durch Modifikation der AS-Ketten verzögert abgebaut
- z.B. Insulin glargin (Lantus) & Detemir (Levemir)
- L_antus –> durch AS Tausch & verlängerung –> saure klare Lösung falleb bei s.c. appl. schlecht lösliche Mikropräzipate aus (Mikrokristalle)_
- Detemir zustäliche Fettsäure (Myristinsäure) angebaut, die an Albumin bindet –> Verzögerung
Einfluss Partikelgröße und Kristallinität auf Resorptionseigenschaften (supramolekulare Ebene)
- amorpher Bereich: Wirkdauer deutlich verkürzt, aber höhere Konzentration
- Kristalliner Bereich: Wirkdauer lang, geringere Konzentration
–> Insulinpumpen CSII (continuous subcutaneous Insulin Infusion), Pumpe tragbar am körper, Normalinsulin mit Stabilisatoren PEPG
–> Nicht invasive injektion Jet-Injector –> injektion von flüssigem lyophiliserten ASt, ohne Nadel mit Druck in die Haut (Pulverinjektion)
–> Inhalator –> pulmonal Applikation konnte sich nicht durchsetzen
Definition
a) delayed, prolonged
b) housekeeper Phase
c) Schmelztabletten
d) implantierbares Therapeutisches System
nüchtern Einnahme
(plus wollte er bei jeder Definition noch ein Beispiel dazu)
e) Peyer Plaques
Was bedeutet: Einnahme nach der Mahlzeit, während der Mahlzeit, zwischen den Mahlzeiten?
Delayed = verzögerte Freisetzung, Magensalresistente Arzneiformen, keine Retardarzneiform; der Wirkungseintrig erfolgt zeitlich verzögert • Nüchterne Einnahme empfohlen, da es hier ansonsten zu langen Verweilzeiten im magen kommt, weil sie erst bei der nächsten housekeeper Phase weitertransportiert werden
Prolonged = verlängerte/anhaltende Freisetzung 1.Ordung , Retardarzeiformen; die Wirkung ist verlängert im vergleich zu einer schnell freisetzenden AF
• Meist einnahme mit oder nach Essen gut, da sich so die Wirkung verlängert
Housekeeper Phase:
3te Phase im interdigestiven Zustand, trig nach ca. 1,5 h im nüchternen Zustand ein. In dieser Phase kommt es zu starken gleichmäßigen Kontraktionen, die Partikel über 2 mm aus dem Magen enxernen –> AF, die im Magen nicht zerfallen sind hier dabe
Schmelztablegen
= schnell freisetzende Tablegen, die zum auflösen im Mund behalten werden und dort sehr schnell zerfallen bevor sie geschluckt werden. Oft Lyophilisate Vorteile: hohe Lagerstabilität, schnelle Freisetzung Ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden Z.B. Levetiracetam
• Einnahme nicht mit dem Essen, ob nüchtern oder nicht nüchtern egal, da es im Mund resorbiert wird bzw. schon gelöst im Magen ankommt und nicht über 2 mm groß ist
Implantierbares Therapeutisches System
- Implantierbare Pumpensysteme und therapeutische Systeme
- Implaniterbare Polymere
- Keimfreie Depotarzneiformen, die entweder durch chirurgischen Eingriff oder mit einem Injektor in das unterhautgewebe implan9ert werden
- Zylinderförmige, starrte Polymerstäbchen mit eingebegetem Wirkstoff
- Freisetzung aus Polymeren durch Diffusion oder Matrixerosion
- Z.B. Alzet
Peyer Plaques
- Spezielle Zellsysteme im GIT
- Lymphatisches Gewebe im GIT : Peyer´sche Plaques im Dünndarm (v.a. Krummdarm), Lymphfollikel im Dickdarm (Rektum)
- Rolle –>:
- Immunabwehr, Aufnahme von Antigen (Impfstoffe!)
- Resorption von Mikropartikeln (< 10 µm), Makromolekülen
- Neue Drug Delivery Ansätze
Therapeutische Systeme: Beschreibung von zwei und Funktion durch Skizze erklären
Was ist ein orales therapeutisches System, welcher Freisetzung folgt es, Kinetik?
OROS erklären
Definition orales osmotisches therapeutisches System?
I. ALZET
Art Kapsel als Morphologie
Der Äußere Teil ist ein Polymer (Membran) was für Wasser durchlässig ist aber nicht für Elektrolyte (Elektrolyt Typisch wären Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Treibmittel), die dann den entsprechenden osmotischen Druck aufbauen wenn sie mit Wasser in Berührung kommen. Durch diesen osmotischen Druck (der gesteuert wird wie langsam Wasser durch diese Membran eindringen kann, bildet sich in der Äußeren Schicht ein Überdruck und dieser Überdruck quetscht den inneren Teil (der mit einem Gel gefüllt ist) zusammen und drückt den Wirkstoff aus der Kanüle
–> Drug Targeting
II. DUROS
siehe bild
• Spezielle Perorale Abgabesysteme
(–> Arzneiform zur langanhaltenden, gleichmäßigen Freisetzung eines WS. Die Freisetzung wird hierbei vom osmotischen Druck kontrolliert)
-ORALE THERAPEUTISCHE SYSTEME (OROS)
A) Einkammersysteme:
B) Zweikammersysteme:
Vorteil:
gelichmäßiger Plasmaspiegel
Resorption unbeeinflusst von Nahrungsaufnahme &pH
Nachteile
aufwendige Produktion.
die Tablette enthält genug Wirkstoff für 24 Stunden und ist deshalb ziemlich groß. …
bei Wirkstoffen mit einer hohen Halbwertszeit (>2 Stunden) ist eine Initialdosis notwendig.
da die Arzneiform nicht zerfällt, wird sie über den Stuhl ausgeschieden.
Vor- und Nachteile von Implantaten
Vorteile
- Konstante, verlässliche Blutspiegel über lange Zeit
- Keine Einnahme zu bestimmten Zeiten notwendig (gute Compliance)
- Gesteuerte Freisetzung nach zirkadianem Rhythmus
- Einstellbarkeit der Freisetzungsrate
- Depotsysteme für systemische Langzeittherapie, lokalisierte Depotsysteme (Infektions-, Krebstherapie)
Nachteile
- Chirurgischer Eingriff
- Nicht abbaubare müssen wieder entfernt werden
- Hohe lokale Wirkstoffkonzentration
- Hohe Entwicklungskosten
Problemstoffe bezüglich der Bioverfügbarkeit?
Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffe aus pharmakokinetischer Sicht
Folgende pharmakokinetischen Eigenschaften sind Bioverfügbarkeitsproblemarzneistoffe (4aufzählen) (??)
Welche eigenschaften sind kritisch hinsichtlich idealer Bioverfügbarkeit (Bioäquivalenz)
a) Aus pharmakodynamischer Sicht:
- Geringe therapeutische Breite, steile Dosis-Wirkungs-Beziehung
- Risiko schwerwiegender NW
b) Aus pharmakokinetischer Sicht:
- Zeigen eine nicht lineare (dosisabhängige) Kinetik im therapeutischen Bereich
- Einem hohen first-pass-Effekt (>70%) unterliegen (Propanolol)
- Eine geringe Resorptionsquote (<30%) aufweisen
- ein Resorptionsfenster aufweisen (Riboflavin)
- Schnell eliminiert werden und daher schnell freigesetzt und resorbiert werden (Erythromycin)
c) Aus physikalisch-chemischer Sicht:
- Eine schlechte Löslichkeit aufweisen(< 0.1% in Puffer pH 7 oder in 0.1 N HCl)
- Eine geringe Auflösungsgeschwindigkeit besitzen (< 50% in 30 min)
- Schlecht benetzbar sind oder die Partikelgröße kritisch ist
- Am Resorptionsort, bei physiologischen Bedingungen chemisch nicht stabil sind (saurer Mageninhalt)
- In verschiedenen Kristallformen vorliegen können
- Molekülgröße zu groß
- Sehr hohe Lipophilie/Hydrophilie
- Sehr stark sauer oder basisch
- Mehr als 5H-Donoren
- Mehr als 10H-Akzeptoren
- Sehr kurze HWZ
Beispiele Theophyllin, Erythromycin, Digitoxin, Valproinsäure, Propanolol….
Was ist der scheinbare Permeationskoeffizient. Berechnung! Ab welchem Schwellenwert spricht man von guter Permeabilität?
Was ist der scheinbare Permeationskoeffizient, wie wird er eingeteilt in hoch mittel und niedrig, Formel?
Scheinbarer Permeationskoeffizient, schwellenwert für hohe permeation
Papp Formel & Bezeichnungen
=Maß für die Geschwindigkeit, mit der eine Substanz unter Steady-State Bedingungen permetiert
–> hoher Wert = höchst wahrscheinlich keine Probleme bei der Resorption
Transzelluläre Transportsysteme
Transzelluläre Transportwege 4 Stück was zeichnet sie aus zum Beispiel Größe Lipophilie?
Skizze mit Zellen beschriften:Transportprozesse (Lipiddiffusion, …)
Welche Transportmöglichkeiten von Ionen und hydrophilen Substanzen kennen Sie?
Transzelluläre Transportwege 4 Stück, was zeichnet sie aus (z.B. Größe, Lipophilie,pH )
- Lipiddiffusion (Transport von gelösten Molekülen entlang eines Konzentrationsgradienten)
- Carrier-vermittelte Transportprozsse (erleichterte Diffusion) -> ohne Energieverbrauch, entlang einen Konzentrationsgefälles spezifisch für Aminosäuren, Monosaccharid
- aktiver Transport: unter ATP-Verbrauch
- Iorentransport
Inter- und parazelluläre Transportprozesse: Diffusion
Transzelluläre Transportprozesse: Lipiddiffusion Carriervermittelte/
Vesikuläre Transporte: Pinozytose Phagozytose Endozytose
Ph-Einfluss auf die Löslichkeit von monoprotischen Stoffen
Bei geringeren pH Werten haben wir eine Basallöslichkeit
–> Löslichkeitswert der Undissoziierten Form = cs0
Bei steigenden pH Werten verbessert sich die Löslichkeit und erhalten eine mehrfache Löslichkeit als die Basallöslichkeit
Also bei steigenden pH Werten kommen wir dann zu einem “Wendepunkt”, ist nichts anderes als der pKa Wert und die Löslichkeit steigt
Merke: bei eiem Ampholyt stellt der Wendepunkt (isoelektrisch Punkt) den Punkt dar, an dem die Löslichkeit am geringsten ist!
Wie hängt bei einem monoprotischen Stoff die Verteilung PH-Wert ab/Erklären Sie den Zusammenhang zwischen PH-Wert und Verteilungskoeffizient?
Berechnen Sie den log D eines basischen Arzneistoffes mit einem log P von 3.7; bei einem ph von 3,8 und einen pka von 6,2
Scheinbaren Verteilungskoeffizient-zusammenhang mit Säure/ Base angeben und Zusammenhang zwischen Octanol/Wasser und Sättigungslöslichkeit
Wahrer Vk(P) = Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form
Scheinbarer Vk(Papp oder „D“) = Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten Ionisationsgrad (d.h. pH-Wert der wässrigen Phase, in der der Stoff ionisiert vorliegt.)
Der Verteilungskoeffizient ist bei nicht ionisierten Stoffen am größten, weil nur diese in der Lage sind, biologische Membranen zu überwinden (diese verhalten sich dann lipophil). Je nachdem ob es sich bei dem Stoff um eine Säure oder Base handelt, liegt dieser bei einem bestimmten pH- Wert ionisiert oder nicht ionisiert vor. Zum Beispiel liegt Salicylsäure bei geringem pH von ca. 0-3 protoniert und damit nicht ionisiert vor, kann somit Biomembranen (Basallöslichkeit) leicht überwinden und besitzt daher einen höheren Verteilungskoeffizienten. Steigt der pH- Wert jedoch an (ab ca. 4-5), so wird die Salicylsäure deprotoniert, liegt ionisiert vor (ist also hydrophil und leichter löslich) und kann daher Biomembranen nicht mehr überwinden, wodurch der Verteilungskoeffizient sinkt.
Allgemein:
Ph-Einfluss auf die Löslichkeit von monoprotischen Stoffen
Ein Stoff der protoniert/deprotoniert werden kann, kann ionisiert oder nicht ionisiert vorliegen. Besser löslich ist immer die ionisierte Form. Die nicht Ionisierte Form wäre lipophiler und könnte besser resorbiert werden.
pH hat einen sehr großen Einfluss, da er bestimmt, ob die Säure deprotoniert vorliegt oder die Base protoniert ist.
Basen sind im Sauren protoniert, Säuren im Basischen deprotoniert.
Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient verwendetes als Standard Maß zur Beurteilung der Lipophilie und Membrangängigkeit von Arzneistoffen
hixson crowell, wieso Korrektur notwendig? welches Problem ergibt sich?
F (Oberfläche des Feststoffen), ist bei Verwendung von z.B Partikeln, Granulaten or Pellets etc. nicht konstant –> Näherung wäre Falsch, daher korektur da die Fläche während dem auflösen kleiner wird.
Problem:
Fläche F wird mit zunehmder Auflsöung des Stoffes kleiner –> Fläche konstanthalten ( kleiner Fläche würde Verlangsamung bedeuten) –> Roating Disk Apparatus(rotierende Tablette)
Rechnung mit pH und pkA, dissoziatsion % in Blut
.Dissoziationsgrad von Säuren und pKa im Blut
Berechnung wie viel Säure dissoziert
Berechne zu welchem Anteil dissoziiert Säure bei PH 7,7 und pka 6,8
Eine-Säure.mit-pKa-4,5-liegt-bei.pH.5,6 -zu:3%-dissozilert-vort
-Eine Säure hat einen pka wert von 4,5 bei einem ph wert von 3. Wieviel %
sin dissoziiert?
Dissoziierten Teil des ASt berechnen
- schwache Säuren sind 2 pH-Einheiten unterhalb ihres pKa praktisch vollkommen undissoziiert (pH=4, pka=6)
- 2 pH-Einheiten über pka völlig dissoziiert (pka=6, pH=8)
- pH=pka: 50% des Ast. liegt dissoziiert vor
MERKE:
- hoher pka Base = starke Base
- hoher pka Säure = schwache Säure
- schwache Basen = optimale AM
Arzneistoffe werden vorwiegend in nicht-ionisierter Form resorbiert; dabei gilt: Säuren sind im Sauren gut resorbierbar, Basen im Basischen.
Merke: bei starken Säuren und starken Basen liegt das Gleichgewicht immer auf der ionisierten Seite;
Berechne zu welchem Anteil dissoziiert Säure bei PH 7,7 und pka 6,8
- Hier säure deshalb log (A-(AH) = pH-pKa –>1/(1+107,7– 106,8)
Zu wie viel% ist Säure (pKa=5,4) im Blut (pH=7,4) dissoziiert?
- log (Salz/Säure) = pH-pKa
- 7,4-5,4 = 2 –> 102 = (100/1) = (99%/1%)
- –> Säure ist zu 99% dissoziiert
erkläre Verhältins Dosierungsintervall
Dosierungsintervall wann kumulation
t 1/2 >> τ
HWZ ist größer als die Einnahme –> Klassische Kumulation und wir landen im toxischen Bereich
Anhäufung von Arzneimitteln im Organismus -> wenn die Ausscheidung des Medikamentes geringer ausfällt als die Aufnahme t 1/2 >> τ
- Gefahr einer Überdosierung oder Intoxikation, vor allem bei Medikamenten, die über die Niere ausgeschieden und niereninsuffizienten Patienten verabreicht werden
- Zur Vermeidung einer Kumulation wird bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis reduziert
- erfolgt immer dann, wenn die Halbwertszeit des Ast größer ist als das Dosierungsintervall
- Z.b. Gabe von Nitrazepam (HWZ 15-30 h) jeden Abend (d.h. Dosierungsintervall alle 24 h) als Schlafmittel würde zur Kumulation führen
- relatives Dosierintervall < 1
welche Formulierung würden sie hier verwenden: Einzeldosis 2mg, MR iwas, chronische Krankheit, HWZ 2h -> begründe warum
Retard Formulierung, da die Einzeldosis niedrig ist und es sich um eine chronische Krankheit handelt, die dauerhal behandelt werden muss. Außerdem ist die Elimina9onshalbwertszeit relativ kurz und daher würde eine Retardformulierung, die über längere Zeit Wirkstoff freigibt/mehrere Dosen enthält Sinn machen. Man häge so auch eine bessere Compliance
Kriterien für eine Retard Formulierung; • Geringe Einzeldosis –> hier der Fall mit 2 mg
- Kurze/miglere HWZ –> hier 2h ist relativ kurz –> geeignet für Retard
- Indikation –> chronische Erkrankungen, bei denen man konstante Blutspiegel will –> hier der Fall
- Schnelle Resorption –> brauche Lipophiles, kleines Molekül
Erklären Sie
feste Dispersion,
Salz,
Kokristall,
Begründer der Biopharmazie, & deren aufgaben
Feste Dispersion
beschreibt eine Mischung aus mind. 2 Komponenten, wobei es sich meist um eine hydrophile Matrix und einen hydrophoben Arzneistoff handelt;
➢ Matrix: entweder kristallin oder amorph
➢ AS: kann molekular dispers, in amorphen Partikeln oder in kristallinen Partikeln vorliegen -
Bsp.: Eutektika, Glassuspensionen, amorphe Präzipitat
Feste Lösung
Eine homogene, kristalline Phase, die zwei oder mehrere chemische Spezies enthält;
Kokristall
Mehrkomponenten-Kristalle - neutraler Wirkstoff + Zusatzstoff (Hilfsstoff) Kristallisation: Ko-Kristall
- durch Änderungen der intermolekularen Wechselwirkungen in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften des Feststoffes;
Polymorphie
Versch. Kristallstrukturen bei exakt gleicher chemischer Zusammensetzung der Kristallformen;
Salz
Verbindungen, die aus gleich vielen Kationen (positiv geladen) und Anionen (negativ geladen) bestehen haben daher keine Ladung. Die beiden Ionen ordnen sich in einer Gitterform, dem Ionengitter, an.
Bauprinzip/Merkmale Kristall
Aufbau/Definition Kristallstruktur
Kristall Bauprinzip/Merkmale
hochgeordnete Aggregate aus Millionen von Atomen, Molekülen oder Ionen, die sich durch gegenseitiges Erkennen selbst organisieren;
- Anisotropie
- homogener Aufbau
- 3D-periodische Ordnung der Bausteine
- Einheitszelle (7 Grundtypen, 3 Winkel, 3 Seitenlängen; meist Ast ein triklines, monoklines oder orthorhombisches Kristallsystem)
Kristallstruktur definiert durch:
- Einheitszelle
- Raumkoordinaten der atomaren Bausteine
- Symmetrie
Wie unterscheiden sich single unit dose und multi unit dose hinsichtlich
a) retardierten
b) magensaftresistenten
c) schnell freisetzende
Arzneiform in Bezug auf Einnahme und Nahrungsaufnahme?
Retardierte AF
- • Single Unit –> habe eine längere Verweildauer im Magen, da sie erst mit der Housekeeper Phase weitertransportiert wird –> gut für retardierte AF, da diese so länger im System bleiben, außerdem kann ich so das Resorptionsfenster im oberen Dünndarm gut treffen
- • Multiple Unit –> für Retard schlechter, da ich so eine schnellere Magenpassage habe und die Wirkung dadurch kürzer wird
Magensalresistente AF:
- nüchterne Einnahme sieht kaum unterschied dieser Beiden
- • Multiple Unit –> besser, da ich hier praktisch Dosis einfaach weiter transportier wird durch Magenpassage habe und dadurch die Wirkung im Darm schneller trotz essen
- • Single unit –> schlechter für magensalresistene, da es hier zu einer längeren Verweildauer im Magen kommt, was dazu fürht, dass ich erst einen sehr späten Wirkungseintrig habe
Schnell freisetzende AF in Bezug auf Einnahme und Nahrungsaufnahme
- • Multiple unit –> wird durch Nahrungsaufnahme kaum beeinflusst und kann auch mit der Nahrung eingenommen werden
- • Single unit –> durch Einnahme zusammen mit Nahrung habe ich eine wesentlich längere Transitzeit durch den Magen, was zu einer sehr stark verzögerten Wirkung und zu geringere cmax und höhere tmax führen kann
Ein Diagramm mit Kurven war gegeben, man musste zuordnen was diese Kurven zeigen
können (welche Arzneiform) und wie man die Löslichkeit bewertet
Diagramm mit Amorphe Form, Form 1 und Form 2 erklären und verhalten unter sink bedingungen zeichnen
Hier eine Abbildung mit den Auflösungskurven
In der Metastabilen Form erreichen wir eine höhere Konzentration und diese auch schneller.
Bild 1
Phasenumwandlung zu Form I - Spring Parashoot Effekt bei Amorphen Form
Bild 3
Stabile Form, erreichen wir eine niedere Konzentration und in langsamerer Geschwindigkeit
Dritte Variante ganz rechts
Lösen einen metastabilen Stoff auf aber während des Auflösens bildet sich die Stabilere Form (kann sich in der Lösung bilden - weil ab dem höchsten Punkt der Kurve ist die Lösung ja übersättigt)
–> nennt dies auch “Spring Parashoot” oder “Drachengleiter” Effekt.
Wir erreichen die Sättigungskonzentration der stabilen Form
Die Differenz (delta cs) ist eine wichtige Größe - kann ein vielfaches der Sättigungslöslichkeit der stabilen Form ausmachen. Je nachdem welche Problematik beim Wirkstoff vorliegt, kann ich mehr oder weniger Effekte erreichen.
Wie könnenPeptide in Lösung gebracht und appliziert werden, beurteilen Sie dies bezogen
a) pulmonal, b) peroral c) buccal und d)nasal e)extravasal/ intravenös als Applikationsort.
am Bsp vo Zink-Insulin
In Lösung als Monomere oder Dimere Im kristallinen Zustand als Hexamere
Kristallinese Zink (schlecht löslichste Variante), Amoprhen Zustand (der dann eine schnellere Freisetzung und Zerfall hat)
Die Dissoziation der Hexameren zu resorbierbaren Monomeren ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt z.B Insulin-Zink-Kristallsuspension. –> s.c Applikation (
compliance Inhalation +++, Pumpe ++, Spritze+
Pulmonal
Sehr schnelles Anfluten, deutlich bessere Resorptionsbedingungen als bei anderen Applikationsorten (auch für Peptide ist man an erproben Insulin )
Peroral
Peptide, Proteine oder gentherapeustische Arzneistoffe wie z.B. DNA können nicht peroral verabreicht werden, weil sie im Gastrointstinaltrakt sofort abgebaut werden.
jedoch OTF (oral thin fillms) orale Haftarzneiformen / mucoadhäsion möglich
buccal
nasal
Nose to Brain delivery direkte Anbidnung an ZNS & Blut-Hirn-Schranke.
Was Peptidasen angeht gibt es gewisse Aktivität hier, die is aber so gering, dass man keine Probleme hat im vergleich zum GIT - Wenn es um die Applikation von Proteinen geht
–> geeigneter Weg für die Applikation von Proteinen (<20 AS)
extravasal/intravenös
Darreichungssformen sind injizierbar! Intravasal (Nano‐) , extravasal (mikro‐)
bioabbaubaren Polymeren erlaubt eine bessere Steuerung der Wirkstofffreisetzung wodurch das Nebenwirkungsrisiko minimiert und die therapeutische Sicherheit verbessert werden kann.
Vor- und Nachteile von peroral/extravasaler und parenteraler Applikation?
Extravasale Applikation zB orale Applikation
Vorteile:
- ✓ einfache, bequeme Verabreichung –> hohe Akzeptanz (Compliance)
- ✓ große Resorptionsfläche, gute Durchblutung –> hohe Resorptionsgeschwindigkeit
- ✓ Verweildauer von mehreren Stunden ! Anwendung von Depotarzneiformen und Af mit kontrollierter Freisetzung möglich
- ✓ geringe Herstellungskosten
Nachteile:
- ✓ First-Pass-Effekt und Efflux-Mechanismen
- ✓ langsamerer Wirkungseintritt, da zunächst Resorptionsschritt (Aufnahme ins Blut) nötig ist.
- ✓ Resorptionsschwankungen wegen:
- ✓ variablen Resorptionsbedingungen (zB pH Magen/Darm)
- ✓ pathologische Zustände im GIT (zB Malabsorption)
- ✓ WW mit versch. Ast. ✓ limitierte Applizierbarkeit von Ast. wegen:
- ✓ hoher metabolischer/enzymatischer Aktivität (zB Abbau von Peptiden, zB Somatotropin)
- ✓ extremen pH-Werten (zB Abbau von säurelabilen Stoffen im Magen)
- ✓ schwer überwindbare Epithel im GIT (zB Resorptionsbarriere für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine etc.)
- ✓ Irritation oder Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische Wirkstoffe möglich
Parenterale Applikation
Vorteile:
- ✓ gezielte Applikation des Ast in bestimmtem Gewebe
- ✓ kontrollierte Verabreichung, präzise Dosis
- ✓ Umgehung des Magens und der ersten Leberpassage (auch Peptide können appliziert werden)
- ✓ Therapie trotz Resorptionsstörung möglich
- ✓ rascher Wirkungseintritt (intravasal, Akutbehandlung)
- ✓ Behandlung von bewusstlosen Patienten möglich (Notfälle)
- ✓ Anlegen von Langzeitdepots bei extravasaler Applikation
Nachteile:
- ✓ hohe Anfangskonzentrationen -> lokale Unverträglichkeiten an der Injektionsstelle
- ✓ kein Abbruch möglich bei Überdosierung, Überreaktion
- ✓ Infektionsrisiko an Einstichstelle
- ✓ Gefahr bei versehentlicher paravasaler Applikation
- ✓ hoher Qualitätsstandard der Arzneiform nötig
- ✓ Abhängigkeit von befugten Personen
- ✓ Compliance Probleme (Schmerz)
Perorale vs. parenterale Applikation vergleichen (Retardformulierungen, Anforderungen an Wirkstoffe, Grenzen, Möglichkeiten,
Extravasale Applikation zB orale Applikation
Vorteile:
- ✓ einfache, bequeme Verabreichung –> hohe Akzeptanz (Compliance)
- ✓ große Resorptionsfläche, gute Durchblutung –> hohe Resorptionsgeschwindigkeit
- ✓ Verweildauer von mehreren Stunden ! Anwendung von Depotarzneiformen und Af mit kontrollierter Freisetzung möglich
- ✓ geringe Herstellungskosten
Nachteile:
- ✓ First-Pass-Effekt und Efflux-Mechanismen
- ✓ langsamerer Wirkungseintritt, da zunächst Resorptionsschritt (Aufnahme ins Blut) nötig ist.
- ✓ Resorptionsschwankungen wegen:
- ✓ variablen Resorptionsbedingungen (zB pH Magen/Darm)
- ✓ pathologische Zustände im GIT (zB Malabsorption)
- ✓ WW mit versch. Ast. ✓ limitierte Applizierbarkeit von Ast. wegen:
- ✓ hoher metabolischer/enzymatischer Aktivität (zB Abbau von Peptiden, zB Somatotropin)
- ✓ extremen pH-Werten (zB Abbau von säurelabilen Stoffen im Magen)
- ✓ schwer überwindbare Epithel im GIT (zB Resorptionsbarriere für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine etc.)
- ✓ Irritation oder Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische Wirkstoffe möglich
Parenterale Applikation
Vorteile:
- ✓ gezielte Applikation des Ast in bestimmtem Gewebe
- ✓ kontrollierte Verabreichung, präzise Dosis
- ✓ Umgehung des Magens und der ersten Leberpassage (auch Peptide können appliziert werden)
- ✓ Therapie trotz Resorptionsstörung möglich
- ✓ rascher Wirkungseintritt (intravasal, Akutbehandlung)
- ✓ Behandlung von bewusstlosen Patienten möglich (Notfälle)
- ✓ Anlegen von Langzeitdepots bei extravasaler Applikation
Nachteile:
- ✓ hohe Anfangskonzentrationen -> lokale Unverträglichkeiten an der Injektionsstelle
- ✓ kein Abbruch möglich bei Überdosierung, Überreaktion
- ✓ Infektionsrisiko an Einstichstelle
- ✓ Gefahr bei versehentlicher paravasaler Applikation
- ✓ hoher Qualitätsstandard der Arzneiform nötig
- ✓ Abhängigkeit von befugten Personen
- ✓ Compliance Probleme (Schmerz)
Retardformulierungen:
Peroral: Prodrug, Salze- Komplexe, Dosis&Kurze Halbwertzeit, gute rasche resorpbiotn imt Git muss dessen physiologischen bedingungen geeignet sein, geringe Einzeldosis(weil enthalten mehrfaches Einzeldosis, Freisetzungskinetik
Parenteral: Despotsystem –> Lösung, Emulsion, Suspension, Implantate, partikuläre parenterale Depotsysteme (Mikro, Nano-partikel, Liposomen), löslichkeit des Ws, lipophili, basiszität, Polymer –> bioabbaubar, biokompatibel, lagerstabil, Pa
- Wirkstoff –> hochpotent
- Polymer–> biokompatibel und bioabbaubar löslich in best. Lösungsmitteln lagerstabil
- Lösungsmittel–> gute Lösungseigenschaften für Polymer
- nicht brennbar und explosiv - nicht toxisch
- Produkt–> Partikelgröße < 250 µm
- gute Pulvereigenschaften (frei fließend)
- gleichbleibendes Freisetzungsprofil
Plasmakurve zeichnen mit allen wichtigen Parametern und eine weitere Kurve einzeichnen
mit derselben Resorptionsrate aber doppelter Eliminationsgeschwindigkeit
Zeichnen Sie eine Blutspiegelkurve und deren wichtigsten Parameter/ Blutspiegelkurve und i.v. Kurve zeichnen/2 Blutspiegelkurven Absorption/Elimination
Blutspiegelkurve (peroral) -> Intravenös einfach exponentieller Abfall (keine Absorption, nur Elimination)
.Parameter gegeben, Beurteilung welche Applikation dafür die beste wäre (Akuttherapie,max. Einzeldosis 5mg, hohes MG, hydrophil, Löslichkeit von 30mg/L…)
Akkute iv. oder p.o –> Nüchtern einnehmen !!!
EMD–> klein spricht für Nasal, Buccal, sublingual, Pulmonal
Resorption –> eher unggeschickt das groß & hydrophil
Das Molekül ist sehr groß (Großes Molekulargewicht) wird oral nicht resorbiert
Löslichkeit– 0,033g/L < 0,1g/L = prakt. unlöslich
Fazit
Nasal or pulmonal
Als Liposomen Infusionszubereitung –> i.v jedoch da akkute würd ich die oberen beiden beverzugen, für das lipsoem spricht großes Mr & hydrophil…
Vesikel eingelagert und kann relativ gut appliziert werden. Der Einschluss in dem Lipophilen Bereich bedeutet auch, dass der Wirkstoff nicht frei gelöst im Blut vorliegt sondern assoziiert in diesem Phospholipid Bereich der Partike
Welche Kinetik haben Retardpräparaten mit: 1.Polymermatrix 2.Diffusionsbarriere 3.TTS
• Polymermatrix
- › keine Freisetzung 0. Ordnung, sondern nach Quadratwurzelgesetz. ( meist komplexerer Freisetzungsmechanismen da auch Quellung)
• Diffusionsbarriere 0. Ordnung ›
- Bei Membrankontrollierte Diffusion Freisetzung 0. Ordnung:
- Tabletten, Pellets, Granulate, Pulver
- -linearer Verlauf der Konzentrations-Zeit Kurve
- -HWZ ist proportional zu Konzentration
- -die Menge des pro Zeiteinheit eliminierten Ast ist konstant,
- Auflösungsgeschwindigkeit ist konstant, pro Zeiteinheit werden also immer gleiche Mengen der Substanz gelöst
TTS (Transdermale Therapeutisches System)
- › Kinetik 0. Ordnung (kontrollierte, gleichmäßige Freisetzung des WS pro Zeiteinheit -> Diffusion)
Osmotische Pumpen (Implantate)
- Orndnung -> Ast-Lösung wird mit konst. Geschwindigkeit aus Öffnung gedrückt
OROS ›
- Ordnung
-Liposome, Nanopartikel, Mikropartikel > warum eine ölige Form von Vorteil sein kann?
Unterschied in der Freisetzung von öliger Lösung und Suspension (geschwindigkeitsbestimmender Schritt)
Öl wird nicht resorbiert sondern langsam abgebaut Also quasi ein (echtes) Depot, weil das Öl bleibt lang an der Injektionsstelle
Unterschied in der Freisetzung von öliger Lösung und Suspension (geschwindigkeitsbestimmender Schritt
Lösung
- Öl wird nicht resorbiert sondern langsam abgebaut Also ein echtes Depot, weil das Öl bleibt lang an der Injektionsstelle
- Stoff, der sich in einem Öl löst = hohe lipophilie Stoffe –> gehen sehr schnell durch die Membranen oder durch die Kapillaren wenn wir diesen in die Subkutis applizieren.
- Die Geschwindigkeit des Gesamtprozesses (Verteilungskoeffizient) hängt im wesentlichen davon ab, wie schnell sich dieser Wirkstoff zwischen dem Öl und der wässrigen äußeren Phase verteilt Hier haben wir “nur” die Lösung, die Lösung hat eine bestimmte Konzentration (aber wir haben kein “Resorvoir” wie bei der Suspension)
Suspension:
- Übersättigte” Lösung
- Haben einen Bodenkörper und darüber haben wir eine gesättigte Lösung, hier stellt sich ein Gleichgewicht ein
- Wenn wir jetzt aus der Überstehenden Lösung den Arzneistoff durch Diffusion in eine anderen Bereich (in die Blutkapillaren) reduzieren, dann löst sich aus dem Bereich des festen Anteils etwas nach und wir haben dadurch ein sehr gutes “Resorvoir”.
- Wenn wir diesen Wirkstoff nun auch noch in Partikulärer Form (als Kristalle) in dieses Öl einbringen, dann haben wir stärkere Verlängerungszeiten gegenüber einen reinen Lösung. Wir bilden also Suspensionen um genügend Wirkstoff in dem Öl unterzbringen
- Wahr/Falsch ankreuzen (falsches richtigstellen)
Hydrate besser löslich als X;
Depots mit Matrixkontrolle Kinetik O. Ordnung;
bei Retardpräparaten muss die Auflösungsgeschwindigkeit schnell sin, damit die Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bleibt
; Retardtabletten immer zur Mahlzeit und nicht nüchtern einnehmen;
Retardtabletten immer zwischen den Mahlzeiten nehmen;
Salzbildung bei Basen sinnlos, weil das Salz sowieso im Magen ausfällt
Hydrat –> Das Hydrat ist also immer die stabilste Form in einem wässrigen System (und stabilste Form heißt, am schlechtesten Wasserlöslichsten) das heißt, wenn sich ein Hydrat Bildet, haben wir eine schlechte Löslichkeit
Deopot mit Maatrixkontrolle Kinetik 0.Ordnung –> Nein, nach Quadratwurzelgesetz, wird mit der Zeit immer langsamer herausgewaschen, meist aber komplexerer Freistzungsmechanismus da auch Quellung
Retard I: bei Retardpräperaten muss die Auflsöungsgeschwindikeit langsam sein, Liberation (Freisetzungsrate) das heißt die “Freisetzung” wird eigentich zum Geschwindigkeitsbestimmenden Schritt und nicht die Resorption
Retard II: korrekt
Salzbildung bei Basen
=> schlecht wasserlösliche Basen für perorale Applikation möglichst als Salze (meist
HCI) verabreichen - auch wen die Base im Magen dissoziiert (schnelle Auflösung
des Salzes)
Salzbildung bei Säuren
schlecht wasserlösliche Säuren für perorale Applikation ebenfalls möglichst als
Salze (meist Na-Salz) verabreichen - auch wenn im Magen die Säure womöglich
ausfallen wird (Fällung ist kleinkristallin - Entstehung übersättigter Lösungen)
Erkläre definiere Supramolekulare Eigenschaften & Wie kann man supramolekulare Eigenschaften verändern?
Salzbildung
Amorphisieurng
Polymorphie und Pseudopolymorphie
Buccale Anwendung bewerten (Mucosa, Resorption, Anforderungen an WS, verzögerter Wirkeintritt/schneller Wirkeintritt, 4 Arzneistoffbeispiele)
Mucosa
- Viel weniger permeabel Sublingualschleimhaut
- • Langsamere Resorption
- • Gut geeignet für Adhäsivsysteme
- Ideal für: Adhäsivtabletten, Pflaster
Resorption
- Hauptresorptionsmechanismus: Passive Diffusion
- o Transzellulär – parazellulär (durch lipidreiche Bereiche um Zellen) o
- aber auch Carrier vermittelter Transport, Endozytose/ Exocytose
Arzneistoffeigenschaften → Wirkstoff muss
- • Ausreichend lipophil sein (log P 1,6 – 3,3)
- • Gut wasserlöslich sein
- • Niedrig dosiert sein
- –> Kleine, lipophile Moleküle werden sehr schnell resorbiert (sublingual schneller als buccal)
- • Durch Veränderung des pH Wertes kann Resorption verbessert werden
Lutschtabletten, Pastillen (Lokaltherapie)
- • Kautabletten (schnell wirksam)
- • Bukkaltabletten (langsam freisetzend, adhäsiv)
- • Sublingualtabletten (langsam freisetzend)
- • Schmelztabletten (s. später)
- • Bioadhäsivtabletten & - laminate Zerbeißkapseln (schnell wirksam)
- Kaugummi
- Lösungen (Lokaltherapie)
- Dosieraerosole (schnell Wirksam)
Orale Haftarzneifromen –> schnelle gute resoprtion
Marktpräparate:
- Rauchentwöhung: Niquitin®
- Alzheimer: Donepezil®
- Antiemetikum: Setofilm®
- Schmerz
- Neuroleptika
Welche biopharmazeutisch relevanten Eigenschaften hängen ab von molekularen, supramolekularen und partikulären Gegebenheiten des WS-Moleküls ab?
Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften auf molekularer Ebene
- Molekülgröße (-volumen) -> Klassische Arzeistoffe meist <0,5nm, Proteine 10 3 - 106
- Lipophilie/Hydrophilie
- Acidität/Basizität
- Chemische Stabilität
- Membrantransport
Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften von Supramolekülen -
- Löslichkeit: Polymorphe Modifikationen, Solvate/Hydrate und die amorphen Formen unterscheiden sich in ihrer Sättigungslöslichkeit und ihren Oberflächeneigenschaften (z.B. Benetzbarkeit), sie unterscheiden sich auch in ihrer Auflösungsgeschwindigkeit (abhängig von Partikeleigenschaften)
Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften von Einzelpartikel
- Auflösungsgeschwindigkeit
Biopharmazeutisch relevante Eigenschaften eines Haufwerks
- Zerfalls- und Auflösungsgeschwindigkei
Skizze mit Zellen beschriften:
Transportprozesse(Lipiddiffusion,..)
Wie kann man die Löslichkeit eines wässrigen ASt. für Infusionen verbessern?
Wässrige parenterale Injektion – wie verbessern hinsichtlich Löslichkeit?
Wie Suspension zur Injektion/Infusion für extraversal/ Parenterali beeinflussbar
Wie kann man, abgesehen von parenteral, den Blutspiegel schnell erhöhen? Konkrete Beispiele nennen
Wie kann durch nicht intravenös Applikation trotzdem ein schneller Plasmaspiegel erreicht werden + Ast bsp nennen
Peroral Nüchtern –> Analgetika ,Paracetamol, Indomethacin-Kapsel ca 45-60min
Zerbeißkapsel –> Nitangin(Isis) Sublingual 1-3min
Pumpspray -> Nitrolingual Sublingual/ buccal 1-3min
Sublingual –> Isorbid Konzentration 5mg –> 15min
Rektale Lösung–> Diazepam-Lsg 15min
Pulmonal–> Asthma Bronchiiale 1-3min
Sink-Bedingungen
Sink-Bedingungen:
# Lösungsgeschwindigkeit wird nicht durch bereits gelösten Stoff beeinflusst
#im GIT vorliegend
# nur gültig, wenn der gelöst vorliegende Arzneistoff ct << cs (
Non sink
bei geschlossenen Systemen, Lösungsgeschwindigkeit wird durch bereits gelösten Arzneistoff beeinflusst
- Nernst Brunner Gleichung wenn D & d & V konstant
- -Wenn ct wesentlich kleiner ist als cs (< 20 %), spricht man von Sink-Bedingungen
- -Das heißt, dass bei einem gut löslichem Stoff mit einer hohen Sättigungslöslichkeit die Lösungsgeschwindigkeit durch die bereits gelöste Menge kaum beeinflusst wird
- -Bei einer schwerlöslichen Substanz ist cs jedoch sehr gering. Das führt dazu, dass die Differenz aus cs und ct schon nach kurzer Zeit sehr klein wird und dadurch die Lösungsgeschwindigkeit im Verlauf des Lösungsprozesses stark abnimmt
- -Wichtig ist auch die Verwendung eines großen LM-Volumen
Sonderfall bei Resorptionsvorgängen: von Sinkbedingungen spricht man bei Auflösungs- und Resorptionsvorgängen dann, wenn die aufgelöste Substanz oder der resorbierte Stoff ständig abtransportiert wird, sodass die Konzentration im Akzeptormedium gering bleibt
- Ordnung
- Ordnung
- Ordnung
- F konstant und Sinkbedingungen werden eingehalten
- Sättigungslöslichkeit cs kann mit der Konstante k vereint werden
- die Auflösungsgeschwindigkeit ist konstant (pro Zeiteinheit werden also immer gleiche Mengen an Substanz gelöst)
- dosisunabhängige Kinetik, nicht-übliche Kinetik
- pro Zeiteinheit wird eine konstante Menge eines Wirkstoffs eliminiert
- Konzentrationsabfall pro Zeit konstant -> unabhängig von der im Moment vorhandenen Plasmakonzentration
1.Ordnung
- Wenn nur F (vorausgesetzt konstantes V und Rührgeschwindigkeit) konstant gehalten wird–> Lösungsgeschwindigkeit von der aktuellen Konzentration in der Lösung abhängig
- Auflösungsgeschwindigkeit folgt dem Zeitgesetz 1. Ordnung (Exponentialfunktion -> pro Zeiteinheit werden also immer gleiche Anteile der Gesamtmenge lösbarer Substanz (cs) gelöst
- dosisabhängige Kinetik, übliche Kinetik
- Konzentrationsabfall pro Zeit ist nicht konstant -> verhält sich proportional zu der im Moment vorliegenden Plasmakonzentration (lineare Funktion der Plasmakonzentration)
- Exponentialfunktion
- NON-SINK!!!
Beispiele für pharmazeutische und pharmakokinetische Interaktionen
definitionenen:
flotating drug
therapeutische Alternative- Äquivalenz, Pharm. Alternative
M-Zellen
Retard-Arzneiform
Depot Arzeiform
Flotating drug
Retardarzneiformen, die mehrer Stunden im Magen verweilen währden Sie den WSt freisetzten, Flotationssysteme (floating drug delivery systems -FDDS) . Prinzipien
a) Gaseinschlüsse oder Gasproduktion (CO2, Brausemischung)
b) Dichteunterschied zu Magensaft (< 1 g/cm3)
AF mit geringerer Dichte als Wasser - schwimmen auf Mageninhalt Verwendung von gelbildende, quellbaren Hydrokolloiden
Pharmazeutische Äquivalenz
Zwei Arzneimittel sind pharmazeutisch äquivalent wenn sie die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz(en), in gleicher Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht wird. –> nicht gleich Bioäquivalent !!
Pharmazeutische Alternativen
„Arzneimittelprodukte, die den gleichen Wirkstoff in einer anderen Salzform, Kristallform oder Adduktform enthalten bzw. sich in der Darreichungsform oder Dosierung unterscheiden“
Therapeutische Äquivalenz
„Wirkstoffgleiche Arzneimittel sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen“ → 2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar, wenn sie bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent sind
Therapeutische Alternativen
„Arzneimittel, die unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, aber derselben Wirkstoffklasse angehören und die bei Verabreichung an Patienten in therapeutisch äquivalenten Dosen vergleichbare therapeutische Wirkungen und Nebenwirkungsprofile aufweisen“ (Analogpräparate; Mee too Präparate Bspl ACE-I, nicht steriodale Antiphlogistika)
Retard- Arzneiform
meist für p.o. applizierte Arzneiformen
Ziel: verlängerte therpeutische Wirkung, Verringerung der Einahme- Frequenz
Deopot-Arzneiformen
oft als Oberbegriff für Arzneimittel mit verlängerter Wirkung verwendet, meit jedoch für parenteral apllizierte Arzneiformen mit Langzeitwirkung (z.B. implantierte Systeme)
M-Zellen
Modifizierte Epithelzelle, die eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Funktionalität des Immunsystems (Antigen weitergabe) spielt; sie kommt in den Tonsillen und in der Wand des Ileums vor;
Definition therapeutische Äquivalenz und Unterschied pharmazeutische und therapeutische Äquivalenz
Unterschied therapeutische und pharmazeutische Äquivalenz
Pharmazeutische Äquivalenz:
- 2 AM sind pharm. Äquivalent, wenn sie die gleiche Menge der gleichen aktiven Substanz in der gleichen Qualität in der gleichen Darreichungsform enthalten, die auf die gleiche Weise verabreicht wird, d.h. keine wesentlichen Unterschiede in: Identität, WS-Gehalt, Darreichungsform, Qualität, Applikationsart ➔ Bedeutet nicht automatisch Bioäquivalent
- –> können sich unterscheiden in Therapeutischer Effekt: Hilfsstoffzmsetzung, Pyhsikalische Eigenschaften, Herstellungsverfahren
- Psychologische Effekte: Farbe, Form Geschmack, Verpackung
Bioäquivalenz:
2 wirkstoffgleiche Präparate sind bioäquivalent wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht oder nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden (gleicher WS, gleiche Dosis, gleiche BV)
Therapeutische Äquivalenz:
Wirkstoffgleiche AM sind dann als therapeutisch äquivalent zu bezeichnen, wenn sie die gleiche klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit besitzen (innerhalb gewisser Grenzen identisches Wirksamkeit und UAW-Profil)
Allgemein
2 Präparate sind in jedem Fall therapeutisch äquivalent und austauschbar wenn:
- Bioäquivalent und pharmazeutisch äquivalent
- Entsprechend deklariert sind und nach GMP-Richtlinien produziert werden
- In Bezug auf die äußeren Merkmale vergleichbar sind
Floating drug delivery systems -FDDS erklären
-Resorptionsfenster definieren und Funktion erklären
Manche Wirkstoffe (z. B. Levodopa, Allopurinol, Furosemid, Amoxicillin und Ciprofloxacin) werden nur in bestimmten Abschnitten des oberen Dünndarms, so genannten “Resorptionsfenstern”, effektiv resorbiert
(Resorption in eng begrenztem Bereich des GI‐Traktes of der oberste Darm bereich )
Wird der Arzneistoff vor diesem sogenannten Resorptionsfenster freigesetzt, so wird er möglicherweise bereits vor der Resorption teilweise inaktiviert. Erfolgt die Freisetzung hinter dem Resorptionsfenster ist die Arzneiformschlichtweg unwirksam.
Wichtig für Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung aka Retard
-Absorptionskoeffizient and Dissoziationsgrad berechnen & Papp & logD
Einfluss von Tensid auf Freigabe von Vehikel?
Tenside, welche biopharma. Einsatzmöglichkeiten gibt es? Beispiele?
Definieren sie Solubilisation
Einfluss von Tensid auf Freigabe von Vehikel?
steigern die Benetzbarkeit, dadurch steigt die Lösungsgeschwindigkeit von hydrophoben Partikeln, Maß für die Benetzbarkeit ist der Kontaktwinkel, je größer umso schlechter Beziehung
Tenside, welche biopharma. Einsatzmöglichkeiten gibt es? Beispiele?
= Waschaktive Substanzen; setzen die Oberflächenspannung des Wassers herab
- Steigern die Benetzbarkeit von Partikeln (Lösungsgeschwindigkeit steigt)
- Solubilisation (Aufnahme des AS in Tensidmizellen)
Solobuilisierung
Verbesserung der Sättigungslöslichkeit eines unlöslichen Stoffes in einem Lösungsmittel durch Zusatz eines „Lösungsvermittlers“
- Ausbildung reversibler molekularer Wechselwirkungen (z.B. H‐Brücken) zwischen Stoff und Lösungsvermittler
Das mit dem PH-Wert und wie man ihn beeinflussen kann
Speißen & Getränke
Haben eine Veränderung im pH-Wert des Urins, hat mit der Resorption und Rückresorption zu tun.
- pH-Wer senkend bei Eiweißreicher Ernährung (Fleisch)
- pH-Wert steigernd bei pflanzlicher Ernährung (Salat)
Pulmonal Regulation –> CO2 Konzentration –> Schnappatmung Angst
Renal Regulation –> Menge von HCO3−, die ausgeschieden oder reabsorbiert wird
Welche-molekularen-und-physikochemischen-Eigenschaften-muss-ein-Arzneistoff-aufweisen für-eine-gute-Resorption-bei-
a) .peroral,-
b) -bukkal.
c/-nasal,.
d)-rektal
peroral–>
- Löslichkeit,
- Stbilität, Permeabiltität,
- Firstpasseffekt,
- lipophil, 8 < pka > 3,
- chemische Stablität,
- Wasserlöslich,
- permeabilität,
- cs, Auflösunggeschindigkeit < 50% 30min, bei ph 1-7
- logp =< 5
bukkal–>
- kleine moleküle,
- geringe oberlfäche,
- Permeabliität bei großen & hydrophilen Molekülen gering–> kurze verweilszit
- gut wasserlöslich,
- ausreichend lipophil (log P 1,6-3,3),
- Niedrig dosiert, pH-verändrung kann zu besseren resprotion fürhen
Nasal
- Partikel >10 mikrometer groß -> sonst gelangen sie in Lunge,
- niedrig dosiert,
- polare Moleküle, Moleküle werden nicht ausreichend resorbiert ! zu geringe Permeabilität, zu hohe Clearance
- logp =< 5
- lipophil & sogar hydrophile mit großen Mr
Rektal
- ausreichende hohe lipophile
- gewisse wasserlöslichkeit (geringe flüssigkeitsmenge am Resorptionsort)
- ioniserte Stoffe oder Makromoleküle nicht resorbiert
- ph-7,4 geringe pufferkapazität daher wichtig ph Einstellung
- geringe Enzymaktivität
Vorteil-von-Arzneistoffgabe-
a) -in-Liposomen,
- b)-in-mikropartikulärer.Form-(i.m.)
Liposomen
Vorteile
- empfindliche Arzneistoffe vor Metabolisierung zu schützen
- da niedrigere Dosen können verabreicht werden -> weniger Nebenwirkungen, Effizienz und die therapeutische Breite steigt
- Hydrophile Arzneistoffe werden umschlossen und befinden sich im hydrophilen Inneren des Liposoms
Nachteile von Liposomen:
- Reproduzierbarkeit ist sehr schlecht schwer herszustellen
- höhere Kosten.
- Produktionsprobleme wie hohe Partikelgröße.
- Instabilität einiger Produkte.
- rascher Verlust aus Zelle wenn keine Protektiven Moleküle an Oberfläche (PEG) gebunden sind
In Mikropartikulärer Form (i.m)
Vorteil:
Verzögert/ kontrolliert Freisetzung (Depot) am Injektionsort
Kann als Pulverform in Spritze abgefüllt werden–> gute lagerunge
Echtes Deopt–> sehr lange verweilszeit durch bioabb. bare Polymere
Großproduktion, hohe Ausbeute & kostengünstig
Nachteil
Hohe Freistzungsrate am Anfange
nicht i.v. sonder extravasal
Nanopartikel
Potenziell immunotoxisch Anreicherungen bei nicht bioabbaubaren Polymeren wie PVP
Was-ist-Auflösungsgeschwindigkeit?
- Wovon.hangt-sie-ab?
- Wie-kann-man-die-Läslichkeit verbessern?
Auflösungsgeschwindigkeit dm/dt = DxF/d x (cs-ct)
zeitlicher Verlauf der Auflösung eines Festkörpers bei einer best. Temperatur (Kinetik der Lösung)
Je nach Kinetik.. 1. Ordnung –> Lösungsgeschwindigkeit nur von der ak
Lösungsgeschwindigkeit
2 Arten:
- wahre L.: Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffs;
- scheinbare L.: Freisetzungsgeschwindigkeit des AS aus der Arzneiform;
Die Auflösungsgeschwindigkeit häng stark von Oberfläche & Partikelgröße (Sättigungslöslichkeit ab)
tuellen Konzentration abhänging
Physikochemische Bedinungen –> Lipophil, Molekülgröße pKa, Wasserlöslichkeit, Partikelgröße, Kristallform, Aggreation- H-H-Bindung,
Physiologische Bedingunen--> Temp. Druck, Lösungsmittel, Festform (kristall, amorph) Resorptionsfläche, Enzyme Nahrung Alter, Geschlecht, Bakterienflora
Verbesser der Löslichkeit:
1. Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften
- Salzbildung (molekulare Ebene)
- Amorphisierung (Supramolekulare Ebene)
- Polymorphie und Pseudopolymorphologie (supramolekulare Ebene)
- Mikronisierung (Verringerung Partikelgröße, partikuläre Ebene) -> nur Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussend -> aber Nachteile: Pulver schlecht handhabbar, schlechte Fließeigenschaften, Agglomeratbildung, Benetzbarkeit -
- Ausbildung Nanosuspension oder feste Dispersion/Lösung (Oberflächenvergrößerung)
2. Verwendung spezieller HS
- Feste Dispersionen -> nur Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussend
- Cyclodextrine, Tenside
- Arzneistoff-Träger-Systeme (nach Verdunsten LM bleibt Ast. als mikrokristalliner Überzug auf Trägerhilfstoff haften -> HS schneller löslich) -> nur Auflösungsgeschwindigkeit beeinflussend
- Herstellungsverfahren
3. Chemische Abwandlung des Moleküls
- Einführung hydrophiler oder ionisierbarer Gruppe
- Einführung von Gruppen, die Kristallpackung verschlechtern
Warum werden Arzneistoffe überwiegend-in-fester-Form-peroral-appliziert?
-Welche- Probleme-ergeben-sich-daraus?-
Welche-Möglichkeiten-zur-Verbesserung-gibt-es?-Übersicht, Beispiele
Warum= Vorteile
- Einfache, bequeme Verabreichung hohe Akzeptanz (Compliance)
- Grosse Resorptionsoberfläche, gute Durchblutung hohe Resorptionsgeschwindigkeit
- Verweildauer von mehreren Stunden Anwendung von Depotarzneiformen und
- Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung
- Geringe Herstellungskosten (bis zu mehrern 100Tsd/h)
Probleme –> Nachteile
- First Pass Effekt und Efflux-Mechansimen
- Resorptionsschwankungen,
- ( varible Bedingunen ,pH, LM-Menge)
- WW Nahrung & ASt
- Limitierte Applizierbarkeit von ASt wegen
- hoher metabolischer enzymatischen Aktivitäten –> Abbau von Peptiden, Proteinen
- extreme pH-Werte –> Abbau von säurelabielen Stoffen in Magen
- schwer überwindbare Epithel im Git –> Resorptionsbarrier v.a. für hydrophile Makromoleküle wie Peptide, Proteine or Oligonukleotide
- Irritation or Schädigung der Schleimhaut durch gastrotoxische WSt
Möglichkeiten/Maßnahmen zur Verbesserung, ….
Resorption über die Arzneiform oder Hilfsstoffe zu verbessern–> Zusatz von Additiven–>Mucoadhäsio &Enzyminhibition
Resorbierbarkeit durch Penetrationsfördernde Zusätze (penetration enhancer) –> Angriff an der Mukosaschicht–> Verringerung der Viskosität und elastizität ( z.B. Tenside)
Enzyminhibitoren –> verhindern abbau z.b. Trypsin- inhibitor &Aprotinin
Aussagen-mit-richtig-oder-falsch-bewerten,-Begründunggeben,-Lücken-fullent
- *Die.Sättigungslöslichkeit-ist-nur-abhangig-von-Molekuilgröße,.funkt.-Gruppen….(Temp-war. nicht angegeben)
- *Generika-dürfen-keine.andere-Kristallform-des-Wirkstoffs-und-keine-anderen-Hilfsstoffe beinhalten-als-das-Originalpräparatt
- *Gabe-von-Retardtabletten-2x-tgl.-nach-jeweils-12-Stunden-ergibt-optimale-Wirkspiegel
- Eine-Säure.mit-pKa-4,5-liegt-bei.pH.5,6 -zu:3%-dissozilert-vort
- -……………Bioverfügbarkeit:•AUC-Referenz/AUC-Test-*100,…………………Bioverfügbarkeit
1 Sättigungslöslichkeit abhängig von Temperatur, Druck, Lösungsmittel, Festform(Kristallform, amorph)
nicht abhängig von von Partikelgröße !!!
2.Unter Generika versteht man allgemein Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Darreichungsform wie bereits ein zugelassenes Arzneimittel, dem „Originärpräparat“, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen wurde (bezugsnehmende Zulassung).
- gleiche - WSt/ Darreichusform/ Applikationsweg/ Dosierung/ Indikation
- Pharmazeutische Äquivalenz, vergleichbare pharm. Qualität, Bioäquivalenz (essentially similar
- korrekt Dosierungsschema ideal alle 12h (morgens/abends) ASt mit HWZ< 1h
4
•* Bioverfugbarkeitsproblemarzneistoffe:-welche-physikalisch-chemischen-Eigenschaften-sind kritisch-/(molekulare-sind-nicht-gefragt!)!“ a) b) |c) d) e)
Nanosuspension erklären, Herstellung, wie bringt man es in Einzeldosis
Klassisch:
o Mikronisierung (+ Verbesserung der Benetzbarkeit)
- Modernere Ansätze:
o Nanosuspensionen
- Feststoff suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside (sehr wichtig, da so kleine Teilchen sehr viel Energie haben, die dazu genutzt werden kann, Agglomerate zu bilden – das wollen wir jedoch nicht → also Verwendung von Tensiden) in Weichgelatinekapseln verpackt 200-600nm (<300 für intravenöse Applikation; <600 für p.o. Applikation)
Methoden: Nassmahlung, Hochdruckhomogenisierung, Sprühtrocknung, Präzipitation aus Lösungsmitteln etc.
Bsp: Rapamune (=Immunsuppressivum), Emend (Neurokinin-1-RezeptorAntagonist)
o
Feste Dispersionen –> Eutektikum, Glassupsension, Amorphe Präzipate
Feste Lösungen–> Kristalline, Amorphe (Glaslösunge=
Vorteile einer Schmelztablette gegenüber peroraler Applikation
Schmelztabletten
= schnell freisetzende Tabletten, die zum auflösen im Mund behalten werden und dort sehr schnell zerfallen bevor sie geschluckt werden. Oft Lyophilisate
Vorteile:
hohe Lagerstabilität,
schnelle Freisetzung (WSt muss nicht erst im magen Zerfallen)
Ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden Z.B. Levetiracetam
können ohne Wasser eingenommen werden
• Einnahme nicht mit dem Essen, ob nüchtern oder nicht nüchtern egal, da es im Mund resorbiert wird bzw. schon gelöst im Magen ankommt und nicht über 2 mm groß ist
Short answers und Lückentext:
- Bei der lonenpaarbindung bindet ein …… Kation mit einem ….. Arzneistoff zu einem……….
- Der Komplexbilder….. öffnet die ….durch ….. und erhöht damit die …….Diffusion.
- Problemarzneistoffe aus pharmakokinetischer Sicht sind (5 Aufzählen)
- -Der Dosierung in einer Retardarzneiform muss ….. sein und die Halbwertszeit muss unter ….. sein.
- Lückentext: die maximale Freisetzungs Zeit im Magen oder Gastrointestinaltrakt (?) beträgt xxx .
- Ionenpaartransport bindet ein hydrophiles Kation mit (meist) lipophilen Gegenion (Arzneistoff) zu einem Ionenpaar , neutralen Teilchenassoziat
- Der Komplexbilder EDTA, Zitronensäure, Salicylate, Polyacrylate = Chelatbildern öffnet die Tigh Junctions durch Ca+ Komplexierung und erhöht damit die Parazellular/ (Tranz.)……Diffusion.
- Der Dosierung in einer Retardarzneiform muss gering (hochwirksam) sein und die Halbwertszeit muss unter 1h sein.
5. Lückentext: die maximale Freisetzungs Zeit im Magen oder Gastrointestinaltrakt (?) beträgt 7-8h .
-Erkläre:
WahrerVerteilungskoeffizient
ScheinbarerVerteilungskoeffizient
Ware Auflösungsgeschwindigkeit
ScheinbareAuflösungsgeschwindigkeit
Wahrer Vk. (P): Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form
Scheinbarer Vk. (P app oder D): Verteilungskoeffizient bei einem bestimmten Ionisationsgrad (d.h. bei dem pH-Wert der wässrigen Phase, in der der Stoff ionisiert vorliegt) D = Distribution / Dissoziation
Wahre LG (intrinsic dissolution rate)
Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Arzneistoffes (bei konstanter Oberfläche
Scheinbare LG
Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes aus der Arzneiform
Generika, worauf muss man achten? Wie muss retardpräp. sein?
Generika Vorteile Nachteile
Generika: Beratung, Sicherheit
- Vorsicht bei Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite (Antiepileptika, Antikoagulantien etc.)
- Bioäquivalenz eines Generikums wird nur gegen Originalpräparat aber nicht gegenüber anderen Generika geprüft –> für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite wird ein Wechsel nicht empfohlen
- weiter Punkt siehe folie
Allgemein
Unter Generika versteht man allgemein Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleichem Wirkstoffgehalt und gleicher Darreichungsform wie bereits ein zugelassenes Arzneimittel, dem „Originärpräparat“, dessen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen wurde (bezugsnehmende Zulassung).
gleiche - WSt/ Darreichusform/ Applikationsweg/ Dosierung/ Indikation
Pharmazeutische Äquivalenz, vergleichbare pharm. Qualität, Bioäquivalenz (essentially similar –> sind mit dem Orginalpräperat austauschbar.
Vorteil: Entwicklungskosten fallen weg, billiger!
Nachteil: andere Form, Farbe, Verpackung → Compliance-Vermeidung eines häufigen Präparatwechsels (v.a. Indikationen, die eine besonders gute Einstellung der Patienten & eine konstante medikamentöse Therapie erfordern, sowie bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite)
Welche Arzneiform hat 0. Ordnung?
- Implantierbare Therapeutische Systeme wie Osmotische Pumpensysteme
- Retardpräperate: Bei Membrankontrollierte Diffusion Freisetzung 0. Ordnung: –> Tabletten, Pellets, Granulate, Pulver
- TTS (Transdermale Therapeutisches System)
- Gastrointestinale Therapeutische Systeme
Exportproteine, was sind das, welche Rolle bei der Arzneimittelentwicklung, wie feststellbar bei peroraler Applikation
= Efflux Systeme, resorptionsvermindernder Prozess
- transportieren Stoffe aktiv (ATP) aus dem Zellinneren ins umliegende Gewebe (z.B. in Darmlumen, Gale, Leber)
- Export-Proteine (sog ABC-Familie, besitzen ATP-Bindungsstelle)
a) MDR Proteine (Multidrug-Resistenz-Proteine)
b) MRP-Proteine (Multidrug-Resistenz-Related Proteine)
- wichtigste MDR-Transportprotein ist p-Glycoprotein (p-GP) -transportieren Zytoskatika, Antibiotika, Betablocker, Lipidsenker
- Sekretion von Substraten in Leber, Niere, Darmlumen, Plazenta, ZNS, Gefäße
- Entgiftungsstation für viele Xenobiotika, v.a. lipophile und kationische Stoffe
- wird in Organen gebildet, die eine Trennfunktion zwischen innen und außen darstellen
Beriffe gegeben zu Anwendung im Mund und man musste etwas dazuschreiben:
Mucosaaufbau,
4 Arzneistoff Beispiele,
langsame Freisetzung/ schnelle Freisetzung,
Resorptionskapazität,
Wasserlöslichkeit,
Compliance
Im Mund schnell auflösende Darreichungsformen: Übersicht, Anwendung, Bsp, Mechanismus
Resorptionsmechnismen
- Passive Diffusion
- transzellulär/ parazellulär
Beispiele, Nikotin Nikorette rauchen,
Nitroglycerin Angina Pectoris
Nifedipin Adalat –>schmerzen
Buprenorphin Temegesic –> Schmerzen
Resorptionskapazität < 10-20mg, begrenzte Resorptionskapazität –> daher nur für niedrig dosierte ASt geeigent
langsame Freisetzung –> Buccaltabletten, Sublingualtabletten
schnell Freisetzend –> Kautabletten, Lutschtabletten/Pastillen, Zerbeißkapseln, Lösung, Schmelz
Wasserlöslichkeit muss gut sein & auch lipophil log p 1,6-3,3
Compliance: + Einfache schmerzfreie applikation, geringe irriitation
- eventuell unangenehmer geschmack des ASt.
Im Mund schnell zerfallende orale AF
Schmeztablette lyophilisat
ODTs–> Orodispersible Tablets gut wasserlösliche HS z.B Manntiol
Lyophilisate –> Matrixbildner wie Gelatine
eignen sich für Patienten mit Schluchbeschwerden (Pädiatrie, Geriatrie)
+hohe Lagerstabilität, schnelle freisetzung (fast wie lösung)
