II. Flashcards
Definition
Biopharmazie
Pharmakokinetik
Pharmkodynamik
Bioverfügbarkeit
Biopharmazie
- Lehre von den Einflüssen der physikalisch- chemischen Eigenschaften von AS, ihrer Darreichungsform und der Applikationsart auf Rate und Ausmaß der AS-Aufnahme (Bioverfügbarkeit).
- Lehre von Wechselbeziehungen zwischen Arzneiform und therapeutischer Wirksamkeit.
Pharmakokinetik (PK)
- Lehre von der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneimitteln. Schicksal des Arzneimittels
- Schicksal des Arzneimittels im Organismus.
Pharmakodynamik
- Lehre von der Art, Weise und Stärke der biologischen Wirkung von Arzneimitteln.
- Schicksal des Organismus unter dem Einfluß des Arzneimittels.
Bioverfügbarkeit
- „Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels wird durch die Geschwindigkeit (rate) und das Ausmaß (extent) bestimmt, mit der ein Arzneistoff bzw. der wirksame Bestandteil in die systemische Zirkulation gelangt bzw. den Wirkort erreicht, nachdem der Arzneistoff in einer speziellen galenischen Form appliziert worden ist”
- Verhältnis von „verfügbarer” zu applizierter Wirkstoffmasse.
- bewertungsgrundlage:Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven
Was kann die bioverfügbarkeit reduzieren?
Nahrungsaufnahme
Zersetzungs WS durch längere Verweilszeit (Penecelin)
Löslichkeit sintkt pH>3
Reaktion mit Nahrung –> Milch + Peneceline = Komplex mit Ca/ Gerbstoffe (Kaffe, Tee ) / Balaststoffe Penecline
Präsystemische Elimination Enzyminduktion Tabak gegrilltes
Konkurrenzmechanismen L-Dopa
Perorale Arzneiform: was passiert?
Fassen Sie zusammen, welchen physiologischen Veränderungen eine perorale Arzneiform unterliegt!
LADME – Schema (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)
- I.Resorption: eines Ast. aus einem peripheren Kompartiment (Mund, Magen, Darm) in das zentrale Kompartiment (großer Kreislauf)
- II. Verteilung: Verteilung des resorbierten Ast. in den Flüssigkeitsräumen des Organismus (Blutbahn, Extrazellularraum, Intrazellularraum, Anreicherung im Gewebe, WW mit Rezeptoren geschieht durch strukturgebundene Enzyme oder lösliche Enzyme (Phase 1 und Phase 2)
- -Metabolisierung in der Leber
- III. Reaktionen und Einflussfaktoren: Alter, genetische Faktoren, pathologische Faktoren
- IV: Elimination: Entfernung des Wst. aus dem Organismus (hydrophile leichter und schneller als lipophile; abhängig von GFR, Clearance)
- -Verdauungsenzyme
- -Extreme pH Werte
- -Verdünnung durch Flüssigkeiten: Magensaft, Speichel…
- -Vermischung mit Nahrung
Was ist ein magensaft resistenter überzug? (wollte
den stoff wissen aus dem der überzug besteht)
Eudragit, HPMCP
Wie wirkt sich Nahrung auf Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen aus? Beispiele nennen
•Verzögerung der Resorption
- verzögerte, langsame Magenpassage
- Magensaftresistenze AM (Sonderfall)
• Erhöhung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme
› Auflösungsverbesserung
- Durch Fette und Gallensäuren: Griseofulvin, Chloroquin, Ciclosporin
- Auch bei sauren Getränken Resorptionsverbesserung beobachtet: Itraconazol
›Längere Verweildauer im Dünndarm
- : z.B. Ganciclovir, Erythromycinester
›Verminderung der Metabolisierung
- -Erniedrigt durch Enzymkonkurrenz bei Metaboliseirung – first pass (_Propranolol, Metoprolo_l)
- -Cyp3A4-Hemmung durch Nahrungsbestandteile
- -Steigerung der Leberdurchblutung ! schnellere Leberpassage z.B. Propranolol, Spironolacton
- Bei lipophilen Ast kann fettreiche Nahrung zu einer deutlichen Resorptionsverbesserung führen
• Verminderung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme zB Schilddrüsen präperate
› Zersetzung des WS
- Längere Verweilzeit insb. bei säurelabilen Stoffen
› Löslichkeit
- Sinkt bei pH > 3
› Reaktion mit Nahrungsbestandteilen (Komplexbildung)
- Milchprodukte
- Gerbstoffe (Kaffe)
- Ballaststoffe (Müsli)
› Präsystemische Elimination
- BV vermindert durch Enzyminduktion (Tabak, Johanniskraut, Gegrilltes)
Wie sind retardformulierungen aufgebaut und alle aufzählen, das wollte er sehr genau
wissen
Welche Parameter müssen bei der Entwicklung von p.o. Retardarzneiformen beachtet werden? Zählen sie die Parameter auf und begründen/erkelären sie diese in kurze Worte
Freisetzungskinetik von Retardformen, Auswirkungen auf steady state
Verweildauer im GIT
- Freisetzung der erwünschten Dosis unter 7h –> weil wir diese Zeitfenster für Freisetzung der Passagezeit zur verfügung haben.
- Multiple-unit –> Kapsel mit mehrern überzogenen Pellets, rel unabhängig von Nahrungsaufnahmen weiter transportiert (2mm durch Pylrus)
- vs. Single unit form vorteil bei gleichzeiter einnahme mit Nahrung länger im Magen, (maybe kommt man über 7h WSt dann schon im Magen dort frei…)
Freisetzungskinetik
- Orndung, 1. Ordnung, Matrixkontrolle
- Richtwerte für Freisetzungs-HWZ ! 3,5h 0. Ordnung; 1,5 h (1. Ordnung und Maxtrixkontrolle)
- Initaldosis (u.a. bei 0. Ordnung)
Dosierungsschema
- Ideal alle 12 h morgens/Abends bei Ast mit HWZ unter 1h
Auswirkung auf Steady State zum Verständnis
Hier haben wir unterschiedliche Freisetzungskinetiken. Einerseits eine 1.Ordnung Matrix-Kontrolle. Und 0.Ordnung konstanter Freisetzung.
Wir sehen wenn wir zur gleichen Zeit die Freisetzung beginnen, dann erreichen wir bei 1.Ordnung oder Matrix Kontrolle relativ rasch einen Bestimmten Blutspiegel.
Während bei Konstanter Freisetzung (0.Ordnung) 5-6 HWZ benötigt werden umd diese Konzentration zu erreichen. Was bedeutet dies? Wir brauchen eine Initialdosis am Beginn, vor allem bei 0.Ordnung sehr wichtig, bei 1.Ordnung (oder Matrix-Tabletten) haben wir einen steileren Anstieg, Initialdosis bringt uns hier auch was (Aber in vielen Fällen oft nicht notwendig, weil der Anstieg am Anfang schon hoch ist).
Wir bekommen bei 1.Ordnug Matrix-Tabletten) keine hinhaltenden Blutspiegelkonzentrationen deswegen ist die 0.Ordnung zu bevorzugen
–> Bevorzugt ist Initialdosis + 0.Ordnung
Peg, alles darüber, wo überall eingesetzt bzw als hilfstoff verwendet.
- Als Stealth Technologie für Liposomen (PEGyliert= hydrophiler) CAELYX (Doxil) , damit diese nicht gleich von Makrophagen erkannt werden.
- Als Hydrophile Grundlagen bei Suppositorien
- Als Hilfsstoff für feste Dispersionen & Lösungen
PEG - ist kristallin & nicht bioabbaubar
nicht i.v applizierbar weil es nephrotoxisch ist
Zäpfchen alles
Wirkstoffliberation aus lipophilen Suppositoriengrundmassen: Erklären Sie die Zusammenhänge zwischen den relevanten WS-Eigenschaften und variablen der Suppositoriengrundmasse, wie optimieren Sie Liberation?
Suppositorien mit schlecht löslichem Wirkstoff müssen große/kleine Partikelgröße haben und die Hydroxyzahl soll klein/groß sein
. Welch Eigenschaften muss der Arzneistoff in einem lipophilen Zäpfchen aufweisen
Wahr/Falsch ankreuzen und kurz begründen wieso (Thema war schlecht wasserlösliche Stoffe in Zäpfchen -> Salzbildung/hydrophile oder lipophile Grundlage, Hydroxyzahl, Partikelgröße, Tensidzusatz)
Liberationswege für suspensionszäpfchen, wie beeinflusst bei schlecht Wasserlöslichen oder so ähnlich (dann irgendwas wo man selber begründet muss welche dichte, partikelgröße man wählen würde bei schlecht Wasserlöslichen aber weiß ich nicht mehr genau)
• Einteilung
- › Suspensionszäpfchen (am häufigsten) –> beste Liberation
- › Lösungszäpfchen (eher nicht weil Affinität zu Grundlage zu hoch)
- › Emulsionszäpfchen (wenig)
• Einflussgrößen
o Haupteinflussgrößen (auf die Bioverfügbarkeit)
› Eigenschaften WS
- Wasserlöslichkeit (wenn wasserlöslich: Liberation), Auflösungsgeschwindigkeit
- Pka
- Lipophilie (Verteilungskoeffizient zwischen Vehikel und Wasser)
- Dichte, Partikelgröße
vs
› Eigenschaften Grundlage
- Lipophilie, Hydrophilie
- Viskosität
- Schmelz- und Spreitverhalten
o Einfluss der Korngröße (auf die Resorption aus lipophilen Suspensionszäpfchen)
› Schlecht wasserlösliche Arzneistoffe
- Optimum ca. 20 mikrometer
- Kleinere Partikelgröße günstig -> Maximierung Auflösungsgeschwindigkeit
› Gut wasserlösliche Arzneistoffe
- Optimum bei 100-150 mikrometer
- Größere Partikelgröße günstig -> Maximierung der Sedimentationsgeschwindigkeit
o Einfluss der Grundlage (auf die Wirkstofffreisetzung aus Suppositorien)
› Lipophile Grundlagen
- Schmelzpunkt unter Körpertemperatur (durch Polymorphie und Interaktion mit WS und HS)
- Hydroxyzahl (OHZ)
- ▪ gut wasserlösliche Arzneistoffe: OHZ ca. 15, niedrig da mit steigender OHZ die Viskosität zunimmt und so die Sedimentationsgeschwindigkeit sinkt
- ▪ schlecht wasserlösliche Arzneistoffe: höhere OHZ, da die Grenzflächenspannung zwischen Rektalschleimhaut und Grundlage vermindert ist (Viskosität nimmt ab), v.A hier Salzform um höhere Konzentration zu erreichen umg geringer Freisetzungsrate auszugleichen.
Hydrophile Grundlagen
- Va. PEG (hygroskopisch)
- Gut bei schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen, da schlechte Affinität zur Grundlage
- Bild mit grundprobem
• Arzneistoffeigenschaften und Liberation
- Grundproblem: Geringe Flüssigkeitsmenge am Resorptionsort -> ausreichende Wasserlöslichkeit (Liberation) -> ausreichende Lipophile (Resorption)
- Optimierung Liberation: –> Suspensionszäpfchen
- Die Freisetzung aus Fettmassen: bei schlecht Wasserlöslichkeit des WS besser –> Erhöhung Wasserlöslichkeit des WS (z.B. schwache Säuren und Basen sind in Salzform meist besser bioverfügbar)
- Zusatz Resorptionsverbesserer: Salicylaten, Lecithinen & Tensiden (nicht zu viel –> sonst Micellenbildung) um Resorption und Freisetzung zu verbessern
- Bild mit Lösungszäpfchen & Suspensionszäpfchen
Was versteht man unter einer festen Dispersion/feste Lösung?
Feste dispersion erklären, Anwendung, Herstellung wie kann man sie einteilen ?
Was-ist-eine-feste-Dispersion?-Einteilung-Hilfsstoffe-nennen”?
Definition
Hochdisperse (»feste Dispersion” im eigentlichen Sinne) oder molekulardisperse (feste Lösung) Verteilung
eines (schwer löslichen) Wirkstoffs in einem festen, hydrophilen (oft makromolekularen) Hilfsstoff (-träger).
= binäre Systeme (wen nur zwei Komponenten beteiligt sind)
›Feste Dispersion
= Hochdisperse
= Wirkstoff in (ultra-)feiner, hochdispersen Form im Hilfsstoff verteilt -> binäres System
Einteilung:
- -Eutektikum: Wirkstoff und Hilfsstoff kristallin (homogene Mischung feiner Kristalle) –>Paracetamol/Harnstoff
- -Glassuspension: Wirkstoff kristallin oder amorph, Hilfsstoff amorph
- -Amorphe Präzipitate: Wirkstoff amorph, Hilfsstoff kristallin –> Griseofulvin/Polyvinylpyrrolidin
Feste Lösung
= Wirkstoff in festem HS molekulardispers gelöst
Einteilung:
- -Kristalline (WS in Kristallgitter des HS) –> PEG
- -Amorphe (WS in amorphem HS gelöst) –> PVP
- –> Hilfsstoffe bzw. Trägerstoffe: Polymere (PVP, PEG), Zucker und Zuckeralkohole, Andere wasserlösliche Träger (Methylcellulose, HPMC, Zitronensäure, Harnstoff)
Feste Dispersionen werden verwendet, um die Bioverfügbarkeit von schwerlöslichen Arzneistoffen zu verbessern oder um eine Retardierung zu erzielen.
Erklären Sie modifiziertes Absorptionspotential MAP
MAP berechnen sieh bsp
Warum MAP für uns besser ist als die Lipinsky Rule of Five?
Geben Sie die Formel de Absorptionspotentials an und Beschreiben Sie diese.
=einfache Abschätzung ob ein Stoff besser oder schlechter peroral absorbierbar ist als ein anderer aus der basalen Söttigungslöslichkeit un der Lipophilie
–> gilt für schwache Elektrolyte
(MAP= log((P*cs0 )/4x0 )
Warum MAP für uns besser ist als die Lipinsky Rule of Five?
- Weil die Löslichkeit und die Dosis berücksichtigt werden
AP hier auch drauf für die Begriffe !!!
Unterschied AP vs MAP
- AP: Beziehung zwischen FA und dem Absorptionspotential (AP) –> stärke Streuung wegen exp. Fehlern bei Bestimmung von F(non)
- MAP: Beziehung zwischen FA und dem modifizierten Absorptionspotential (MAP) nach, jeder Parameter einer Gleichung macht einen Fehler weniger Streuung da weniger Parameter, besser abschätzung –> bessere Korrelation
Erklären Sie delayed und repeat action (Freisetzungskurve und Plasmakonzentrationskurve)
Erklären kontrollierte Freisetzung, modifizierte Freisetzung, gestaffelte Freistzung
Freisetzungskurve & Plasmakurve zeichnen von hinhaltend, verlängern, verzögern
) Freisetzungskurve und Plasma Kurve zeichnen von hinhaltend verlängern verzögernd
- Kontrollierte Freisetzung: Arzneiform bestimmt Freigabekinetik
- Modifizierte Freisetzung: bezieht sich meist auf Tablette ! verzögerte, langsame ..
- Gestaffelte Freisetzung: Freisetzung in Intervallen ablaufenden
Vor- und Nachteile pulmonale Applikation
Möglichkeiten & Grenzen der pulmonalen Applikation
• Lokale Therapie (Partikelgrößen 3-5µm)
› Vorteile
- Sehr schneller Wirkungseintritt
- Geringere Dosen als systemische Verabreichung notwendig
- Anwendung von Ast. die bei peroraler Applikation metabolisiert werden
› Nachteile
- Richtige Applikation schwierig
- Nebeneffekte durch Ast. die im Rachen und und oberen Lungenabschnitt deponiert werden und so schneller verschluckt werden (Glucosteroide)
Systemische Therapie (Partikelgrößen 1-3µm)
› Vorteile
- Große Oberfläche, sehr gute Durchblutung, sehr schnelles Anfluten, bessere Resorptionsbedingungen
- Umgehung 1. Leberpassage
› Nachteile
- Applikationsort schwer zugänglich durch mucociliäre Abwehr –> problematische Applikation und geringe Dosiergenauigkeit (v.a. Problem bei Ast mit geringer therapeutischer Breite)
- Arzneiformulierung oft schwierig, gute Applikationsgeräte sind teuer
- Breite enzymatische Aktivität vorhanden (wenn auch geringer als im GIT)
Magensaftresistenz: Einnahme wie und warum?
- Magensaftresistente Arzneiformen nie zerkleinern, zermörsern, sonst geht magensaftresistenz verloren
- Einnahme nur nüchtern, zwischen den Mahlzeiten: da dort die schnellste Magenpassage, am schnellsten vor dem Frühstück
Kreuze an
Magensaftresistent überzogene Arzneiformen sollten ….. eingenommen…..
Magensaftresistente Arzneiformen sollten nur nüchtern, zwischen den Mahlzeiten eingonommen werden (am besten vor dem Frühstück) und nicht zermörsert/zerkleinert werden.
Zusatz
Die Einnahme magensaftresistenter Arzneiformen sollte am besten auf nüchternen Magen 1 bis 2 h vor dem Frühstück oder aber 2-3 h nach der Mahlzeit erfolgen, da somit die Magenpassage am kürzesten (ca30 min bis 2h) dauert.
Der Grund dafür ist der interdigistive Motilitätskomplex, der während der Phase 3 („Housekeeper Phase“) zu wiederholten, intensiven Kontraktionen führt und somit die Arzneiform schnell in den Darm weitertransportiert wird, um sich dort aufzulösen.
Die Einnahme zum oder nach dem Essen verlängert die Magenpassage auf bis zu 11 h, die Einnahme mit nährstoffhaltigen Getränken (z.B. Apfelsaft) auf bis über 2h, sodass zum einen der möglicherweise säurelabile Wirkstoff einem verstärkten Abbau unterliegt und zudem der Wirkungseintritt verzögert wird.
Magensaftresistente Arzneiformen sollten zudem stets nur mit ausreichend lauwarmem Wasser (mindestens ein Glas a 250 ml) eingenommen werden, da zu kalte und zu heiße Getränke ebenso die Magenpassage verlängern.
Darm als Resorptionsort bewerten, Wie bringt man ASt dorthin
Dünndarm:
- • Lange Verweildauern im Bereich von Stunden
- • Großteil der AM wird hier Resorbiert
- 200m2
- • In den obersten Abschnitten andere Verhältnisse wie in den anderen Abschnigen
- • Resorptionsbedingungen ändern sich von Beginn bis zu späteren Abschnigen
- • In späteren Abschnigen verändert sich die Resorptionskapazität
Im Krummdarm wird es immer Glatter auch von den Oberflächen her
- ◦ Das Resorptionsverhalten verändert sich
- ◦ Hier hauptsächlich Wasserretention
- ◦ Für bestimmte Stoffe wie Vitamin B12 kann resorbiert werden
- ◦ Funktionelle Einheiten die mit dem Lymphatischen Gewebe verbunden sind
Leerdarm
- ◦ Für Verdauung und Resorption wichtig
- ◦ Die Meisten Enzymsysteme hier vorhanden v.a in den oberen Abschnitten
Dickdarm:
- • Resorption aus dem Dickdarm ist für die meisten AS nicht relevant
- • Nur dann relevant, wenn WSt im Dünndarm nicht resorbiert werden konnte/noch nicht aufgenommen wurde
- ◦ Manche AS relativ schlecht Wasserlöslich, diese sind aber auch hier nicht besser löslich, aber wir habne die Zeit, die zu noch etwas Auflösung des WSt führen kann
Zusätzliche Resorption
- Für sehr viele WSt ist hier schluss
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende MO
- ◦ Peptidasen, Glykosidasen, Esterase, Azoreduktase
- ◦ Für die Vitamin K Produktion auch wichtig
- Relativ glage Oberfläche im vergleich zum Dünndarm
- Viele schleimbildende Becherzellen um die gleitfähigkeit aufrecht zu erhalten
Es gibt Colon-Targeting:
• Ziele ◦ Erkrankungen des Colons zu behandeln wie
- ▪ Colitis Ulcerosa ▪ Morbus Chrohn ▪ Coloncarzinome
• Potentielle Ziele
◦ Applikation von Proteinen
- ▪ Da geringere Peptidasenaktivität als im Dünndarm
- ▪ Proteine muss man in oberen Bereichen des Darms schützen durch entsprechende Überzüge
- ▪Werden dann erst im Dickdarm freigesetzt, da sie ansonsten im Dünndarm durch Peptidasen abgebaut werden würden
◦ A_pplikation von WSt mit kurzer Eliminationshalbwertszeit_
- ▪ Lange Verweilzeit - Retardarzneiform
- ▪ Kann Verweilzeit nützen für die Resorption und hier noch eine stärkere Verlängerung der Resorptionszeit erwirken
- ◦• Spielen noch keine große Rolle, arbeitet noch an ihnen
Wie ist die Resorption im Dickdarm? Welche Vorteile?
Wie beurteilen Sie den Dickdarm als Resorptionsort, wie könnte man einen ASt dorthin bringen
Kolon Targeting, welche Möglichkeiten& Funktionsweiße erklären? Dickdarm als Resorptionsort?
Dickdarm
- Teile: Caecum (Blinddarm), Colon (Grimmdarm), Rektum (Mastdarm)
- Beginnt sich nach 4-8h nach Einnahme der Mahlzeit zu füllen
- Als Resorptionsort relevant wenn WS im Dünndarm unvollständig/nicht resorbiert werden kann
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende Mikroorganismen (Peptidasen, Glykosidasen, Esterasen Azoreduktasen)
- Resorptionsfläche klein 1m2
- Schleimhaut: keine Zotten, tiefe Dickdarmkrypten, Becherzellen
Vorteile
- Lange verweilszeit im Kolon 25-30h (gleicht geringe Resorptionsgeschwindigkeit aus)
- Geringere Aktivitä von Peptidasen als in Dünndarm
- Resorptionsfenster im Kolon ( Vitamin K)
Nachteil
- Resorptionsgeschwindigkeit ist gering
Kolon Targeting, welche Möglichkeiten? Dickdarm als Resorptionsort?
• Ziele
- -vorrangig: Behandlungen von Erkrankungen des Colons (Morbus Crohn)
- -Potentiell: Applikation von Proteinen (geringere Peptidaseaktivität als im Dünndarm)
- -ferner: Applikation von WS mit kurzer Eliminations-HWZ
• Steuerungsmöglichkeiten
- - ph kontrolliert: -
- > Magen und dünndarmresistente Überzüge Eudragit, HPMCP
- -> pH‐Differenz zwischen Dünndarm und Dickdarm beim Gesunden nur 0.5, bei entzündlichen Darmerkrankungen 2 bis 4 pH‐Einheiten Unterschied kann man nützen um Entzündungshemmendestoffe freizusetzen.
-
- zeitkontrolliert-
1. >Wirkstofffreigabe beginnt nach c.a 3h (log phase) - - enzymkontrolliert
- Abbaubare Polymere als Überzüge im Einsatz, die die Arzneiform so lange unversehrt lassen, solange nicht bestimmte Enzym-Systeme aktiv werden und den Überzug auflösen
- Azogruppierungen die dann zu Aminen abgebaut werden, Schwachstellen einbauen die uns ermöglichen hier Freizusetzen.
Cyclodextrine erklären, Wie kann man diese biopharmazeutisch und galenisch nutzen
Was sind Cyclotextrine und deren Vor u Nachteile. Nennen Sie möglichst Beispiele
Cyclodextrine bilden Komplexe mit Phospholipiddoppelschicht Ja oder nein
a) Definition:
sind cyklische Zuckermoleküle (Abbauprodukte der Stärke), die in der Lage sind eine Vielzahl organischer Verbindungen in ihrem Hohlraum einzuschließen. Diese Fähigkeit der C. wird in der Pharmazie und Kosmetik genutzt. C. sind nicht toxisch bei peroraler Applikation.
Je nach Anzahl der Glucoseeinheiten wird zwischen alpha (6 Glucoseeinheiten, zB für Alprostadil in „Caverjet“), beta (7 Glucoseeinheiten, zB Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin für Hydrocortison in „Dexocort“, Sulfobutylester-beta-Cyclodextrin für Methyl-beta-Cyclodextrin für Chloramphenicol in „Clorocil“) und gamma (8 Glucoseeinheiten, zB Hydroxypropyl-gamma-Cyclodextrin für Diclofenac Na in „Voltaren ophta“) Cyclodextrinen unterscheiden.
Beispiele –> Aripiprazol/ Piroxicam/ Diclofenac-Na
b) Vorteile:
• Schutz des Gastmoleküls vor:
✓ chemischer Zersetzung (Hitze, Licht)
✓ Reaktivität (mit anderen Stoffen) und Oxidationsschutz
✓ Verdunstung (bei Flüssigkeiten, flüchtigen Verbindungen)
- ! Reduktion von Lager- und Verpackungskosten
- ! Erhöhung von Stabilität und Haltbarkeit
• Verbesserung bestimmter Eigenschaften:
✓ Erhöhung von: Wasserlöslichkeit, Resorption, Stabilität von Emulsionen sowie Überführung flüssiger Stoffe in eine Festform (Pulverform) möglich
✓ Erhöhung der Bioverfügbarkeit sowie bessere Dosier- und Handhabbarkeit von niedrig dosierten oder flüssigen (niedrig schmelzen) Stoffen als Pulver
• Verbesserung nachteiliger Eigenschaften:
✓ Geruchs- und Geschmacksmaskierung
✓ Hautirritation durch Kosmetika
- ! Verbesserung der Compliance
• Weiterhin:
✓ Verminderung von Reizungen physiolgischer Barrieren zB gastrointestinale Mucosa oder Netzhaut des Auges
✓ Verminderung von Wechselwirkungen zwischen Arznei- und/oder Hilfsstoffen.
c) Nachteile:
- o Cyclodextrine können mit Membranbestandteilen interagieren und dadurch zB Hämolyse hervorrufen. Hämolytische Aktivität: beta-C. > alpha-C. > gamma-C.
- o bei parenteraler Verabreichung wird beta-C. nicht metabolisiert und reichert sich in der Niere als unlöslicher Cholesterinkomplex an (Nephrotoxizität). Bei parenteraler Verabreichung sollten daher lösliche Varianten des beta-C. verwendet werden. Lipophilere C. wie beta-Methyl-C. interagieren dabei stärker mit Membranbestandteilen.
Beispiele
Verwendung (eig die +zz)
- zur Verbesserung der Löslichkeit schwer löslicher Ast (Aripiprazol)
- zur Resorptionsverbesserung (Piroxicam)
- zur Erhöhung der Stabilität von Emulsionen
- zur Überführung von flüssigen Stoffen in Feststoffe
- zum Schutz des Gastmoleküls vor chemischer Zersetzung, Reaktivität, Verdunstung
- Geschmacks und Geruchsmaskierung (Dextromethorphan)
- Verminderung von WW zwischen Ast und HS
- Verminderung von Hautirritationen durch Kosmetika
Was ist PLGA und wofür wird es eingesetzt
Zu was wird PLGA abgebaut ?
- Polylactid-co-Glycolid
- Trägerpolymer für abbaubare Implantate
- Stäbchen werden über Extrusionsverfahren hergestellt
- Beispiele: Leuprorelin Sandoz à GnRH Agonist à zur Behandlung von Prostata- und Mammakarzinomen
Abschätzung von oraler Resobierbarkeit aus Molekülparametern
The Rule of Five von –> Lipinski
-Waurm hat der Herr Lipinsky nicht die Löslichkeit miteinbezogen?
Weil die Sättiqungslöslichkeit von der Festkörperform abhängig ist und diese schwer vorhersagbar ist)
Schlechte resorption wahrscheinlich, wenn:
1. >5 H-Donoren (NH/OH-Gruppe)
2. Mehr als 10 H-Akzeptoren (N-/O-Atome)
3. clogP >5 (berechneter Verteilungskoeffizient der nicht-ionisierten Form)
4. mr>500
-> clogP: Verteilungskoeffizient der nicht ionisierten Form
-> pka: Dissoziationskoeffizient
-> clogD: Verteilungskoeffizient bei bestimmtem pH-Wert
Warum hat sich Exubera inhalatives Insulin nichtam Markt gehalten? Geben Sie Gründe An und fassen Sie Die Problematik der systemischenen pulmonalen Applikation zusammen
Vorteile:
✓ leichtere Therapieführung, Applikation schmerzfrei ✓ mehr Bahndlungsflexibilität ✓ weniger soziale Stigmatisierung
Nachteile:
- Langzeitstudien fehlen noch (chronische Effekte auf die Lunge sind noch unklar)
- bei Rauchern verringerte Resorption
- Kosten- Nutzen Bilanz ist ungünstig (ca. 5x höhere Therapiekosten wie mit Injektion)
- schlechte Resorptionsraten:
- 10x höhere Dosis nötig bei inhalativer Anwendung,
- nur ca. 10% gelangt in Blutkreislauf
- (ein Großteil verbleibt im Inhalationsgerät bzw. der Blisterverpackung, im Mund-Rachenraum20 %, den oberen Luftwegen 10%
- und selbst in der Lunge ist die Resorption schlecht)
- Großer Inhalator
speziell zusätzlich bei Exubera vom Markt genommen weil:
- geringe Akzeptanz bei Ärzten und Patienten
- eine schmerzhafte Blutzuckermessung wird dadurch nicht erspart
- Dosierung nicht zuverlässig und störanfällig (rauchen)
- keine Verbesserung der Diabetestherapie
- Höhere Therapiekosten
- Bedenken hinsichltich langfristiger Lungenverträglichkeit
–> lokal: richtige Applikation schwierig; Nebeneffekte durch Verschlucken –> systemische
Wirkung!
➔ Negative Aspekte der systemischen pulmonalen Applikation?
- Applikationsort (Alveolen) schwer zugänglich durch mucociläre Abwehr –> problematische Applikation und geringe Dosierungsgenauigkeit (cave: AS mit geringer therapeutischer Breite!)
- Arzneiformulierung oft schwierig(Partikelgröße 1-3µm, wenn höher Impaktion/Sedimentation, wenn zu klein Diffusion Brownsche Molekularbewegung) gute Appliationsgeräte teuer
- Breite enzymatische Aktivität vorhanden, diese ist aber viel geringer als im GIT
Pulmonale Applikation Voraussetzungen ?
-stellen Nanopartikel in Problem dar bei pulmonal -
was passiert mit nicht resorbiertem Anteil -
Nebenwirkungen bei Corticosteroidgabe, auch ein Problem, wenn sie in den Magen gelangen?
- Ast.: niedrig dosiert und keine Langzeiteffekte auf Lunge
- beste Lungenexposition bei 3 μm großen Partikeln ( Nano 0,005-1µm ) & (Mikro > 0,5µm)
- richtige Anwendung des Applikators
- MDI (Treibgasdosieraerosol) & DPI (TRockenpulverinhalatoren)
- Pressluftvernebler → 90% des Wst. gelangt in Bronchien
- Ultraschallvernebler → <2% des Wst. gelangen in Bronchien
- Düsenvernebler → ca. 60% gelangen in Bronchien
Nanopartikel (0,005-1µm) =-Partikelgröße entscheidend → < 1μm = zu klein, bleiben in Luft dispergiert wieder ausgeatmet Brown`sche Molekularbewegung
Nich resorbierte Teil: verbleibt in mund und Rachen Raum, werden augrund von wärmebewegung zum teil wieder ausgeatmet, teil verpleibt in Blisterpackung/ Inhalationsgerät,
Nebenwirkungen bei Corticosteroidgabe, auch ein Problem, wenn sie in den Magen gelangen? Ja es kann zu NB wirkungen kommen wie Magensäureüberproduktion/ Immunsuppresive –> Pilzanfällig, allerdings bei pulmonaler gabe ist dieser Anteil der in den magen/systemisch Kreislauf gelingt allerdings nicht relevant, da pulmonal abagbe dosis 2 mg !!!!
Welche Eigenschaften muss ein AS für die pulmonale Resorption besitzen?
Möglichkeiten & Grenzen der pulmonalen Applikation
- -Ausreichend hohe Lipophilie
- -Partikelgröße entscheidend → <1μm = zu klein, bleiben in Luft dispergiert wieder ausgeatmet
- -rasche Resorption → >5μm: bleiben oft in Tracheobronchialregion hängen
- -ideal Größe 3-5μm
- -lipophile Stoffe: transzellulär resorbiert
- -hydrophile Stoffe: parazellulär
- -Makromoleküle: Endozytose
- niedrig dosiert
- keine Langzeiteffekte auf Lunge
Perorale Retardformen: pharmakokinetische, physikalische, biochem. Eigenschaften(Vorraussetzungen) ?
Physikalische, biochemische Eigenschaften
- keine starke Säure oder Base
- bei physikalischen Bedingungen im GIT nicht zersetzt
- bestimmte Löslichkeit vorausgesetzt
- ausreichende Lipophilie
- Eliminationshalbwertszeit kurz-mitte 1-10H
- Mr nicht zu groß
- geringe Einzeldosis (hoch potent)
Pharmakokinetik
- Retardierung
- Gewährung gleichmäßiger Blutspiegel
- Minderung der Gefahr von Blutplasmaspitzen & unwirksamen Plasmakonzentrationen
- Verminderung von NW
Verzögerung Liberation: Makrokristalle (Nitrofurantoin, Nifedipin), Bildung schlecht löslicher Salze/Prodrugs, senken d. Wst-auflösungsgeschwindigkeit (erhöhen die Partikelgröße, Adsorption an Hilfsstoffe)/d. Freisetzungsrate aus der Arzneiform (Diffusionsbarrieren, Quellung, chemisch; Bioerosion, physikalisch: therapeutische Systeme: Ionenaustauscher, membrankontrollierte Diffusion, pH-abhängige Auflösung der Membran, Matrixkontrollierte Diffusion, Quellungskontrollierte Freigabe, Bioerosionssysteme)
Verzögerung der Resorption: Applikationsort mit langsamer Resorptionsgeschwindigkeit (s.c.), Prodrug
Verzögerung der Biotransformation: Enzyminhibitoren, Prodrug
Verzögerung der Verteilung/Ausscheidung: senken der Ausscheidungsgeschwindigkeit durch andere Ast., Prodrugs
Welche Arzneistoffe eignen sich nicht Für retardierte Arzneiformen und wieso
welche eigenschaften einer af sind nicht für retardtabletten geeignet
Welche Ast eignen sich nicht für eine p.o. Applikation bei Depotarzneiformen/ Retard
Welche Ast eignen sich nicht für eine p.o. Applikation bei Depotarzneiformen/ Retard
- -Ast, die schnell und nur kurzzeitig wirken müssen (z.B. orale Antidiabetika Schmerzmittel)
- -Ast mit geringer therapeutischer Breite
- -Ast mit ausgeprägter Plasma-Proteinbindung (lange HWZ z.B. Nitrazepam)
- -Ast, die nur pulsatil gegeben werden sollten
- -Keine starken Säuren und Basen –> schlechte Resorption
- -Stoffe, die bei physiolog. Bedingungen im GIT zersetzt werden: Erythromycin im Magen, Salicylamide + L-Dopa in Darmwand
- -nicht geeignet: orale Antibiotika & Schlafmittel (zu langsame Wirkung), ACE-Hemmer (zu große HWZ, große therapeut. Breite)
AS mit folgenden Kriterien EIGNEN sich:
• geringe Einzeldosis bzw hoch potente WS›
- weil RetardAF ein mehrfaches der Einzeldosis enthalten
- › bei hochdosierten Ast -> RetardAF wären zu groß und nicht mehr applizierbar
• mittlere Eliminations-HWZ (1h bis > = 10h),
- geringer ist als HWZ = keinen Vorteil vs normaler Mehrfachaplikation
- extrem kurze HWZ –> große WSdosen vorlgen = größen Problem der Tablette / Kapsel
• passende Indikation
- › konstanter Blutspiegel
- › Therapie von chronischen Erkrankungen
- › Bei akut wirkenden Stoffen keine Retardierung erstrebenswert
• gute und rasche Resorption im GIT
- › Ast. muss rasch resorbiert werden, damit Freisetzung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist (Resorptions-HWZ < 1,5h)
- Dass setzt Bestimmte Löslichkeit, Lipophilie und keine zu hohe Molekülgröße voraus
- hat man lange Resorptions HWZ kommt es zur kumulierung–> Toxisch NB)
Beriffe gegeben zu Anwendung im Mund und man musste etwas dazuschreiben:
Mucosaaufbau,
4 Arzneistoff Beispiele,
langsame Freisetzung/ schnelle Freisetzung,
Resorptionskapazität,
Wasserlöslichkeit,
Compliance
Resorptionsmechnismen
- Passive Diffusion
- transzellulär/ parazellulär
Beispiele, Nikotin Nikorette rauchen,
Nitroglycerin Angina Pectoris
Nifedipin Adalat –>schmerzen
Buprenorphin Temegesic –> Schmerzen
Resorptionskapazität < 10-20mg, begrenzte Resorptionskapazität –> daher nur für niedrig dosierte ASt geeigent
langsame Freisetzung –> Buccaltabletten, Sublingualtabletten
schnell Freisetzend –> Kautabletten, Lutschtabletten/Pastillen, Zerbeißkapseln, Lösung, Schmelz
Wasserlöslichkeit muss gut sein & auch lipophil log p 1,6-3,3
Compliance: + Einfache schmerzfreie applikation, geringe irriitation
- eventuell unangenehmer geschmack des ASt.
