I. Flashcards
BCS- Alles erklären, Kriterien, Interaktionen Verbesserungen)
Wie kann man ein BSC 3 ASt verbessern? Welche Applikationsform wäre am besten?
Was Bedeutet III nach dem biopharmazeutischen Klassssifiaktionsystem und welche Konsequenzen ergeben sich bei der Druchführung von Bioäquivalenstudien ?
Was-ist-das-Biopharmazeutische.Klassifikationssystem?
Wahr oder Falsch:
- Ein Arzneimittel ist BSC 2, kann auf einen in vivo-Test verzichtet werden?
Einteilung von Arzneistoffen in 4 Klassen auf der Basis von Löslichkeitskriterien und ihrer Permeabilität. Nur gültig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form peroral verabreicht werden.
Das biopharmazeutische Klassifikationssystem (BCS)
Mit dem Konzept des BCS kann anhand bestimmter physikalisch – chemischer Charakteristika von WS eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob gegebenenfalls auf eine Bioäquivalenzstudie verzichtet werden kann oder nicht. Nur gütlig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form oral verabreicht werden.
→Hauptkriterien: Wirkstoff Wasserlöslichkeit & Resorbierbarkeit im GIT, stabilität des WS
Zusatzkriterien:
–> Formulierung Freisetzungsgeschwindigkeit ( Scheinbare Lösungsgeschw.) Hilfsstoffeinflüsse
–> Physiologische Parameter
Flössigkeitsfolumen
Lokale pH-Werte
Magenentleerung
Nahrungseinflüsse
Die Richtlinien sind nur gültig für schnell freisetzende Medikamente, die in fester Form oral verabreicht werden.
Die Richtlinie erlaubt den Verzicht auf die angesprochenen in-vivo-Studien, wenn es möglich ist, die Formulierung in das BCS-System einzuordnen. Dazu muss das Medikament im ersten Schritt folgende Kriterien erfüllen:
✓ Hohe Löslichkeit: höchste Dosisstärke der Darreichungsform löst sich in maximal 250 ml Wasser über einen pH-Bereichen von 1 bis 7.5
✓ Hohe Permeabilität: die absolute Bioverfügbarkeit beträgt mindestens 90% - entspricht etwa Papp von >10 x 10-6 cm s-1
Erfüllt eine Formulierung diese Kriterien, wird sie als Klasse-I-Substanz nach BCS eingeordnet. In diesem Fall kann auf in-vivo Bioäquivalenzstudien verzichtet werden, sofern die in-vitro Daten von Referenz und Testpräparat vergleichbar sind;
BSC Interaktionen
Bei Klasse I
haben wir kaum Nahrungseinflüsse, wir haben schon gehört, die
Magenpassage wird natürlich verzögert, ist das therapeutisch relevant
wenn es etwas verzögert ankommt, muss man individuell entscheiden
(Bedeutung von max und tmax), wo wird der Wirkstoff resorbiert usw.
Gibt es in Resorptionsfenster, da ist es natürlich anderst zu betrachen,
Wichtig ist es zum Beispiel wenn ich in Klasse Il Wirkstoff habe, kann ich
eigentlich mit Fettreicher Nahrung, weil wir wisen, es sind Lipophile Stoffe,
können die emulgierenden Eigenschaften des Gallensaftes aber auch die
Fette selbst her auflösungs verbessernd äußer und deswegen sind
solche Stoffe her mit der Nahrung einzunehmen als ohne Nahrung
Bei Klasse Ill trägt die Nahrung her zu einer Verzögerung bei, durch
Enzymkonkurrenz usw,, wir wisen aber auch, dass hier bei manchen
Wirkstoffen die Nahrung durch die Metabolismen wider vorteilhaft sein
können.
Bei Klasse IV grundsätzlich geringe Absorption mit oder ohne Nahrung,
natürlich kann weil wir hier auch schlecht Wasserlösliche Stoffe haben
fettreiche Nahrung dazu beitragen es in bisschen zu verbesser
Verbesserungsvorschläge bei BCS 3 Medikamenten
- Wie kann man ein BSC 3 ASt verbessern? Welche Applikatonsform wäre am besten?
Bei BCS 3 haben wir eine niedrige Permeation und eine hohe Löslichkeit –> das Problem dieser Klasse ist also eine schlechte Resorbierbarkeit, da Membranen schlecht überwunden werden können. Man sollte daher resorptionsverbessernde Maßnahmen einleiten –> können Tenside oder Cyclodexrine einsetzen um die Biomembranen durchlässiger zu machen Welche Applikationsform am besten? Retard AF–> hier wäre der Freisetzungsgsschritt und nicht der Resorptionsschritt der geschwindigkeitsbestimmende Schritt.???
bei Klasse 1 Kriterien: Freisetzungsgeschwindigkeit hoch (mind. 85% der Ast. lösen sich <30min) und Stabilität hoch (nach 3 h bei 37Grad <5%)
• um BV zu verbessern:
- Klasse 2: Löslichkeitsverbesserung (Mikronisieren, Salzbildung, Amorphisierung)
- Klasse 3: Resorptionsverbesserung (HS, Effluxhemmer)
- Klasse 4: Löslichkeitsverbesserung und Resorptionserhöhung (Prodrug, Salzbildung, Tensidzusatz)
• Einfluss Nahrung auf Resorption:
- Klasse 1: Entweder keinen Einfluss oder verzögert
- Klasse 2: mit fettreicher Nahrung erhöht, weil lipophiler Ast.
- Klasse 3: meist vermindert, Verzögerung Resorption, besser nüchtern
- Klasse 4: geringe Resorption mit und ohne Nahrung
Welche Mechanismen beeinflussen Resorption und Bioverfügbarkeit aus dem Darm ? Welche Zusätze zur Verbesserung?
Bioverfügbarkeit Verminderung und Additiva
Möglichkeiten um die Resorption eines AZ zu verbessern ?
Resorptionsverbesserung
Welche Mechanismen beeinflussen Resorption und Bioverfügbarkeit aus dem Darm ? Welche Zusätze zur Verbesserung?
- Nahrungsaufnahme
- Weitere Pharmaka
- Enzymhemmung oder Inhibition
- Arzneiformulierung (z.B. Retard-AM)
- Genetische Disposition
- Efflux-Transport senkt die Bioverfügbarkeit und Resorption aus Darm
- Hohe metabolische & Enzymatische Aktivität führt z.B. zum Abbau von Peptiden und Proteinen (zB Abbau in den Enterocyten durch Cytochrom P450)
- Extreme PH-Werte (Darm basisch/Magen sauer) können ebenfalls zum WS-Abbau führen
- Zu dem Darmepithel als Barriere schwer überwindbar, wodurch z.B. hydrophile WS schlechter resorbiert werden
- Abbau von Stoffen durch enzymproduzierende MO im Dickdarm senkt ebenfalls die Bioverfügbarkeit
A. Maximierung der Arzneistoffkonzentration am Resorptionsort
Durch löslichkeits verbessernde Maßnahmen, Mikronisierung, Salzbildung, feste Dispersion, Amorphisieurng, Nano-Mikropartikel
B. Additiva & Maßnahmen zur Verbesserung der Resorbierbarkeit von Arzneistoffen
▪ Resorptionförderne Stoffe resorption enhancer
- Tenside z.B. Na-laurylsulfat
- Fettsäuren z.B. Ölsäure
- Cyclodextrine
- Chelatbildner z.B. EDTA, Zitronensäure, Salicylate, Polyacrylate
- Postitiv geladene Polymere wie Chitosansalze
▪ Mucoadhäsion (durch engen Kontakt mit der Schleimhaut werden zB. die Tight junctions geöffnet (Bsp. Chitosan)
▪ Enzyminhibitoren (z.B. Proteaseinhibitoren) verhindern enzymatischen Abbau von Peptiden und Proteinen am Resorptionsort
▪ Hemmung von Efflux-Transportsystem (p-GP, MRP) z.B. Tenside wie Poloxamere (zB Plumoric P85)
▪Penetrationsfördernde Zusätze: penetration enhancers
✓ Angriff an Mucosa (Tenside, Lecithin, Gallensäuren) –> verringerung der Viskosität & Elastizität
✓ Interaktion mit Membrankomponenten (FS, Tenside, Nahrung) –> erhöhung der Fluidität, Störung der Strukutr
✓ Interaktion mit tight junctions (Chelatbildner, Ca-Komplexbildner) –> Lockerung der Zellverbindungen
I. Rechnung monoprotische Base pks 4,6 pH 5, cs 0,5
II. Löslichkeit berechnen, Cso 4g/L, monoprotische Base mit pKa 8.1 Bei pH 7.4
Monoprotische-Base:Formel-für-die-Löslichkeit,-Parameter-erklärent
I. Cstot = 0,699 ~ 0,70
II. 24,047
Sobald Base/Säure ionisiert vorliegen –> besser wasserlöslich
Bei Säuren = kleiner pKa-Wert starke A
ist der pH kleiner als der pKa –> liegt mehr nicht ionisiert vor
ist der pH größer aks der pKa –> liegt mehr ionisiert vor
Bei Basen = kleiner pKa-Wert für schwache B
ist der pH kleiner als der pKa –> liegt mehr ionisiert vor
ist der pH größer aks der pKa –> liegt mehr nicht ionisiert vor
–> kleiner pKa-Wert starke Säure, bei Basen kleiner pKa schwache Base
Indomethacin
Bei geringeren pH Werten haben wir eine Basallöslichkeit
–> Löslichkeitswert der Undissoziierten Form = cs0
Bei steigenden pH Werten verbessert sich die Löslichkeit und erhalten eine mehrfache Löslichkeit als die Basallöslichkeit
Also bei steigenden pH Werten kommen wir dann zu einem “Wendepunkt”, ist nichts anderes als der pKa Wert und die Löslichkeit steigt
Oxytetracycline
Wenn wir uns die Struktur anschauen
Haben Basische Gruppen (niedriger pH) haben einen Isoelektrischen Punkt (am wenigsten Dissoziierten Form pH5)
Haben Saure Gruppen (höherer pH)
Merke: bei einem Ampholyt stellt der Wendepunkt (isoelektrischer Punkt) den Punkt dar, an dem die Löslichkeit am geringsten!
Löslichkeitsverbesserung. (Resorptionsverbesserer)
Lösungsvermittlung
- Verwendung von Cosolventien (mit Wasser mischbare org. LM)
◦ DMSO, Ethanol, Glycerol
- Solubilisation
◦ Tenside, Mizellbildung z.B. Lecitine
- Hydrotrophie (Aufbrechung der Wasserstruktur)
◦ Harnstoff, Sorbit, Glucose
- Komplexe und Molekülverbindungen
◦ Cyclodextrine
Biowaiver in Bezug auf BCS
Biowaiver:
Behördliche Zustimmung zu Verzicht auf die Durchführung einer Bioäquivalenzstudie im Rahmen eines Zulassungsantrags bei Generika.
Richtlienen sind nur gütlig für : schnell feisetznde Medikamente, die in fester Form peroral verabreicht werde.
Wenn Arzneistoffe von Test- und Referenzpräparat identisch sind (Jetzt geht es um den Wirkstoff selbst). Wenn hier keine Unterschiede bestehen zwischen jenen Wirkstoff am Referenz und Nachahmerpräpparat, sagt die EMA, können wir solche Biowavers auf Klasse I und Klasse III anwenden
- Solche Stoffe, sind also beiden Klassen bei denen sich der Wirkstoff sehr gut Löst.
Wenn der Arzneistoff in einer anderen Salzform v/erwendet wird, ist es nur bei Klasse I anzuwenden. - Hier wird auch die Problematik der Salzformveränderung angesprochen. EMA lässt aber solche Salze zu, die FDA nicht
Hilfsstoffe–> Können sich alle auf die Wirkstofffreistzung auswirken (negativ)
Definitionen/Erklärungen:
para-/transzellulärer Transport,
physiol./pharmaz. Verfügbarkeit,
Bioäquivalenz,
absolute BV,
Schmelztabletten
Parazellulärer Transport:
= Transport zwischen den Zellen hindurch, geht für kleine Moleküle
- Diffusion durch interzelluläre Poren
- Filtration durch interzelluläre Poren
- Persorption (partikuläre Absorbtion durch Lücken im Epithelverband)
Transzellulärer Transport
= Transport durch die Zelle hindurch
• Lipiddiffusion
• Carriervermigelte Prozesse
- ◦ Erleichterte Diffusion
- ◦ Aktiver Transport
• Ionenpaartranport
• Porentransport
Physiologische Verfügbarkeit
= Bioverfügbarkeit, die in Bezug auf Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption ein Optimum darstellt
Pharmazeutische Verfügbarkeit
= jener Anteil des AS, der aus der AF am Applikationsort freigesetzt wird und für eine Absorption zur verfügung steht
Bioäquivalenz:
= 2 wirkstoffgleiche Präparate, wenn sie sich bei gleicher Dosierung nicht or nur innerhalb tolerierbarer Grenzen in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden (relative Bioverfügbarkeit!)(gleicher WSt, gleiche Dosis, gleiche BV)
Absolute BV
= jener Anteil einer extravasal Applizierten Arzneistoffdosis, der im Vergleich zur Gesamtdosis (i.v. applikation) den Blutkreislauf erreicht.
Abhängig von: Eigenschalen des WSt, Eigenschalen der AF, physiologischen Bedingungen am Applikationsort
Schmelztabletten
= nicht überzogene Tabletten, die i Mund behalten werden, wo sie sich schnell verteilen ( auflösen), bevor sie geschluckt werden. ( Lyophilisate zum Einnehmen)
IMC und Nahrung
Was ist der interdigestive Motilitätskomplex, welche besonderen Arzneiformen sind dadurch wie beeinflussbar
interdigestiven Motilitätskomplex (IMC)
- IMC im Magen! „Aufräumfunktion“ zur Entfernung unverdaulichen Materials.
- IMC tritt regelmäßig in etwa 1‐2 Stunden‐Abständen zwischen den Verdauungsphasen, d.h. auch am leeren Magen („Hungerkontraktionen“) auf.
- Die „Hungerkontraktionen“ hören bei Nahrungsaufnahme sofort auf.
–> Konsequenzen für magensaftresistente Arzneiformen:
In Phase 1 ist eine Ruhephase, sehr geringe Aktivität, hier wird Arzneimittel nicht weitertransportiert ! Problem bei magensaftresistente Arzneiformen, könnten sich beginnen im Magen aufzulösen, deshalb magensaftresistenten AM immer nüchtern zuvor sein.
magensaftresistent überzogene Tabletten und Dragees bleiben wegen ihrer zum Teil erheblichen Größe im gefüllten Magen unter Umständen sehr lange Zeit liegen. Dies verzögert den Wirkungseintritt unnötig und kann auch einen unerwünschten Zerfall im Magen provozieren.
CaCo2 - Skizze und Erklärung + wie Papp Berechnung (welche Daten), warum ist es besser als eine künstliche Lipidmembran
CaCo2 – Modell: Modell für Abschätzung der peroralen Resorption (= System mit Zellen) = Carcinoma Colon
Vorteile:
- limitiert Barriere des GIT
- verfügt über Effluxpumpen, aller bisher bekannten Carrier-Systeme und Phase1- und Phase2 – Enzyme (Zellen mit Rezeptoren) unterschied um künstichen Lipidmembrane PAMPA-BBB die nur passive diffusion kann
–> Erhaltene Daten:
Permeablität, Resorptionsmechanismus, Geschwindigkeit, Toxizität, AZ-Interaktionen bei der Resorption, intestinaler Metabolismus
Nachteile:
- nicht durchblutet, nur eine Zellart
- ohne Mucosaschicht
- keine Hormonregulierungen
- Zellen aus DiDa –> nur bedingt mit Resorption im DüDa vergleichbar
- Substanzen müssen gelöst vorliegen
Diese Formeln werden verwendet, um eine erste, grobe Abschätzung des Permeationskoeffizienten zu erhalten. Hat man zB. einen Wirkstoff mit einem hohem Permeationskoeffizienten, hat man höchstwahrscheinlich wenig Probleme mit der Resorption.
Um jedoch genauere Informationen zur Permeation zu erhalten, müssen weitere Tests angewendet werden, w
Welche Modelle mit Membranen und Zellen kennen sie, um die Resorption zu testen? Welche Vor- und Nachteile bringen sie mit?
Modelle mit Membranen, Zellen, Geweben
- • Film aus Phospholipiden,
- • Liposomen,
- • lipidgetränkte Membranen,
- • Membranvesikel
- • Zellkulturmodelle (CaCo- 2-Zellen)
- • Isolierte Gewebsstücke
- • PAMPA-BBB-Assay
- • Franz-Diffusionszelle
In-vitro Modelle der Resorption und Permeation
• CaCo2 – Modell: Modell für Abschätzung der peroralen Resorption (= System mit Zellen) = Carcinoma Colon
- › Monolayer aus kultivieren Epithelzellen (Dickdarmkrebszellen)
- › 1/Papp= 1/Peff + 1/Pfilter
›Vorteil:
- -limitiert Barriere des GIT
- -verfügt über Effluxpumpen, aller bisher bekannten Carrier-Systeme und Phase1- und Phase2 – Enzyme (Zellen mit Rezeptoren)
Nachteil:
- -nicht durchblutet, nur eine Zellart
- -ohne Mucosaschicht
- -keine Hormonregulierungen
- -Zellen aus Dickdarm → nur bedingt mit Resorption im Dünndarm vergleichbar
- -Substanzen müssen gelöst vorliegen
PAMPA-BBB: Parallel Artificial Membran permeability Assay (
BBB= blood- brain-barrier
› Künstliche Membranen mit Phospholipiden (zB Filter und Lecithin) mit ein Akzeptor- & ein Donor-Kompartiment.
› Schaut ob Arzneistoff durch passive Diffusion in Zelle gelangt oder ob andere Möglichkeit gefunden werden muss
› Vorteil:
- -hoher Durchsatz
- -pH: 4-8 Variabel
- -schnell
- -billig ›
Nachteil:
- -nur passive Diffusion
- - Variabilität
Franz-Diffusionszelle: Häufig für Hautpermeationstest verwendet
- in-vitro-Modell
- Aufbau o temperierbare Glaskammer mit Rührer: enthält Akzeptorflüssigkeit o obere Öffnung der Glaskammer: Vorrichtung, auf der man sein Trägermaterial (zB. ein Stück haut) auflegen kann (das Trägermaterial simuliert so die natürliche Penetrationsbarriere) – hierauf werden zB. Salben, Cremen, usw. aufgetragen;
- Flux wird im Flüssigkeitsvolumen gemessen
› Vorteil:
- gut zur Darstellung der Hautpermeation
› Nachteil:
- nur passive Diffusion
BCS
Ein Arzneistoff hat folgende Eigenschaften: peroral verabreicht, maximal verabreichte Dosis 750mg; löslich bei pH 1,5 und 5,5. Papp = 3*10…; log P=0,1 irgendwas. Wechselwirkungen mit Nahrungsbestandteilen, Tetracyclinen, keine besonderen Transportmechanismen bekannt, chemisch stabil. Welcher Klasse BCS würden Sie den Arzneistoff zuordnen? Besprechen Sie die Problematik! Welche andere Appliakationsform würden Sie vorschlagen?
!BCS III weil:
✓ gerade so aussreichende Permeabilität .log 3x10-6 —> Papp überschreitet gerade so die utnerere grenze für ausreichene Permeabalität aka in dem fall ausreichene resorptionsgeeschwindigkeit
✓ gute Löslichkeit (pH 1,5 + 5,5). löslichkeit sinkt bei ph >3
✓ ! nüchtern einnehmen, da WW mit Nahrungsbestandteilen
✓ !Tetracycline!machen Milch Komplexe, daher keine Milch!
✓ !gut löslich in Magen (pH 1,5) und Darm (pH 5,5)
✓ ! zur Verbesserung der Permeabilität evtl. Tenside einsetzen (oder Cyclodextrin)
logP für peroral kleiner = 5 gewünscht
Alle positiven Zahlen –> Lipophiler Stoff der hier grade so leicht lipophil schlechte resoription
Alle minus Zahlen –> hydrophiler Stoff
Lieberationskinetik von Retard AM
Freisetzungskinetik von Retardformen, Auswirkungen auf steady state
Verzögert (delayed) = Magensaftresistent
Was sind die wichtigsten Freisetzungsarten aus peroralen Arzneiformen?
Wir haben eine Modifikation der Freisetzung gegenüber einer schnell
Freisetzenden Arzneiform wen wir zum Beispiel eine Umhüllung einer
monolithischen Tablette geben, die gewährleistet, das der Wirkstoff erst
im Darm freigesetzt wird (Also magensaftresistenz, das führt zu einer Verzögerung de Freisetzung) - Entsprechender Verschub der Blutspiegelkurve - typische für Magensaftresistente Tabletten
Die Verlängerung der Wirkung können wir einerseits Unterteilen in
A
- - hinhaltend (protrahiert) - 1.Ordnung
- –> relativ rasch im therapeutischen Bereich hohe Plasmac
- jedoch 1 ordnung matrix Tabletten erhält man keine hinhaltenden Blutspiegelkonzentration deshalb 0. bevorzugen
B
- - relativ konstant - 0.Ordnung
- 5-6 HWZ bis im Steady state daher initialdois am beginn
- Man will Konstant + Initialdosis
Konstante Freisetzung (0.Ordnung) aus der Arzneiform, die gewährleistet
uns, sobald wir eine entsprechende Konzentrationsschwelle liegen, dass
gleich viel Arzneistoff nachgeliefeert wird, und wir wirklich eine Zeit lang
über konstante Blutspiegelkonzentrationen halten können
Die Frage ist, wie schnell erhalte ich diesen Level, wir brauchen eine
Initialdosis. Weil wir brauchen bei konstanter Freisetzung 5-6 HWZ um den Steady State zu erreichen.
Bei de gestaffelten Freigabe werden unterschiedliche Freisetzungsraten
eingestellt, das heißt in Teil des Wirkstoffes wird schnell freigesetzt und
später in zweiter Teil des Wirkstoffes –> Bezeichnen wir al “repeat release”
Liposomen: Präparate + Funktionsweise
Liposomen, vor und nachteile, Beispiel Medikamente
AM mit Liposomen beschreiben –> AmBisome & Doxarubicin
Corona-Impfung–> Virsom … erklären
Bild Liposom drug Delivery funktion
- Adsorption von Plasmaproteinen (Opsonine) –> Phagozytose
- Erkennung und Bindungan Zellen des RHS (retikulo-endotheliales System) - Eliminationsweg
- passives Targeting durch Anreicherung im RHS (Retikulohistiozytäre System)- Tumorgewebe (=EPR-Effekt)
Im Kern können Hydrophile Stoffe sowie Partikuläre (Nanopartikel) zusätzlich einzuschließen, einschließlich DNA (DNA-Therapien). An der Oberfläche können Proteine oder Protektive Moleküle wie Polyethylenglykolketten (PEG).
AmBisome Amphotercin B–>Nephrotoxisch
Trockensubstanz (Lyophilisat) zur Infusionszubereitung, in Membran eingeschlossen (lipophil), bei schweren Mykose, Protozoeninfektion.
WS in Vesikel (SUV< 100nm ) eingelagert somit nicht frei gelöst im Blut sonder assoziiert im Phospholipid Bereich der Partikel. GGW Anteil im Blutkreislauf ( wird abfiltirert Niere da großen Molekül ausscheidung stark verlangsamt) & Anteil im Liposom ( Bleibt in der Blutzirkulation). Therapeutische Index so um das 800 Fache erhöht
DaunoXome Daunorubicin
Zytotoxisches Antibiotikum (AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom). Verkapselt in unilamellarem Liposom (SUV). Cholesterol ist hier eingelagert in die Phospholipidschicht zu desses stabilisierung.
CAELYX (Doxil) (Doxarubicin)–>
Stealth Liposomen –> äußere der Liposomen wird mit PEG-Ketten hydrophil gemacht, dadurch auch nicht angreifbar für die Proteine (Opsonine), das bedeutet, dass die Fresszellen es weniger schnell angreifen und die Liposomen länger in der Blutzirkulation verbleiben
Virosom
sphärische unilammelare Vesikel-Hülle aus einer Phospholipd-Doppelschicht
Können hier Antigen/ Oberflächenproteine von einem Virus (hier wäre ein Beispielvon einem Grippevirus) anbringen. Insgesamt haben wir hier eine Praktisch rekonstruierte Virushülle die des Antigen trägt um die entsprechende Immunantwort von B/T-Lymphozyten auszulösen.
Adjuvanzien sind stark im Thema. Aluminiumsalze sind noch in Verwendung (weil man die am besten kennt aber es wird nach Alternativen gesucht. “Es wird immer nach alternativen für die Träger der Antigene gesucht und als Adjuvanz kein Aluminium mehr. (Neurlogoische Bedenken - Alzheimer?)
Kokristall (mit Zielsetzung)
Was ist in Kokristall und welche Vorteile bringt dieser?
Kokokristall (stabiler als Solvate)
- Begriff speziell für Mehrkomponentenkristalle verwendet, die aus einem neutralen WS und einem (meist inerten und bei 20 Grad festen) Zusatzstoff (HS, Koformer) bestehen.
- Durch Änderung der intramolekularen WW in der Kristallstruktur ändern sich auch die Eigenschaften des Feststoffes
Ziele:/Vorteile
- Verbesserung oder Verschlechterung der Löslichkeit
- chemische Stabilität
- Hygroskopizität
- Umgehung der Polymorphie-Probleme
Beispiel
Bekannter Kokristall wäre Entresto
→ Herzinsuffizienz
→Zwei WS als Kombi-Präperat Kombination aus ARB (Valsartan) + NEP-Inhibitor (Sacubitirl)
--> Warum –> Effekte in dieser speziellen Kombination erzielen bessere Ergebnisse
- Rektalia Vor-/Nachteile
+ Anwendung auch wenn p.o. Applikation nicht möglich ist (z.B Kleinkinder, Erbrechen, Schlulckbeschwerden, Op im Git, Pädiatrie)
+ AS die peroral schlecht verträglich oder instabil im Magen/Darm sind (NSAR)
+ Schlecht schmeckende Arzneistoffe (Kinder)
+ Partielle Umgehung der Leberpassage z.B. Progesteron besser bioverfügbar (ein Teil gleich in größeren Kreislauf)
Nachteile:
- Schwankende Bioverfügbarkeit (unvollständige & schwankende Resorption)
- Meist höhere Dosen als bei peroraler Applikation notwendig
- Resorptionsabbruch bei Darmentleerung (kann auch Vorteil sein)
- Teurer als Tabletten insbes. wenn individuell hergestellt
- Geringe Akzeptanz
Nahrungsmittel Einfluss (ja, nochmal)
Welche Unterschiede ergeben sich bei Nahrungsaufnahme und nüchtern Einnahme hinsichtlich Bioverfügbarkeit
Unterschied nüchtener Magen und Magen nach dem Essen; Interaktionen mit Nahrung und Arzneimittel, mit Beispiele
Wie wird sich Nahrung positiv auf Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen aus Beispielen nennen
Wie verändert Nahrung den Wirkstoff?
Welche Gründe sprechen dafür ein Präperat nüchtern zu nehmen & nennen Sie möglichst auch Bsp.
Änderungen GIT mit Nahrung: was verändert sich? welche Medikamente betroffen
Was verändert sich im GIT durch Nahrungsaufnahme im Vergleich
zum nüchternen Zustand ? Was sind die Konsequenzen?
1.Bedingungen im Magen verändern sich:
- a) mehr Flüssigkeit –> Auflösungsgeschwindigkeit erhöht (relevant bei schwer lösl. AS)
- b) höherer pH –> basische Ast (z.B. HIV Proteaseinhibitoren) –> langsamere Auflösung saure Ast (z.b. Ibuprofen) –> schnellere Auflösung, magensaftresistente Überzüge weniger stabil
- c) Verweilzeit im Magen ist verlängert–> Abbau säureempfindlicher Arzneistoffe!
- Darmgewebe wird besser durchblutet –> raschere Resorption
- Galle und Pankreassaft wirken emulgierend, solubilisierend, proteolytisch –>
- –> resorptionsfördernd für lipophile Arzneistoffe
- –> verstärkter Abbau von proteinartigen Wirkstoffen
- –> Komplexbildung mit Gallensalzen möglich (Resorptionsverschlechterung)
4. Leber wird besser durchblutet –> Metabolisierungsrate von Arzneistoffen erhöht
5. pH-Wert des Urins
- ↓ bei Eiweißreicher Nahrung - ↑ durch pflanzliche Nahrung
- –> Einfluss auf renale Ausscheidung von Arzneistoffen
Gründe für nüchterne einnahme Bsp–> magensaftresisten Arzneiformen
Was kann passieren wenn p.o. applizierte Arzneimittel gleichzeitig mit Nahrung eingenommen werden?
Einfluss.von-Nahrung-auf-die-Applikationszeit-und-Bioverfugbarkeit-von-Arzneistoffen,-auch mit-Bezug-zur-Arzneiform,wie-verbessern?1
- Verzögerung Resorption › Verzögerte, langsame Magenpassage
- Verminderung der Bioverfügbarkeit (Enzyminduktion)
- Steigerung der Bioverfügbarkeit (Enzymhemmung)
- Beispiele für nüchtern einzunehmende AM
- › Antibiotika (binden an mehrwertige Kationen der Nahrung)
- › L-Dopa (Konkurrenz mit AS)
- › Eisenpräparate (Fällung als unlösliches Eisensalz)
- › Calciumpräparate (Fällung unlöslicher Calciumsalze)
- › Magensaftresistente AM (Massenpassagezeit!)
• Keine Milch bei Antibiotika, Tetracycline, Biphosphonate, Calciumpräparate
Möglichkeiten/Maßnahmen zur Verbesserung, ….
- Optimierung der Lösungseigenschaften/Resorptionseigenschaften
- Beinflussung Pharmkokinetik (Arzneistoffverteilung, Verringerung der Eliminationsgeschwindigkeit)
- Resorption über die Arzneiform oder Hilfsstoffe zu verbessern–> Zusatz von Additiven–>Mucoadhäsio &Enzyminhibition
- Resorbierbarkeit durch Penetrationsfördernde Zusätze (penetration enhancer) –> Angriff an der Mukosaschicht–> Verringerung der Viskosität und elastizität ( z.B. Tenside)
- Enzyminhibitoren –> verhindern abbau z.b. Trypsin- inhibitor &Aprotinin
Vgl. zell-/membranbasiertes in-vitro Modell
Membran basierte und zellbasierte Systeme, erklären jewels eins und Vorteile gegenüber einfache Modelle erklären
System mit Membrane
Hier können wir nur die lipophilen Eigenschaften nützen bzw. bestimmen wir nur welche Kapazität hat unser Moleküt bezogen auf “passive Diffusion”, keine anderen Mechanismen
–> Nur passive Diffusion durch ein Lipoidgewebe
Systeme mit Zellen
Hier können wir schon physiologische Mechanismen untersuchen
Test um resorptions-verbessernde Strategien (wie Efflux-Transport zu inhibieren,…)
Systeme mit Gewebe
Hier kann man Transportmechanismen, Metabolisierung und resorptionsverbessernde Strategien erörtern.
Mundhöhle, GIT, simulieren…..
Haben auch Blutgefäße die Diffundiert werden können
Nachteil:
Menschliches Gewebe ist ein “no go”
Bekommen nur einen geringen Datendurchsatz
–> Hoher Datendurchsatz ist bei “Systemen mit Membranen und bei Systeme mit Zellen
Tabelle (pulmonal, nasal, p.o., kutan, sublingual und dazu max Gewicht, Menge, log P, Mechanismus und Anmerkung)
Dosis Applikationsorte
Peroral 10mg - 0,8g
Nasal 0,08mg - 4mg
Pulmonal 0,09mg - 4mg
Parenteral —–
kutan 0,1mg - 7mg
subkutan < 2ml
rektal 10mg - 0,8g
Buccal/ Sublingual 0,08mg - 4mg
Tabelle: Organ mit jeweiliger Oberfläche und pH?
Welche Arten der Arzneimittelsubstitution unterscheiden wir (genauer erklären)?
Substitutionen
Nennen und erklären Sie die verschiedenen Möglichkeiten der Arzneimittelsubstitution
Begriff erklären Therapeutischer Austausch
„aut idem“ oder gleiches, streng genommen therapeutisch äquivalent
- *I Substitution durch Generika( AUT IDEM)*: Abgabe von Folgepräparaten verschiedener Hersteller mit identischem WS anstelle des verschriebenen Präparates. (Apotheker ist berechtigt bzw. verpflichtet preisgünstige Generika ohne Verständigung des Arztes auszuwählen)
- II Pharmazeutische Substitution (AUT IDEM, jedoch erweitert) –> Abgabe einer pharmazeutischen Alternative (unterschiedliche Salzform, Kristallform, Adduktform, Darreichungsform, Dosis) anstelle des verschiebenen Präperates.
„aut simile“ oder ähnliches
- III Therapeutische Substitution (AUT SIMILE) : Abgabe einer therapeutischen Alternative anstelle des verschiebenen Präperates . möglich mit anderen WS (nur nach Absprache mit dem Arzt Strenge Bedingungen!)
–>Ziel: maximaler therapeutischer Nutzen für den Patienten und Sicherstellung des sichersten, wirksamsten und dem wirtschaftlichen Nutzen von Arzneimittel.
Perorale Retardformen: Vor- und Nachteile
Wie beraten Sie Patient der in Retard Präparat bekommt zur Einnahme?
Vorteile
- Gewährleistung gleichmäßiger Blutspiegel (steady state) ›
- Minimierung der Gefahr von Blutplasmaspitzen und unwirksame Plasmakonzentrationen
- Verminderung von NW
- Vermeidung von Reflexeffektek
- Höhere Compliance
Nachteile
- Höhere Herstellungskosten
- Gefahr geringer BV
- Mögliche schlagartige Freisetzung der gesamten WS-Menge
- Gefahr von Toleranzentwicklungen
Wie beraten Sie Patient der in Retard Präparat bekommt zur Einnahme?
- >Retardierte Arzneiformen immer möglichst zum gleichen Abstand zum Essen, möglichst nach dem Essen einnehmen
- >Retardierte AM niemals zermartern, zerkleinern
- >Gefahr von Dose Dumping (Sturzentleerung) bei z.B. Alkoholeinnahme
Liposomen, vor und nachteile, Beispiel Medikamente
Liposomen: Vor und Nachteile gegenüber anderen partik. Parenteralen Zubereitungen, Beispiel mit Anwendungsgebiet ???
Einteilung
- SUV: <80nm, unilamellar
- MLV: <400nm, multilamellar
- LUV: >80nm, unilamellar
- L MLV: >400nm, multilamellar
Beispiel Liposom
- Amphotericin B von Ambisome für systemsiche Mykosen oder Protozoeninfektionen
- Daunoxome von Daunorubicin als zytotoxisches Antibiotikum
- DOXIL Doxorubicin (Stealth Liposom PEG) für Metastasierende Ovarialkarzinom, Kaposi-Sarkom
- CAELYX (Doxil) (Doxarubicin metastasierten Mammakarzinoms
Anwendung
- passives Tumortargeting
- Impfstoff Adiuvans
- passives Targeting (Lungenepithel, regionale Lymphknoten)
- verzögerte Freisetzung (Depots) am Injektionsort
Vorteile
- empfindliche Arzneistoffe vor Metabolisierung zu schützen
- da niedrigere Dosen können verabreicht werden -> weniger Nebenwirkungen, Effizienz und die therapeutische Breite steigt
- Hydrophile Arzneistoffe werden umschlossen und befinden sich im hydrophilen Inneren des Liposoms
Nachteile von Liposomen:
- Reproduzierbarkeit ist sehr schlecht
- höhere Kosten.
- Produktionsprobleme wie hohe Partikelgröße.
- Instabilität einiger Produkte.
- rascher Verlust aus Zelle wenn keine Protektiven Moleküle an Oberfläche (PEG) gebunden sind
Kurze Definition
Virosom
Nanosuspension
Stealth Liposom
Pharm. Alternative –> warum kommt es dabei zu Bioverfügbarkeitsschwankungen ?
Scheinbare Auflösungsgeschwindigkeit
Wahre Auflösungsgeschwindigkeit
Ionenpaarbildung
Virosom
- mit viralen od. synthetischen Phospholipiden rekonstituierte „Virus Hülle“
- sphärische unilamellare Vesikel ‐ Hülle aus einer Phospholipid‐Doppelschicht in Hülle eingebaut: Antigene von Viren (z.B. Oberflächenproteine des Influenzavirus A ‐ Hämagglutinin‐Trimere, tetramere Neuraminidase)
Nanosuspension
- Feststoff suspendiert in Flüssigkeit, stabilisiert durch Tenside Weichgelatinekapseln
- 200 - 600 nm (<300 für iv, <600 für po)
Herstellung durch –> Hochdruckhomogenisation, Sprühtrocknung, Präzipitation
Stealth Liposom
- langzirkulierende Liposomen
- z.B. Caelyx mit oberflächengebundenen hydrophilen methoxypolyethylenglycol-Einheiten um Phagozytose von Liposomen durch Monozyten zu minimieren→Blutzirkulation verlängert…
Pharm. Alternativen
- Arzneimittelprodukte, die den gleichen WS in einer anderen –>Salzform/Kristallform oder Adduktform (Hilfsstoff) enthalten, bzw. sich in der Darreichungsform oder Dosierung unterscheiden.–> unterschieden da änderungen auf Supramolekulare eben &physiko.chm. Darreich & Dosierung möglich…..
( zB Tetracyclin phosphat, Tetracyclin base, Tetracylin HCl, oder Arzneiform Kps. vs. Tbl.)
Scheinbare Auflösungsgeschwindigkeit
- Freisetzungsgeschwindigkeit des Ast aus der Arzneiform (Liberationsprüfmodelle) wahre Auflösungsgeschwindigkeit
Wahre Auflösungsgeschwindigkeit
- Auflösungsgeschwindigkeit des reinen Ast
Ionenpaarbildung
- Assoziat entgegengesetzter Ionen, gut lösliches Anion/Kation bildet mit gut löslichem Kation/Anion ein lipophiles, nach außen hin neutrales Salz, das leicht durch Membranen diffundieren kann.
Hydrophiles Kation mit meist liophilen gegenion (Columb-Kräfte, GGW neutrales teilchenassoziat wandern Biomembran
In – vitro Modelle zur Abschätzung der Resorption und Permeation Membran/Zelltest vergleichen
Membran basierte und zellbasierte Systeme, erklären jewels eins und Vorteile gegenüber einfache Modelle erklären
Membran/Zelltest vergleichen
Systeme mit Membran:
- pro: einfach, hoher Durchsatz, billig
- contra: nur passive Diffusion, Variabilität
Systeme mit Zellen:
- pro: gut für Screenings, hoher Durchsatz, verbreitet, Zellen mit Rezeptoren
- pro: gute Korrelation in vivo
- pro: Evaluation von Transportmechanismen, resorptionsverbessernde Strategien, Toxizität
- contra: kein Mucus, nur eine Zellart, nicht durchblutet
- contra: unnatürliche Umgebung, keine Nerven, Blutgefäße, Hormonregulation
Systeme mit Gewebe:
- pro: Evaluation von Transportmechanismen & resorptionsverbessernden Strategien
- pro: verschiedene Gewebstypen (nasal, buccal)
- pro: Vergleich zwischen 2 Spezies möglich
- pro: Transporter und Enzyme wie in vivo
- contra: geringer Durchsatz, menschliches Gewebe schwer zugänglich
