Tentafrågor farmakologi Flashcards
HT2019
Fråga 3:9 (1p)
Terapeutiska antikroppar används i ökande grad för behandling av olika sjukdomar. Användning av antikroppar innebär både fördelar och nackdelar jämfört med användande av små molekyler. Nämn en fördel och en nackdel.
Fördelar: ökad selektivitet mot target, lång halveringstid
Nackdel(ar): ingen biotillgänglighet, höga tillverkningskostnader, begränsad hållbarhet.
HT2019
Fråga 3:10a (1p)
Vilken typ av substans är simvastin eftersom den måste metaboliseras innan den har sin verkan?
Prodrog
HT 2019
Fråga3:10b (2p)
Simvastatin är en inaktiv lakton, som hydrolyseras i levercellerna av CYP3A4 till motsvarande beta-hydroxisyra. Denna metabolit är en potent hämmare av HMG-CoAreduktas, det hastighetsbestämmande enzym som omvandlar 3-hydroxi-3-metylglutarylcoenzym A till mevalonat, en prekursor till kolesterol, vilket ger den kliniska effekten. Simvastatins huvudsakliga metaboliter i human plasma är beta-hydroxisyra samt ytterligare fyra aktiva metaboliter.
Hos människa absorberas simvastatin väl och undergår uttalad första-passageextraktion i levern. Tillgängligheten av beta-hydroxisyran i systemcirkulationen efter en peroral dos av simvastatin har visats vara mindre än 5% av dosen. Maximal plasmakoncentration för aktiva hämmare uppnås efter ca 1-2 timmar efter simvastatinadministrering. Simvastatins beta-hydroxisyra tas upp aktivt i hepatocyterna av transportören SLCO1B1 från systemkretsloppet. Transportören SLCO1B1 är genetiskt polymorf och bärare av den genetiska varianten SLCO1B1c.521CC har högre exponering av den aktiva beta-hydroxisyran och högre Cmax jämfört med personer som har den normala SLCO1B1c.521TTvarianten (normalgenotyp) vid normaldos. Detta på grund av ett minskat upptag av den aktiva beta-hydroxisyran i levercellerna av SLCO1B1c.521CC.
Kan man anse att simvastin har en hög eller låg biotillänglighet när substansen genomgår en uttalad första-passagemetabolism? Hur påverkar skillnader i biotillänglighet effekten av behandlingen?
Simvastatin har en låg biotillgänglighet, då substansen har en kraftig första passage-metabolism. Eftersom biotillgängligheten påverkas av första passage-metabolismen och det är metabolismen som aktiverar drogen så skulle en minskad metabolism leda till en minskad effekt och exponering.
HT2019
Fråga 3:10c (2p)
Den genetiska polymorfismen i SLCO1B1 påverkar exponeringen av beta-hydroxisyran, men den påverkar inte dess halveringstid. Förklara varför.
SLCO1B1 är en transportör som transporterar beta-hydroxisyran in till levercellerna från plasman. Den reglerar därmed förhållandet mellan plasma och intracellulär koncentration, så mer blir tillgängligt för systemkretsloppet. Exponeringen blir högre, men inte hastigheten med vilken syran elimineras.
HT2019
Fråga 3:10d (1p)
Internationella doserings rekommendationer förespråkar en lägre dos av simvastatin eller att välja en annan statin för personer med genotypen SLCO1B1c.521CC. Förklara varför.
Eftersom exponeringen är högre hos de individer med SLCO1B1 c.521CC vid normal dos, så behöver de en lägre dos för att få samma effekt. Alternativt så ges en statin som är mindre beroende av SLCO1B1.
HT 2019
Fråga 3:11 (2p)
Nedan följer ett utdrag ur FASS-texten för montelukast för tilläggsbehandling av astma: Montelukast metaboliseras främst via CYP2C8, men även via CYP3A4 och CYP2C9. AUC för montelukast minskade med cirka 40% hos individer som samtidigt behandlades med fenobarbital. I en klinisk studie med montelukast och gemfibrozil ökade den systemiska exponeringen av montelukast 4,4-faldigt.
Förklara vilka mekanismer som kan ligga bakom interaktionen mellan montelukast och fenobarbital, respektive mellan montelukast och gemfibrozil.
Fenobarbital inducerar metabolismen av montelukast genom att öka mängden enzymer i levern. Gemfibrozil hämmar metabolismen av montelukast genom att tillfälligt blockera befintliga enzym
HT 2019 omtenta
Fråga3:9 (5p)
Utvecklingen av ett nytt läkemedel kan beskrivas i olika steg eller faser. Huvudsakligen sker detta i en preklinisk (experimentell) del och i en klinisk eller human del. Båda dessa delar innehåller olika faser med särskilda karaktäristika. Beskriv så detaljerat Du kan de olika faserna, vad de innehåller och syftar till.
Preklinisk fas
1. Biokemisk fas, in vitro-fas, där olika potentiella läkemedelsmolekyler studeras i ”provrörsexperiment”.
2. Djurfarmakologisk fas, in vivo-fas, där läkemedelskandidaten studeras i helkroppssystem; ”djurförsök”.
3. Djurtoxikologisk fas, där läkemedelskandidaten ges i mycket höga doser för att fastställa eventuell giftighet och dödlig dos.
Humans fas (kliniska prövningsfaser)
4. Fas I, (”first introduction to man”) där grundläggande farmakokinetik och tolerans, säkerhet studeras på ett begränsat antal (< 100) friska frivilliga försökspersoner, eller i vissa fall patienter om det är ex.vis cancerläkemedel. Om möjligt studeras också farmakologiska effekter, dos-effektrelationer och tid-effektrelationer. Kan även vara ex.vis interaktionsstudier.
5. Fas II, (”proof of concept”) terapeutisk effekt (mot placebo, eller i jämförelse med annat preparat) på ett något större men ändå begränsat antal (100-300) “friska” patienter. Om möjligt studeras lämplig terapeutisk dos och biverkningar. Kan även vara på riskgrupper som njur- och leversjuka.
6. Fas III, ett utvidgat antal patienter till ibland flera tusen (1000-3000). Placebo eller annan aktiv behandling som jämförelse. Single- eller vanligen multicenterstudier. Utredning av mer definitiv terapeutisk effekt (fas IIIa och fas IIIb; effektstorlek). Viktigaste studierna inför registrering och godkännande av ett nytt läkemedel. Här studeras också biverkningsfrekvens och biverkningsmönster (säkerhet).
7. Fas IV, patienter efter registrering av läkemedlet. Ett enormt mycket större antal exponerade individer, som även är patienter som inte kunnat ingår i fas III-studier pga. ex. vis exklusionskriterier. Ger möjlighet för att följa långa behandlingstider och upptäcka även ovanliga biverkningar (säkerhetsfokus). Kan jämföras med annan behandling eller ingen kontroll (”naturalistiska studier”). Även möjligheten till nya indikationer kan studeras, och särskilda patientgrupper som ”kvinnor” (om underrepresenterade i fas III), äldre, barn- och tonåringar samt andra uppföljningar vid exempelvis exponering för mamma och foster graviditet och spädbarn vid amning. ”Postmarketing surveillance”.
HT 2019 omtenta
Fråga 3:10a (2p)
Erlotinib är en selektiv ”epidermal growth factor” inhibitor som används vid behandling av lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer. Normalt ges 150 mg dagligen av erlotinib. Hos de flesta människor så metaboliseras erlotinib i huvudsak av CYP3A4 och till en liten del av CYP1A2. Till viss del metaboliseras erlotinib också av CYP1A1 i lungan. Metaboliterna anses inte ha någon farmakologisk effekt av betydelse och huvudmetaboliterna har förlorat varsin metyl-grupp (-CH3) jämfört med erlotinib. Rökning inducerar enzymaktiviteten av både CYP1A2 och CYP1A1 så att erlotinibs metabolism och farmakokinetik kraftigt påverkas. Denna induktion är inte predikterbar. Vad händer med exponeringen (Area Under the Curve “AUC” och plasma koncentration vid steady-state) av erlotinib hos rökare jämfört med icke-rökare? Förklara varför.
Rökning inducerar CYP1A1 och CYP1A2 som metaboliserar Erlotinib till inaktiva metaboliter. Ökad metabolism ger minskade plasmakoncentrationer vid steady-state och exponeringen.
HT2019 omtenta
Fråga3:10b (1p)
Rökning inducerar CYP1A1 och CYP1A2 som metaboliserar Erlotinib till inaktiva metaboliter. Ökad metabolism ger minskade plasmakoncentrationer vid steady-state och exponeringen. Vad händer med halveringstiden av erlotinib hos rökare jämfört med icke-rökare?
Halveringstiden minskar hos rökare
HT 2019 omtenta
Fråga3:10c (1p)
Rökning inducerar enzymaktiviteten av både CYP1A2 och CYP1A1 så att erlotinibs metabolism och farmakokinetik kraftigt påverkas. Denna induktion är inte predikterbar.
Skulle du använda inerlotinib med justerad dos hos en patient som röker? Motivera ditt svar!
Erlotinib har mindre effekt hos rökare än hos icke-rökare. Behandling är tveksam eftersom induktionen inte är prediktiv
HT2019 omtenta
Fråga3:10d (1p)
Normalt ges 150 mg dagligen av erlotinib. Hos de flesta människor så metaboliseras erlotinib i huvudsak av CYP3A4 och till en liten del av CYP1A2. Till viss del metaboliseras erlotinib också av CYP1A1 i lungan.
Vilken typ av metabolism genomgår erlotinib?
Erlotinib genomgår en fas 1 metabolism, de-metylering alt redox-reaktion. (Flera alternativ möjligt
VT2020
Fråga3:3a (3p)
Monica är en 72-årig kvinna med måttlig hjärtsvikt och värk i ett knä. Här är hennes läkemedelslista: Depottablett Metoprolol Orion 200mg , en tablett på morgonen, tablett Enalapril Krka 10mg, en tablett morgon och kväll, tablett Paracetamol/Kodein Evolan 500mg/30mg,1-2 tabletter vid behov, högst 3 gånger dagligen (Samtliga läkemedel i dessa frågor existerar i verkligheten så externa källor kan konsulteras)
Monica har sedan en vecka tillbaka även tagit en tablett Hydroxiklorokin 200 mg dagligen, eftersom hon hört att det kan minska risken att insjukna i covid-19. Hydroxiklorokin kan interagera med både Metoprolol och Kodein. Vad är mekanismen för denna interaktion och vad den kan ha för konsekvenser för koncentrationen och effekten av Metoprolol respektive Kodein?
Hydroxiklorokin hämmar aktiviteten hos enzymet CYP2D6, som metaboliserar både metoprolol och kodein. För metoprolol innebär det en högre koncentration och kraftigare effekt. För kodein, som är en pro-drug, innebär hämmad CYP2D6-aktivitet att koncentrationen av aktiv metabolit (morfin) blir lägre och effekten därmed sämre.
VT2020
Fråga3:3b (3p)
Monica prövade tidigare en kombinationstablett Enalapril/Hydroklortiazid, men fick då efter ett par dagars behandling hudutslag i form av urtikaria (nässelutslag) på bålen, vilket tolkades som en läkemedelsbiverkning. Redogör för de två huvudtyperna av läkemedelsbiverkningar, ange och motivera vilken typ av biverkning som Monica fick och hur den bör hanteras!
Typ A-biverkningar kan kopplas till den kända farmakologiska effekten av ett läkemedel och är koncentrationsberoende. Typ B-biverkningar är oväntade effekter av ett läkemedel, där sambandet mellan koncentration och effekt är oklart. Nässelutslag av hydroklortiazid är troligen en allergisk reaktion, dvs en typ B-biverkning. Läkemedlet bör sättas ut.
VT2019
Fråga 3:4 (2p)
Inom toxikologi används olika begrepp som additiv effekt, synergistisk effekt, potentierande effekt och försiktighetsprincipen. Förklara vad som menas med de fyra begreppen.
- Additiv effekt; två eller flera ämnen förstärker varandras toxiska effekt på ett additivt sätt (tex 1+1=2).
- Synergisk effekt; två eller flera ämnen förstärker varandras toxiska effekt på ett multiplikativt sätt (tex 1+1>2).
- Potentierande effekt; ett ämne som normalt inte är så toxiskt kan förstärka ett annat ämnes toxiska effekt.
- Försiktighetsprincipen; Om man inte säkert vet att ett ämne är helt ofarligt ska man betrakta det som potentiellt farligt till dess motsatsen bevisats.
VT2019
Fråga 3:15
Behandling med läkemedlet ”Iamsick” som är en aktiv substans sker normalt sett med 10 mg en gång dagligen. Substansen metaboliseras av CYP2C8 till en inaktiv metabolit. CYP2C8 är ett polymorft enzym där ungefär 30% av populationen bär en allel (*3) som gör att de inte kan metabolisera substansen lika snabbt. ”Iamsick” har relativt liten första passage-metabolism och en genomsnittlig halveringstid på 25 h (min-max: 18-46 h) i en normal svensk befolkning (n=32 i studien). För en patient som är homozygot variant för *3 dvs CYP2C8*3/*3, hur påverkas följande farmakokinetiska parametrar av denna nedsatta enzymaktivitet och varför?
a) Biotillgängligheten (1p)
Biotillgängligheten bör vara oförändrad då substansen har relativt liten första passage-metabolism.
VT2019
Fråga 3:15
Behandling med läkemedlet ”Iamsick” som är en aktiv substans sker normalt sett med 10 mg en gång dagligen. Substansen metaboliseras av CYP2C8 till en inaktiv metabolit. CYP2C8 är ett polymorft enzym där ungefär 30% av populationen bär en allel (*3) som gör att de inte kan metabolisera substansen lika snabbt. ”Iamsick” har relativt liten första passage-metabolism och en genomsnittlig halveringstid på 25 h (min-max: 18-46 h) i en normal svensk befolkning (n=32 i studien). För en patient som är homozygot variant för *3 dvs CYP2C8*3/*3, hur påverkas följande farmakokinetiska parametrar av denna nedsatta enzymaktivitet och varför?
b) Halveringstid (1p)
Halveringstiden bör öka då den genetiska varianten påverkar enzymaktiviteten så att den minskar
VT2018
På början av 2000-talet genomgick Koppmannen hjärttransplantation ochbehandlades då med läkemedlet ciklosporin, indikerat för prevention av transplantatavstötning efter organtransplantation. ciklosporin är i sig själv en aktiv substans ochmetaboliserasi stor utsträckning till omkring 15 metaboliter. Metabolism sker huvudsakligen i levern via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4).Tyvärr drabbas Koppmann av tuberkulos några månader efter sin hjärttransplantation och hansattes in på bland annat rifampicin (ett antibiotika indikerat för behandling av tuberkulos). Plasma-koncentrationen efter engångsdos når sitt maximum efter 2 timmar och avklingar inom loppet av 8-12 timmar med en biologisk halveringstid på ca 3 timmar. Utsöndringen sker till största delen genom gallan och urinen.Under behandlingen med ciklosporin så monitorerades plasmakoncentrationen av läkemedlet med terapeutisk drogmonitorering av sjukhuslaboratoriet. Nedan gesde plasma-koncentrationer som uppmättes:
Fråga 4:9
Efter 165 dagar drabbas Koppmann av en avstötning av hjärtat.
a) Vad är det för fenomen associerat med läkemedelsmetabolism som kan observeras när Koppmann behandlas med både ciklosporin och rifampicin? (1p)
b) Förklara varför koncentrationen av ciklosporin sjunker i plasma och vad som kan vara en trolig verkningsmekanism? (3p)
c) Vad hade varit en möjlig åtgärd för att förhindra ovanstående förlopp? (1p)
a) Vid behandling med ciklosprin och rifampicin får vi en läkemedelsinteraktion som påverkar ciklosporins plasmakoncentration
b) Rifampicin inducerar ciklosporins metabolism via CYP3A4 vars aktivitet ökar. Med ökad CYP3A4 aktivitet så ökar nedbrytningen av ciklopsorin och vi får lägre plasmakoncentrationeroch således mindre effekt.
c) Möjliga åtgärder: Öka dosen av ciklosprin (3-5 gånger) alternativtvälja ett antibiotikum som inte inducerar CYP3A4.
