Cancerläkemedel Flashcards
Vid avgränsade tumörer används
- Kirurgi
-
Radioterapi (stråla bort)
- Ges till 50 % av cancerpatienter och står för 30 % av bot
- Kombineras ofta med cytostatika, hormonbehandling etc
- Extern (strålkällan utanför kroppen) eller?
Brakyterapi (källan placeras invid eller i tumören)
Vilka tre typer av övergripande behandling används vid spridd tumör?
Immunoterapi, medikamentell behandling och målspecifik terapi
Immunoterapi
- Tumörceller kan bära många mutationer i DNA och immunsystemet är nedreglerat, men immunsystemet kan stimuleras/aktiveras för mer aktivitet mot tumörceller
- B7 känns först igen av CD28 men sen uppregleras CTLA-4 som då binder B7 och nedreglerar immunsvaret
Vad kan göras för att behandla detta?
Antikropp kan tillsättas som binder CTLA-4 och CD28 uppregleras igen –> immunsvar
- Stor risk för autoimmunitet
- Tumörer med många mutationer svarar bäst
Medikamentell behandling
- Traditionell medicinering utan kunskap om carcinogenes med mkt biverkningar
- Kemoterapi (cytostatika)– proliferarande celler mer känsliga för DNA-skador och mitoshämning, dessa LM ger biverkan av de celler som också vanligtvis har mitos
Hur fungerar antimetaboliter?
Hämmar syntes/metabolism av DNA
- Antimetaboliter är ämnen som liknar någon av kroppens olika byggstenar eller signaleringssystem, men är inte funktionella så kan därför stoppa celler från att dela sig. Det finns exempelvis kopior av byggstenarna i DNA, som kommer att sättas in som en felaktig bas i DNA-sekvensen vilket leder till att cellen dör. Det finns även antimetaboliter som blockerar ett ämne kallat folsyra, som krävs för celltillväxt.
- Basanaloger/nukleosidanaloger – modifierade baser, hämmar syntes (celldöd),
- Funkar inte med nukleotid (fosfatgrupp också) då de inte passerar membranet
- Methotrexat hämmar DHFR vilket ger minskad syntes av dTMP (behövs för DNA-syntes)
- Kemoterapi (cytostatika)– proliferarande celler mer känsliga för DNA-skador och mitoshämning, dessa LM ger biverkan av de celler som också vanligtvis har mitos
Hur fungerar topoisomerashämmare?
Topoisomeras håller DNA-molekyl lagom lös (inte för hårt tvinnad)
- Hämning leder till strängbrott, eftersom klyvning sker men ligering uteblir, strängbrotten sker ofta vid replikationsgaffeln (prolifererande celler)
- Kemoterapi (cytostatika)– proliferarande celler mer känsliga för DNA-skador och mitoshämning, dessa LM ger biverkan av de celler som också vanligtvis har mitos
Hur fungerar mikrotubulihämmare?
- Vincaalkaoider hämmar polymerisering
- Taxaner hämmar depolymerisering
- Cancerceller både hög mitos och proteinsyntes, 30 % av alla nysyntetiserade proteiner är felveckade och bryts ner av proteasomen, därför viktig för tumören
- God effekt vid multipelt myelom
Vad är det som har god effekt?
Vad för typ av läkemedel är detta?
Proteashämmare
Kemoterapi/cytostatika
Vad beror kemoterapiresistens på utöver begränsat terapeutiskt fönster (dosbegränsning)?
- Dödar konstant fraktion (%), stor tumör ger då många återstående tumörceller
- Återväxt mellan terapiomgångar som kan mutera och utveckla resistens (ex fler transportörer som skickar ut LM, mindre upptagningsproteiner etc)
Nämn minst fyra vanliga biverkningar vid kemoterapi/cytostatika
- Benmärgshämning (de flesta cytostatika) – blodbrist, måste kontrolleras
- Illamående/kräkning
- Alopeci
- Diarré/förstoppning
- Hormonella biverkningar
- Mukosit (slemhinnor påverkan)
- Hormonterapi – bröstcancer ofta beroende av östrogen för proliferation
Hur fungerar tamoxifen och vilka kollaterala effekter har den?
- Tamoxifen liknar östrogens struktur och hämmar östrogen-R kompetativt och hämmar därmed tillväxt
Tamoxifen antagonist i vissa celler men östrogenagonist i benmärg (motverkar osteoporos) och uterus (hypetrofi ☹)
Aromatashämmare – hämmar östrogensyntes
Varför fungerar dessa bäst hos postmenopausala kvinnor?
- Östrogensyntes sker främst i perifera vävnader hos äldre kvinnor
- Om man hämmar östrogensyntes i ovarier hos premenopausala kvinnor finns feedbackloop som hämmar detta
Vad innebär målspecifik terapi (tageted therapy)?
- LM som riktar sig specifikt mot cancerspecifika mekanismer (mutationer, ex)
- Mutationer ger förändrade proteiner som driver cancercellens tillväxt
- LM binder/hämmar här specifikt cancerproteiner
- Viktigt veta hur många cancerspecifika proteiner det finns
Vad menas med att målspecifik terapi har större terapeutiskt fönster?
Mindre biverkningar
Målspecifik terapi
- LM binder/hämmar här specifikt cancerproteiner
- Viktigt veta hur många cancerspecifika proteiner det finns
Hur många finns det i regel?
- Vuxna 50-100 (lungcancer hos rökare betydligt fler jämför med icke rökare med lungcancer)
- Barn 4-5
- Många är säkert passengers, räcker troligen med 4-5 stycken drivers (Hallmarks)
Målspecifik terapi
Som nämnt tidigare
- Viktigt veta hur många cancerspecifika proteiner det finns
- Vuxna 50-100 (lungcancer hos rökare betydligt fler jämför med icke rökare med lungcancer)
- Barn 4-5
Många är säkert passengers, räcker troligen med 4-5 stycken drivers (Hallmarks), hur vet vi detta?
Hur många drivers har vi hittat?
- De mekanistiskt viktiga finns i många olika tumörer, varför de blir lättare att hitta, p53-genen, PI3KCA, RAS-genen osv
- 140 drivers upptäckta
Målspecifik terapi
- Om 140 drivers är upptäckta blir frågan om hur många LM som krävs intressant. Vad menas med att cancergener är ömsesidigt uteslutande?
Mutationer av cancergener i signalsystemen är ömsesidigt uteslutande vilket innebär att de cancerceller som har mutationer i t ex B-RAF inte har mutationer i N-RAF. Det räcker liksom att ha mutation i den ena då de tillhör samma signalväg varför det möjligen kan räcka med ett läkemedel per klass
Målspecifik terapi
-
Kliniska exempel
- KML (kronisk myeloisk leukemi), kromosomtranslokationen mellan kromosom 9 och 22 ger som du känner till Philadelphia kromosomen med BCR-ABL som ger fusionsproteinet BCR-ABL där tyrosinkinasaktiviteten i ABL är konstitutivt aktiverat – konstant aktivering av cellproliferation
Hur fungerar Imatinib (mekanism, biverkan, recidiv)?
- Hämmar BCR-ABL-kinaset som nu inte kan fosforylera tyrosin (se bild) vilket hämmar tillväxt av leukemiceller
- Lindrig biverkan jämfört med kemoterapi men tyvärr uppstod ofta resistens med recidiv som följd då genen muterat och proteinet förändrats vilket gjort att fler LM (fler än 140) utvecklats för att möta de nya mutationerna
- 51 % får återfall inom två år vid avbruten behandling men ändå möjligt att avbryta för pat. som under längre tid varit i stabil molekylär remission (PCR)
Målspecifik terapi
- Kliniska exempel
Lungcancer (olika varianter, vanligast är adenocarcinom)
Hur fungerar LM här?
- Vanliga drivers är KRAS och EGFR som finns signaleringsvägar som rör cellproliferation
- Vid t ex mutation i EGRF ges konstant stimulering av bägge vägar vilket ger celltillväxt
- Finns LM som binder muterad EGFR och hämmar nedströmssignalering vilket medför apoptos då cancercellen är beroende av signaleringen
Målspecifik terapi
Kliniska exempel
Lungcancer (olika varianter, vanligast är adenocarcinom)
Finns LM som binder muterad EGFR och hämmar nedströmssignalering vilket medför apoptos då cancercellen är beroende av signaleringen
Vilken prognos har dessa patienter? Vad kan vi göra för att bättra prognosen?
- Initialt bra kliniskt svar men de flesta får återfall där motvikten är utveckling av mutanthämmare av EGFR
Målspecifik terapi
Kliniska exempel
- Melanom, 2/3 har BRAF-mutationer, vilka LM finns för detta?
Finns BRAF-hämmare med samma effekt som vid denna typ av LM mot lungcancer
Målspecifik terapi
Kliniskt exempel
Vid colorectalcancer finns ofta ett överuttryck av EGFR (inte muterad) vilket ger effekten av ständig tillväxt. EGFR-antikroppar kan injiceras som LM men vad är viktigt att tänka på?
- Fungerar inte om RAS är muterat (konstitutivt) som bild höger visar (testa därför för RAS-mutation, sekvensbestämning)
Målspecifik terapi
Kliniskt exempel
-
Ovariecancer
- Ovariecarcinom är ofta defekta i homolog DNA-rekombination, på vilket sätt kan vi utnyttja detta?
- De är känsliga för DNA-skadande LM som cisplatin och PARP-hämmare
- Enkelsträngsbrott lagas normalt men med PARP-hämmare lagas inte enkelsträngbrottet som då utvecklas till dubbesträngbrott i cancerceller eftersom ovariecarcinom ofta är BRCA1/2-mutanta och homolog DNA-rekombination inte möjlig som ju finns i normala celler
- Smart då det är få biverkningar
Vad vill vi visa med denna bild?
- Tumörceller läcker ut till blodet och i detta fall visar mutationsanalysen på mutation A, B och C
- För detta tas LM 1 fram och tumör minskar i storlek
- Sedan utvecklas resistens och tumör ökar igen och i blod kan ses mutation i C, D och E varpå LM 2 ges
- Spjutbilden visar just att vi initialt har LM som fungerar varpå resistens utvecklas och nytt LM ges som fungerar ett tag varpå ett nytt LM kan ges (ibland kan de nya muterade tumörcellerna vara känsliga för första linjens LM igen varför vi kan ske kan ge samma LM igen och ha effekt osv)
