Läkemedelsutveckling och farmakologisk teori

Question 1

Vad innebär xenobiotika?

Answer 1

Alla kroppsfrämmande ämnen

Question 2

• Terapeutisk bredd
  
  • Effektiv dos/koncentration – för 50 % av användare (ED50)
  • Toxisk dos för 50 % av användarna (TD50)
  • Letal dos för 50 % av användarna

Var ligger terapeutisk bredd?

Answer 2

• Terapeutisk bredd ligger kring LD50/ED50

Question 3

Mer komplicerade dos/koncentrations- responskurvor finns i verkligheten

Finns t ex läkemedel som fungerar sämre vid högre dosering efter passering av platåfas

Nämn en typ till och vad den kan bero på

Answer 3

• Ett annat exempel så avtar först responsen men sedan ökar den igen (kan ex bero på att olika receptorpopulationer påverkas)

Question 4

Vad visar bilden?

Varför är det så?

Answer 4

• Ligand/substans A har högre potens än substans B eftersom det krävs mindre dos/koncentration för att uppnå ED50
• Förmåga på receptorn (affinitet och effiacy)

Question 5

Vilka tre typer av agonister finns och hur fungerar de?

Answer 5

• Komplett agonist (fullständigt samma svar)
• Partiell agonist (delvis lik)
• Invers agonist (binder och verkar på omvänt sätt än den endogena liganden, motverkar alltså effekten av endogen ligand)

Question 6

Hur fungerar en antagonist?

Answer 6

Binder och ger ingen effekt

Question 7

Vilka två typer av antagonister finns gällande förhållande gentemot liganden?

Answer 7

Kompetativ eller non-kompetativ antagonist (tävlar inte mot endogen ligand, påverkas alltså inte av endogen ligand)

Question 8

Vilken efficacy ska en antagonist ha?

Answer 8

0

Question 9

• Vad innebär additiv effekt och potentierande effekt?

Answer 9

Question 10

Vad innebär reversibel bindning?

Answer 10

Att ligand kan dissociera från receptorkomplex och receptorn är mottaglig igen

Question 11

Vad innebär irreversibel bindning?

Answer 11

• Komplexet är fast, kräver i stort att nya receptorer bildas då denna variant inte ger endogen ligand möjlighet att komma till

Question 12

Vad innebär affinitet?

Answer 12

Attraktion för receptor

Question 13

Vad kan man dra för slutsats av en ligand som binder tre olika receptorer gällande effekt?

Answer 13

även om en ligand har effekt på tre receptorer eller två ex så har den bäst effekt på någon av dem

Question 14

Vad är en modulator? Ge också ett exempel

Answer 14

Påverkar tillsammans med endogen ligand (benzo stärker till ex GABA-svaret på GABA-receptorn genom Cl- in)

Question 15

Vad representerar det röda och gröna?

Answer 15

Question 16

Vilka två stora typer av jonkanaler kan sägas finnas?

Answer 16

Ligandbundna eller spänningsberoende

Question 17

• Narkotika vid narkos/anestesi använder spänningsberoende jonkanaler
• Ligandstyrd/jonotrop på bilden där kanal öppnas eller stängs och ger/inte ger inflöde av joner (SSRI t ex ersätter neurotransmittorn serotonin med en hämmare av dess receptor, vilka typer av svar ser vi ofta gällande dessa receptorer

Answer 17

Ja- eller nej-svar

Question 18

G-proteinkopplade receptorer/metabotrof – påverkar effektorprotein på olika sätt (intracellulärt second messengersystem), vilka typer av svar ses från denna?

Ge ett lämpligt exempel

Answer 18

Mer graderade svar, ex minnesfunktioner som kräver mer detaljerad grad av stimulans

Question 19

Hur kan vi påverka transportproteiner och varför vill göra det?

Answer 19

Så de släpps ut mer eller mindre (uppsamling av GABA ex)

Question 20

Vad tänker vi på med begreppet flytande receptorer?

Answer 20

• Enzymer (finns i cirkulation mellan celler)

Question 21

Man kan även angripa andra målmolekyler med LM, nämn en som rör miljön?

Answer 21

T ex syrabas i vagina

Question 22

Var utövas respons i nerver?

Answer 22

Postsynaptisk receptor

Question 23

Hur kan vi utöva verkan i presynaptisk receptor?

Answer 23

Modullering av frisättning, t ex minskning

Question 24

Receptorer har olika verkan beroende på belägenhet, ge ett exempel

Answer 24

Beta-2R lungor

beta2stimulerare för att astmatiker ska andas bättre har också effekt i livmoder (minskar sammandragning i livmoder)

Question 25

Vad är en autoreceptor, två typer?

Answer 25

• Bilden visar att nervcell A påverkar receptor på nervcell X men också autoreceptor på eget presynaptiskt membran (snabb hämning) eller på egen cellkropp (långsiktig hämning)

Question 26

Vad kan en heteroreceptor göra?

Answer 26

Nervcell B frisätter transmittorsubstans som påverkar heteroreceptor kan ge ökning eller minskning av nervcell A:s frisättning av transmittor

Question 27

Vi har två principer för läkemedelsutveckling där den traditionella (utdaterade) är:

växt, extrakt eller substans utan känd verkningsmekanism, men vi kände till sjukdomen som då kunde påverkas av extraktet. Varpå man isolerade substansen och kanske syntetisera fram substansen med mindre biverkningar (mekanistiskt)

Vilken är den moderna?

Answer 27

Känd verkningsmekanism eller patogenes men vi saknar substans som kan påverka verkningsmekanismen för sjukdomen.

Biokemisk/fysiologisk målcentrerad strategi som försöker identifiera molekyl viktig för att påverka sjukdomsprocessen i rätt riktning – substans som riktas mot molekylär process.

Skulle ovan exempel appliceras här så startar vi med kunskapen om att verkningsmekanismen är hämning av prostaglandin och tromboxansyntes

Question 28

Skolmedicin – folkmedicin – naturmedicin

kan gemensamt kallas för?

Answer 28

Allopatier

Question 29

Man brukar inom farmakologisk vetenskapsteori tala om koncentrations-effektrelation, vad innebär detta?

Answer 29

• 80 % är nyckeln då vi undviker biverkan (10 %), om vi ska upp till 90 % effekt får vi mkt mer extra bieffekt (80%) på köpet
  
  • Försöker fånga in stigningen i sigmoidkurvan
• (Folk- och naturmedicin har svårare fånga in 80% eftersom barken i trädet som är läkande innehåller mkt annat som ger biverkningar)

Question 30

• Humbug
• Späder tills vi inte har något kvar
• Placeboeffekten är dock verklig på sitt sätt

Vad pratar vi om?

Answer 30

Homeopatika

Question 31

Läkemedelsprövning

• Vad innebär biokemisk fas?

Answer 31

Att i “provrör” ta fram substanser

Question 32

Läkemedelsprövning

Vad innebär steg med in vivo?

Answer 32

• (djurfarmakologisk)
• Helkroppssystem på djur av hänsyn för säkerheten gentemot människor
• Etiska krav, djuren kan dock fara illa, när du introducerar farmakologisk interaktion i kropp så kommer motreaktioner från kroppen, sunt av kroppen att reagera mot ”giftet”, ibland faller substans på att kroppen avgiftar substansen
• Men om substansen påverkar kroppen på lämpligt sätt kan vi gå vidare till djurtoxikologisk fas

Question 33

Läkemedelsprövning

Vad innebär djurtoxikologisk fas?

Answer 33

Man undersöker i vilka intervaller LM är toxiskt

Här prövas (på djur) effektiv dos (ED50), toxisk dos (TD50) till letal dos (LD50)

Detta för veta mininivå för att få effekt samt undvika farligt hög dosering

Question 34

Läkemedelsprövning

Vad gör vi i fas I-studier?

Answer 34

• begränsat antal (<100) friska frivilliga män (fördom) alternativt patienter t ex vid cancer
  
  • first introduction to man
  • farmakokinetik = dos; hur länge finns det kvar i kroppen, koncentrationsutveckling
  • finns det acceptabel tolerans
  • Om möjligt farmakologiska effekter, dos-effektrelationer och tid-effektrelationer
  • interaktionspotential mellan det nya och gamla preparat (viktigt då med blodprover för att följa upp)

Question 35

Läkemedelsprövning

Vad gör vi i fas 2-studier?

Answer 35

• friska sjuka (100-300)
  
  • De minst drabbade för det behandlingscenarie som ska studeras
  • Terapeutisk effekt i förhållande till placebo alternativt i jämförelse av annat etablerat preparat (mer etiskt)
  • Om möjligt lämplig terapeutisk dos (var ser vi tolerabel effekt)
  • Biverkningar (ex huvudvärk)
  • Kan även vara på riskgrupper (som får i låg dos), ex vid njur- eller leversjuka patienter

Question 36

Läkemedelsprövning

Vad gör vi i fas 3-studier?

Answer 36

• Bevisande studier (1000-3000)
  
  • Stora multicenter/kliniker (viktigt med standardisering av tester, journaler diagnos, registrering av läkemedlets effekter), för detta finns samordnare, koordinator och regelsystem (GCP och GLP), vid superviktiga studier kan LVM ha egna inspektörer
  • Placebo eller jämförelse med annat läkemedel
  • Utreda terapeutisk effekt på gruppnivå
  • Biverkningar (kan missas ex 1/50 000)
  • Tydliga exklusionskriterier för IIIa och mer utvidgad gällande pat för IIIb
  • Viktigaste studierna inför registrering (läkemedelsverket kan avslå, kräva ytterligare studier alternativt godkänna)

Question 37

Läkemedelsprövning

Vad gör vi i fas 4-studier?

Answer 37

• Efter registrering (10 000-tals deltagare)
  
  • Post marketing survailence marknadsföring
  • Långa behandlingstider på stora grupper
  • Fortsatta studier av grupper som missats (barn, äldre osv som tidigare exkluderats)
  • Ovanliga biverkningar och nya indikationer (fler effekter och vi kan börja på fas II direkt)
  • Kan jämföras med annan behandling eller ingen

Question 38

Vid klinisk prövning av läkemedel ska

• Etisk prövningsnämnd ge godkännande efter att ha tagit ställning till studien genom?

Answer 38

• Preciserad målsättning (vad vill vi uppnå)
• Realistisk målsättning
• Begränsad frågeställning (inte alla problem på en gång)
• Detaljerad prövningsplan (transparant, vilka ska delta, patienter/friska, förstår de vad studien går ut på, enkelt språk