tema 4.3 y 4.4 Flashcards
primordio
conjunto de celulas indiferenciaciadas a partir de las cuales se desarrollaran los organos
- su posicion y destino se especifica durante la gastrulacioin y su desarrollo se dara de manera autónoma
desarrollo de la extremidad
- tras los 3 dias de puesta del huevo se ven dos protruberancias en el lado de loso somites
- durante 7 dias se desarrollan y aparecen estructuras esqueleticas, musculares y tendopnes
partes del patron esqueletico
- estilopodio: proximal = Humero / femur
- zeugopodio: medialo = radio+ulna / rodilla + fibula
- autopodio: distal = falange-carpo-metacarpo + tarso-metatarso
componentes de la extremidad
- nucleo de celulas del mesodermo y ectodermo
- mesodermo de placa lateral (hueso + conectivo + las protusiones de los osmites) o celulas de los somites que migran y forman el muculo
- el ectodermo forma la epidermis
zona de progreso
- es el mesodermo inmediatamente inferior del ectodemo en la parte mas distal
- son celulas indiferenciadas que segun va creciendo se diferencian = formadoras de la estructura ósea
- 1º osificacion endocondral (se agrupan = condensacion) y luego sustitucion por cartilago
Sox9
- marcador de cartilago
ejes extremidades
- Eje proximal-distal: Del hombro a los dedos de la mano o de la cadera al pie
- Eje anterior-posterior: Del pulgar al meñique: El dedo pulgar (dedo 1 en mamíferos y 2 en aves) es el extremo más anterior, mientras que el dedo meñique (dedo 5 en mamíferos, 4 en aves ) el posterior.
- Eje dorsal-ventral: Del dorso de la mano (Dorsal) a la palma (ventrales)
Centro señalizador
Grupo de células que secreta una molécula de señalización o morfogeno que actúa en las células para producir una respuesta celular en función de su concentración local (Gradiente)
Hay 3, uno para cada eje
centros señalizadores de cada eje
- cresta ectodermica apical: prox - distal
- zona de actividad polarizadora: antero-posterior
-ectodermo no-AER: dorso-ventral
posicionamiento de los primordios
- extremidad anterior: entre vertebras cervicales y toracicas
- posterior: lumbares-sacras
los mecanismos que inician la formación del primordio de la extremidad
- hacer permisivo al mesodermo
- especificación de las extremidades anteriores y posteriores
- inducción de transición epitelio-mesénquimal (emt) y el
- establecimiento de bucles de retroalimentación positiva para la formación de los primordios de las extremidades
HACER PERMISIVO AL MESODERMO PARA LA FORMACIÓN DE LAS EXTREMIDADES ANTERIORES MEDIANTE EL ÁCIDO RETINOICO
- Ra es antagonico de Fgf8
- Fgf8 es un morfogeno
- RA es sintetizado por celulas especificas a partir de retinos (vit A) mediante la Retinol o retinol-aldehido deshidrogenasa. es inhibido con CYP
- Fgf8 se localiza en la zona progenitora caudal (despues de donde se forma la extremidad anterior) y en el mesodermo de la polaca caudal del corazon (antes)
- RA llega a receptores nucleares (RAR) que dimerizan y se unen a una region (RARE) que favorece la transcripcion
- RA se sintetiza en los somites y en el mesodermo presomitico e inhibe la accion de fgf8 haciendo que el mesodermo en esta zona sea permisivo para el desarrollo de llos primordios
- para la parte posterior no hace falta
ESPECIFICACIÓN DE LAS EXTREMIDADES
- en ratones con mutacion Rdh10 se peirde la expresion de Tbx5
- Tbx5 (anterior) y 4 (posterior) son regulados por RA y Hox y son necesarios para la expresion de Fgf10 mendiante Wnt2b (anterior) o Wnt8c (posterior)
- Fgf10 es necesario para el desarrollo de las extremidades, si hay de mas se produciran extremidades de más y si hay de menos no se desarrolla
- si quitamos los tbx en la parte anterior no se desarrollan extremidades pero en la posteiror solo hay deficit en la periferia por lo que aqui interviene algo más
- en la posterior interviene tambien Pitx1 e Islet
- Tbx 4 y 5 son intercambiables y siguen dando anterior y posterior aunque se cambia
- si expresamos Pitx1 en la parte anterior saldra pata posterior
- Tbx5 e Islet dan lugar a la especificacion y hacen que las celulas comiencen a secretar Fgf10
INDUCCIÓN DE TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMAL (EMT)
- el mesodermo de la placa lateral tiene características de epitelio pseudoestratificado con polaridad apical-basal
- estas células si están influenciadas por Tbx5 sufren una transformación epitelio-mesenquimal. si quitamos a Tbx5 perdemos una gran cantidad de mesenquima del primordio anterior
- en el posterior no se sabe muy bien la influencia de Tbx4, pitx1 e islet
ESTABLECIMIENTO DE DOS BUCLES DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA PARA LA FORMACIÓN DE LOS PRIMORDIOS DE LAS EXTREMIDADES
- primer bucle: se da en la placa lateral del mesodermo donde se mantiene la expresion de Fgf10 por via Wnt/B-catenina y por factores de transcriocion
- segundo bucle: se da entre el ectodermo y el mesodermo. Fgf10 induce a Fgf8 por via Wnt3/3a = formacio de la cresta epidermica apicañ. a su vez Fgf8 induce a Fgf10 induciendo asi la prolifeacion mesenquimal bajo el ectodermo del centro de señalizacion
2ª FASE: Patrón y crecimiento en el eje proximal-distal
- la AEr produce Fgf 2, 4, 8, 16 = AER-Fgfs, son redundantes
- Marcador = Fgf8
- AER va desde el ectodermo ventral del primordio hasta la parte distal de la extremidad
- si la quitsmos se para el crecimiento
- si cambiamos el mesodermo proximal por uno no proximal no se ddesarrolla
- si cambiamos el mesodermo de la extremidad anterior por el de la posterior se desarrolla la posterior en el sitio de la anterior
- AER puede sustituirse por bolas impregnadas en Fgf
- Las células mesenquimales del primordio de la extremidad inducen y sostienen la AER y determinan el tipo de extremidad a formar.
- El AER mantiene las células del mesénquima subyacente (Zona de progreso) en un estado de proliferación mitótica e indiferenciado que les impide formar cartílago
relacion fgf8 y RA en la extremidad
- fgf8 genera Cyp26b1 en la parte distal y RA genera el factopr de transcripcion Meis 1/2 en la parte proximal
- interaccion Meis + AER- FGFs = regulacion de la activacion de los genes HOX a lo largo del eje proximo distal
genes HOX que determinan cada región de la extremidad
- estilotipo: 9-10
- zeugotipo:11
- autotipo: 12-13
2ª FASE: Patrón y crecimiento en el eje antero-posterior
- RA induce la expresion de SHH (morfogeno) en celulas del mesodermo posterior de la extremidad: ZONA DE ACTIVIDAD POLARIZADA (centro regulador)
- si cogemos zona polarizada de un primordio y se la metemos a otro (mantenienco la que ya era de este) se produce una duplicacion en espejo del autopodio
- si en vez de meter toda la ZPO lo que hacemos es meter un vector con SHH ocurre lo mismo
desarrolloo de los dedos por SHH
depende del tiempo y de la cantidad de exposicion de SHH. hay un gradiente anteroposterior en la ZPA en el que hay mas en la regio posterio
- 5 y 4: celulas que secretan SHH: 5 secreta más = más tiempo de exposición
- 3: celulas que secretan menos y depende mucho de la difusion desde ZPA
- 2: depende totalmente de la difusion
- 1: es independiente de la difusion
si no tenemos SHH no se genera ni el radio ni el autopodio
mecanismos de actuacion de SHH
- 1: corto y de fase temprana: actua como un morfogeno que da la diferenciacion de las celulas que depende de su concentracion y la duracion de exposicion
- 2: fase tardia: actua como mitógeno favoreciendo la proliferacion y la expansion de los progenitores de los dedos
Genes Hox y el eje anterior-posterior de la extremidad
- primera fase: es temprana y junto ocn RA regula la expresion de SHH mediante el potenciador ZRS. ademas especifica el estilopoddio, zeugopodio y autopodio
- segunda fase: es más tardía. especifica los digitos junto con SHH, este genera GCR (Regio de control global) que es un potenciador de los genes Hoxd 10-13, en el que 13 esta mas anterior que los otros
2ª FASE: Bucles de retroalimentación
entre SHH de ZPA y Fgf8 de AER
- BMP inhibe a Fgf8. SHH induce Gremlin que inhibe a BMP
- Fgf8 inhibe a ETV que inhibia a SHH
- niveles altos de Fgf8 inhiben a Gremlin, a medida que la extremidad crece el dominio de AER (donde esta Fgf8) se separa de Gremlin y este no es capaz de inactivar a BMP y este inhibe a Ff8 cesando la retroalimentacion positiva
- tras esto hay una regresion de AER y se cesa de expresar SHH terminando asi la 2ª fase de establecimiento de patron y crecimiento y comienza la 3ª = crecimiento a partir del patrón establecido
2ª FASE: Patrón eje dorso-ventral
- en la parte ventral tenemos Engrailed 1 que inhibe a Wnat7a, de modo que este solo esta en la parte dorsal
- Wnt7a estimula a Lmx1b que da lugar a uñas, pelo..
- ausencia de Lmx1b = doble ventral, en humanos sindrome de la uñu-rotula (hipoplasia en estas dos)
- ausencia en Engrailed 1 = Wnt7a se extientiende = doble dorsal
Muerte celular y formación de los dedos
- separacion de dedos por apoptosis en la zona necrótica interdifital
- el pato riene pata palmeada porque tiene gemlin en esta region = antagonista de BMP
- si le añadimos Noggina que tambien es antagonista pasa lo mismo
nuevos etsudios sugieren qie la inhibicion de los BMPs hace que Ff8 se exprese más = prolongacion de su expresion en el ectodermo de punta de los dedos = responnsable de la ausencia de apoptosis en el espacio interdigital
