Szpiczak plazmocytowy

Question 1

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - synonim, definicja

Answer 1

=szpiczak mnogi (MM)
Wieloetapowo przebiegająca choroba nowotworowa
charakteryzująca się niekontrolowaną, wieloogniskową proliferacją monoklonalnych plazmocytów w szpiku:
-wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę bądź jej fragmenty (tzw. białko M)
- i powodujących uszkodzenia narządowe (przez gromadzenie się?)

Question 2

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - epidemiologia

Answer 2

• to 1% nowotworów złośliwych
• 14% nowotworów układu krwiotwórczego - 3.NAJCZĘSTSZY
• zapadalność w Europie 4-6/100tys
• nieco częściej u M
• mediana zachorowań: 70r.ż.
• 90% chorych jest >50r.ż.
• ryzyko zachorowania u bezpośrednio spokrewnionych jest 3,7x większe

Question 3

Etiologia szpiczaka plazmocytowego

Answer 3

Nieznana, ale możliwe są:

• czynniki genetyczne i długotrwała stymulacja antygenowa w przebiegu zak. bakteryjnych lub wirusowych
• długotrwała ekspozycja na prom. jonizujące, benzen, azbest, środki ochrony roślin i inne substancje toksyczne

Question 4

Szpiczak plazmocytowy - rozwój

Answer 4

1. Pojawiają się monoklonalne plazmocyty (MGUS=Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu)
2. MGUS przechodzi w PCM(szpiczak plazmocytowy)
   3a. Nowotworowe komórki plazmatyczne PCM produkują cytokiny -> to stymuluje ich proliferację (błędne koło)
   3b. Komórki szpiczakowe(=te same co w 3a) wchodzą w interakcje z komórkami podścieliska szpiku -> ↑wydzielania IL-6 i VEGF -> stymulacja angiogenezy -> promowanie wzrostu PCM
3. Mogą występować guzy kości utworzone z plazmocytów
4. W zaawansowanej chorobie dochodzi do wtórnego zajęcia narządów pozaszpikowych

Question 5

Jak dochodzi do gammapatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu (MGUS)?

Answer 5

W czasie przełączania klasy i somatycznych hipermutacji powstają translokacje chromosomowe w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin(=IGH).
Następstwo translokacji -> zestawienie ‘sekwencji wzmacniających geny kodujące immunoglobuliny’ z ‘onkogenami’
-> unieśmiertelnienie komórki -> pojawia się ograniczona liczba monoklonalnych plazmocytów = MGUS(to jest jednostka chorobowa)

Question 6

Z czego wywodzą się komórki PCM (szpiczaka plazmocytowego)?

Answer 6

Z limfocytów B, które w ośrodkach rozmnażania przeszły proces somatycznej hipermutacji i rearanżacji genów łańcuchów ciężkich immunoglobulin (IGH)

Question 7

Co jest wczesnym zaburzeniem odpowiedzialnym za transformację nowotworową plazmocytów w PCM?

Answer 7

Translokacje w obrębie loci:

• genu IGH (geny łańcuchów ciężkich immunoglobulin)
• genu jednego z łańcuchów lekkich Ig oraz hiperploidia?

Question 8

Co sprzyja przejściu MGUS w PCM? (gammapatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu w szpiczaka plazmocytowego)

Answer 8

• niestabilność kariotypu

- dodatkowe aberracje genetyczne obejmujące geny MYC, BRAF, KRAS, NRAS

Question 9

Co sprawia że PCM jest oporne na leczenie i nawraca?

Answer 9

Znaczna różnorodność subklonalna

Question 10

Najbardziej typowa cecha PCM (szpiczaka plazmocytowego)

Answer 10

zmiany osteolityczne, spowodowane m.in. nadmiernym pobudzeniem osteoklastów i zahamowaniem aktywności osteoblastów

Question 11

Rola osteoklastów w PCM - co je aktywuje, jaki tego efekt

Answer 11

Zaburzenie równowagi między:
-nasilonym wytwarzaniem liganda aktywatora receptora jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-kB (RANKL)
a
-zmniejszonym wytwarzaniem osteoprotegeryny (OPG)

Osteoklasty (aktywowane przez komórki podścieliska) -> wydzielają osteopontynę -> nasilają angiogenezę -> promują wzrost PCM

Question 12

Rola osteoblastów w PCM - co zmniejsza aktywność?

Answer 12

2 rzeczy:

1. Komórki PCM wytwarzają homolog białka DKK1 (Dickkopf1) (to białko jest kluczowym regulatorem met. kostnego w PCM, hamuje różnicowanie prekursorów osteoblastów)
   btw. stężenie białka DKK1 w surowicy koreluje z stanem zaawansowania PCM i nasileniem zmian kostnych
2. Komórki PCM blokują RUNX2 = kluczowy czynnik transkrypcyjny osteoblastów

Question 13

Uszkodzenia narządowe w PCM:

Answer 13

• zmiany osteolityczne
• niewydolność nerek
• niedokrwistość (gł. w mechanizmie niedokrwistości chorób przewlekłych, ale też przez naciek szpiku i przewlekłą chorobę nerek)

Question 14

Jak dochodzi do uszkodzenia nerek w przebiegu PCM?

Answer 14

1. Nefropatia wałeczkowa (łańcuchy lekkie Ig + białko Tamma i Horsfalla) - najczęstsza (90%) postać choroby nerek w przebiegu PCM
2. Hiperkalcemia i hiperkalciuria
3. Amyloidoza AL (10% chorych) lub choroba złogów łańcuchów lekkich - wskutek zespołu nerczycowego
4. Hiperurykemia

Question 15

Uszkodzenie nerek w PCM - nefropatia wałeczkowa

Answer 15

Duże stężenie łańcuchów lekkich Ig w moczu -> łączą się z białkiem Tamma i Horsfalla

• > tworzą wałeczki w cewkach dalszych i bezpośrednio uszkadzają komórki cewek bliższych
• > rozwój cewkowo-śródmiąższowego zap. nerek

łańcuchy lekkie mają właściwości nefrotoksyczne

Question 16

Uszkodzenie nerek w PCM - hiperkalcemia i hiperkalciuria

Answer 16

Następuje po nich hipowolemia -> to prowadzi do przednerkowej niewyd. nerek

+ w cewkach odkładają się złogi wapnia -> śródmiąższowe zap. nerek

Question 17

Uszkodzenie nerek w PCM - hiperurykemia

Answer 17

Kryształy kw. moczowego wytrącają się wewnątrz i wokół cewek zbiorczych

Question 18

Co powoduje objawy w PCM?(szpiczak plazmocytowy)

Answer 18

rozrost komórek nowotworowych i wydzielanie przez te komórki białek i cytokin

Question 19

Objawy szpiczaka plazmocytowego (PCM)

Answer 19

1. ogólne (osłabienie, utrata m.c.)
2. ból kostny
3. objawy neurologiczne
4. objawy niedokrwistości
5. objawy hiperkalcemii i jej następstw
6. nawracające zakażenia
7. objawy niewydolności nerek
8. objawy zespołu nadmiernej lepkości
9. guzy plazmocytowe pozaszpikowe (7-13% chorych)
10. objawy współistniejącej amyloidozy AL (10%)
11. Inne rzadkie (hepatosplenomegalia, żółtaki, z. Fanconiego)

Question 20

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - ból kostny

Answer 20

• najczęstszy objaw (60-70% chorych)
• w odc. lędźwiowym kręgosłupa, miednicy, żebrach
• rzadziej w czaszce i kościach długich

-wywołany przez zmiany osteolityczne i patologiczne złamania kości (np. kompresyjne złamania kręgów)

Question 21

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - objawy neurologiczne

Answer 21

1. Wskutek ucisku lub uszkodzenia RK, korzeni nerwów rdzeniowych lub nerwów czaszkowych PRZEZ:
   - złamania patologiczne (głównie kompresyjne kręgów)
   - bezpośrednio przez guz nowotworowy

Najczęściej radikulopatia, może wyst. niedowład lub porażenie kończyn, nietrzymanie moczu i stolca

2. Polineuropatia obwodowa czuciowa lub czuciowo-ruchowa
   - symetryczna i dystalna
   - prawie wyłącznie u chorych ze współistniejącą amyloidozą AL oraz w zespole POEMS
   - znacznie częściej u chorych leczonych lekami neurotoksycznymi (talidomid, bortezomib)

Question 22

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - nawracające zakażenia

Answer 22

Najczęściej bakteryjne ukł. oddechowego (S. pneumoniae, Hib) i moczowego (E.coli i inne pałeczki G-)
oraz wirusowe (grypa, półpasiec)

wskutek:

• ↓stężenia prawidłowych (poliklonalnych) Ig
• zaburzeń komórek dendrytycznych i subpopulacji limf. T
• stosowanego leczenia
• powikłań narządowych

Question 23

U ilu % chorych w chwili rozpoznania PCM są objawy niewyd. nerek?

Answer 23

30% (później do 50%)

Question 24

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - objawy zespołu nadmiernej lepkości

Answer 24

• spowodowane dużym stężeniem białka M

- ryzyko jest największe w PCM IgA (bo IgA łatwo polimeryzuje i zamyka naczynia mikrokrążenia)

Question 25

Szpiczak plazmocytowy (PCM) - rzadkie objawy

Answer 25

Związane z naciekiem plazmocytów:

• hepatosplenomegalia, limfadenopatia obwodowa
• zajęcie opon M-R

Żółtaki dłoni i podeszwowej cz. stopy (z. paranowotworowy)

Z. Fanconiego bez niewyd. nerek wskutek upośledzenia funkcji reabsorpcyjnej cewek bliższych przez łańcuchy lekkie