Suppresseur de tumeurs et mécanisme Flashcards
Quels sont les mécanismes de résistances chez les cellules cancéreuses? (3)
Altérations dans la cible (ex: acquisition de mutations dans la cible)
Activation d’intermédiaires de signalisation (point de converge) en amont ou en aval de la cible
Activation d’une voie de signalisation parallèle stimulant le même réseau en aval (ex. RTK) (qui va compenser la perte de la voie de signalisation ciblé par les traitements anti-cancer)
Pourquoi l’imatinib (Glivec) ne reussit pas à guérir la leucémie myéloide chronique?
parce qu’il ne réussit pas à tuer les cellules souches cancéreuses responsables du maintien à long terme de la maladie.
Vrai ou Faux:
L’activation d’un seul oncogène est nécessaire mais pas suffisante pour «transformer» une cellule normale
Vrai
La voie de signalisation de RTK-Src-Ras-MAPK et PI3K, Myc est mitogénique parce qu’elle stimule?
La voie de signalisation de RTK-Src-Ras-MAPK et PI3K, Myc est mitogénique parce qu’elle stimule la transition G1-S, i.e., le passage à travers le point de restriction = la phosphorylation et l’inactivation de RB et ce, entre autres, en stimulant la
synthèse de cycline D et donc, l’activation du complexe cycline D-Cdk4.
L’hyperactivation des voies mitogéniques est nécessaire dans le processus de transformation cellulaire et pour la progression tumorale pour acquérir ___________
L’hyperactivation des voies mitogéniques est nécessaire dans le processus de transformation cellulaire et pour la progression tumorale pour acquérir l’autonomie proliférative
Qu’elles sont les altérations génétiques communes qui sont sélectionnées au cours de la tumorigenèse parce qu’elles permettent d’acquérir l’autonomie proliférative?
Celles qui ciblent les oncogènes cellulaires qui agissent dans les voies de signalisation mitogéniques
Associé les pathologies avec les défauts dans les mécanismes de mort cellulaire
Défaut: Trop de mort cellulaire, Trop de prolifération cellulaire
A. Neurodégénérescence
B. Autoimmunité
C. Infertilité
D. Immunodéficience
E. Cancer
A. Trop de mort cellulaire
B. Trop de prolifération cellulaire
C. Trop de prolifération cellulaire
D. Trop de mort cellulaire
E. Trop de prolifération cellulaire
Vrai ou Faux:
Les réseaux de signalisation mitogéniques (prolifération) communiquent avec ceux qui contrôlent la survie/mort cellulaire programmée
vrai
Vrai ou Faux:
Il y a une pression sélective très forte qui s’exerce sur la cellule cancéreuse pour inactiver p53
Vrai,
pcq p53 conduit à l’apoptose
P53 est muté dans plus de ____% des tumeurs humaines
On peut même considérer que ____% des tumeurs humaines possèdent des anomalies dans les voies de signalisation p53
P53 est muté dans plus de 50% des tumeurs humaines
On peut même considérer que 100% des tumeurs humaines possèdent des anomalies dans les voies de signalisation p53
Qu’est-ce qui est la première ligne de défense contre le cancer?
Les mécanismes de mort cellulaire (p53)
Quels sont les défauts génétiques utilisés par les cellules cancéreuses pour échapper à l’apoptose?
Inhibition de fonctions suppresseurs de tumeur (p53)
Activation de fonction anti-apoptotiques Bcl2
Vrai ou faux:
Les cellules transformées au début du processus de tumorigénèse sont résistantes à l’apoptose
Faux:
Les cellules transformées pré-malignes sont sensibilisées à l’apoptose parce qu’elle doivent supporter un niveau de signaux pro-apoptotiques plus élevé que les cellules normales (dû aux signaux mitogéniques persistants par l’activation des oncogènes)
ARF et p53 sont :
A. Des gènes onoclytiques
B. Des gènes suppresseurs de tumeurs
B. Des gènes suppresseurs de tumeurs
Quels sont les deux grands mécanismes d’activation de p53?
Activation par ATM ou ATR suite à un dommage à l’ADN.
Une fois phosphorylée par ATM ou ATR, p53-MDM2 se dissocie ce qui rend p53 libre et actif!
Activation par l’inhibition de sa dégradation par MDM2
La liaison de MDM2 à p53 va stimuler la dégradation de p53 par le proéasome. Il va y avoir une inhibition de la liaison de MDM2 par la protéine Arf, une protéine qui intéragit avec MDM2 et qui va séquestrer MDM2 dans le nucléole. p53 va donc être libre et il va être activé
En principe, lorsque RB est inhibée par les oncogènes (Cdk4-cycline D), l’expression de ARF (A)________ et p53 est (B)_________
A1. diminue
A2. augmente
B1. activée
B2. inactivée
En principe, lorsque RB est inhibée par les oncogènes (Cdk4-cycline D), l’expression de ARF (A2) augmente et p53 est (B1) activée
L’expression de ARF est contrôlée par?
Contrôlée par E2Fs
RB est inactivé lorsqu’il est ___________?
A. hyperphosphorylé
B. hypophosphorylé
A. hyperphosphorylé
RB est inactivé lorsqu’il est hyperphosphorylé
Quel est le rôle de RB?
Il bloque la prolifération et l’activation des E2Fs
Expliqué le lien entre RB, ARF, p53 et E2Fs
RB inhibe l’activation et la prolifération de E2Fs
E2Fs contrôle l’expression de ARF
ARF libère p53 du complexe p53-MDM2
p53 cause la mort cellulaire
Pourquoi les cellules normales ne meurent pas quand RB est phosphorylée et inactivée?
Mécanisme de suppression tumorale qui dépend de la force des signaux mitogéniques :
ARF, et donc p53, sont stimulées lorsque l’activation des E2F par les signaux mitogéniques atteint un seuil anormalement élevé qui permet l’activation transcriptionnelle de ARF et d’autres gènes impliqués dans l’apoptose.
Vrai ou Faux:
Un niveau trop élevée (anormal) de E2F actifs induit la mort cellulaire
Vrai,
Lorsqu’il y a une niveau de E2F trop élevé, ARF est produit et p53 est activé = apoptose
Vrai ou Faux:
Lorsque l’inactivation de RB par des sifnaux mitogéniques est transitoire, seulement le temps de passer le point de restriction et de réaliser une division normale, ARF et p53 ne sont pas induits
Vrai
Vrai ou Faux:
L’activation d’un oncogène induit des signaux mitogéniques persistants et élevés, l’inactivation de RB devient permanente et constitutive, menant à l’activation de p53 et à l’apoptose
Vrai
Vrai ou Faux:
Plus la signalisation d’un oncogène est élevée et persitante, plus la prolifération cellulaire est stimulée
Faux:
Plus la signalisation d’un oncogène est élevée et persistante, plus elle induit un FREIN contre la prolifération aberrante: ARF-p53 et la destruction massive des cellules
**Il faut se rappeler que la prolifération normale est induite pas une activation transitoire des oncogènes cellulaires (ON/OFF), c’est-à-dire limitée uniquement à une période du cycle cellulaire**
Vrai ou Faux:
Les voies de signalisation qui contrôlent la prolifération sont indépendantes de ceux qui contrôlent la mort cellulaire
Faux:
les voies de signalisation qui contrôlent la prolifération et la mort cellulaire sont “connectées”, i.e. elles ne sont pas
indépendantes les unes des autres et elles communiquent
entre elles.
Vrai ou Faux:
La voie de signalisation ARF-p53 est le mécanisme général par lequel les oncogènes stimulent l’apoptose
Vrai
Comment appelle-t’on le «programme» de signalisation qui est propre à un oncogène?
la dualité de signalisation
Quel est l’oncogène qui stimule surtout la prolifération ?
Quel est l’oncogène qui stimule surtout la survie cellulaire?
Prolifération : RTKs-Src-Ras-MAPK-Myc
Survie cellualire : Bcl-2
**************
Oncogènes: PROLIFÉRATION et mort (Myc)
Oncogènes: SURVIE et arrêt de prolifération (Bcl-2)
Selon le modèle du signal double, quels sont les deux types d’oncogènes?
Ceux qui stimulent surtout la prolifération, et ceux qui stimulent surtout la survie cellulaire
Expliquer le concept de collaboration des oncogènes (avec la dualité de signalisation)
Les signaux sont complémentaires!
Quel est l’oncogène le plus étudié dans l’apoptose?
A. p53
B. Myc
C. Bcl-2
B. Myc
L’activation constitutive de Myc induit l’apoptose ou sensibilise les cellules transformées de plusieurs façons, dont 2 principales:
Induction de ARF-p53
Activation des Bcl-2 pro-apoptotique
Vrai ou faux:
Myc a plusieurs façon d’induire l’apoptose
Vrai
La réponse cellulaire à l’Activation de Myc dépend de : (2)
Du contexte cellulaire (cellules normales vs cancéreuses)
Du niveau d’expression de Myc (intensité et force du signal mitogénique)
Quels mécanismes sont impliqués dans l’inhibition de p53 dans les cancers?
A. augmentation de MDM2
B. diminution de ARF
C. Mutant TP53
D. HPV-E6
A. augmentation de MDM2
B. diminution de ARF
C. Mutant TP53
D. HPV-E6
Plus de 90% des mutations chez p53 sont présentes dans le ____________
A. Domaine régulatoire
B. Domaine de liaison à l’ADN
C. Domaine d’oligomérisation
B. Domaine de liaison à l’ADN
Plus de 90% des mutations chez p53 sont présentes dans le domaine de liaison à l’ADN
Que signifie haploinsuffisance (par rapport avec p53)
La mutation d’une seule allèle de p53 a un impact négatif sur la fonction de p53
La forme active de p53 est un tétramère. Pourquoi lorsqu’il y a des mutations, la résultante est la formation d’un grand nombre de tétramère inactifs et d’un petit nombre de tétramères actifs?
Les mutations du site de liaison à l’ADN permettent la formation du tétramère et les interactions avec les monomères de p53 sauvage: la résultante est la formation
d’un grand nombre de tétramères inactifs (rouges et rouges/bleus) et d’un petit nombre de tétramères actifs (bleus).
Pourquoi des mutations dans p53 est une excellente stratégie pour échapper à l’apoptose et pour promouvoir l’instabilité génétique?
Parce que p53 est un point de convergence de la signalisation induit par les stress que subit la cellule tumoral
Vrai ou Faux:
La voie apoptotique mitochondriale est une cible importante de p53 dans l’induction de l’apoptose
Vrai,
p53 va faire la transcription des gènes codant pour les protéines BH3
Vrai ou Faux:
Les protéines BH3-unique contrôle l’apoptose uniquement de facon dépendente de p53
Faux,
Ils contrôlent l’apoptose de facon indépendante de p53 également!
Les protéines BH3 sont les senseurs des _______ __ _______
Les protéines BH3 sont les senseurs des signaux de stress
Les thérapies anti-cancer conventionnelles induisent l’apoptose des cellules en activant la voie intrinsèque mitochondriale de quel manière ? (2)
Soit en activant p53
Soit en activant des protéines BH3-unique
Quels sont les deux fonctions des protéines BH3?
Inhiber Bcl2
Active Bax et l’incite à s’oligomériser (donc créer des pores dans la paroi de la mitochondries)
Quelles sont les stratégies communes acquises par les cellules cancéreuses pour «échapper à l’apoptose? (En rapport avec Bcl2 et Bax)
Surexpression de Bcl-2 (amplification génique): on considère que plus de 50% des tumeurs humaines surexpriment Bcl-2. (BCP de Bcl2 = moins d’apoptose)
Mutation de Bax : fréquent dans les carcinomes du colon. (Si mutation, ca ce peut qu’il n’induise pas l’apoptose)
Qu’est-ce l’autophagie?
C’est un mécanisme de prolifération ou de survie?
Comment cela peut amener à la mort cellulaire?
L’autophagie est la route cellulaire majeure pour la dégradation de protéines et des organelles endommagées
(mitochondries). En situation de stress (privation en nutriment),
l’autophagie permet de récupérer/recycler les constituants cellulaires et les lipides pour survivre.
C’est un mécanisme de survie au stress
elle peut mener à la mort cellulaire si l’autophagie est utilisé pour répondre à un stress prolongée (la cellule va finir par s’autodigérer)
________ peut entraîner la mort cellulaire « mort par la faim»
l’autophagie
Quel est le rôle double de l’autophagie dans la tumorigénèse?
L’autophagie agit comme un mécanisme suppresseur de tumeur dans les stades précoces (initiation), alors qu’il pourrait stimuler la progression tumorale dans les stades plus avancés (invasion tumorale).
Vrai ou Faux:
L’autophagie ne peut pas stimuler la progression tumorale en permettant la survie des cellules cancéreuses dans des conditions innapropriées, lorsque l’apoptose est inhibée
Faux
L’autophagie peut stimuler la progression tumorale en permettant la survie des cellules cancéreuses dans des conditions innapropriées, lorsque l’apoptose est inhibée
Qu’est-ce que Nutlin?
A. un inhibiteur de ARF
B. un inhibiteur de p53
C. un inhibiteur de MDM2
C. un inhibiteur de MDM2
Nutlin se lie avec MDM2, donc p53 est libéré et peut aller agir sur les cellules tumorales
Vrai ou Faux:
Nutlin est capable de stabiliser p53 dans les cellules tumorales avec un p53 sauvage (non muté)
Vrai
Vrai ou Faux:
Les cellules cancéreuses qui sont traitées avec Nutlin sont plus sensibles à l’effet apoptotique de p53 que les cellules normales traitées avec Nutlin
Vrai
Quelle est la stratégie envisagée dans les cancers solides (inhibiteur de Bcl2)?
Quel est la grosse différence entre l’apoptose et la nécrose?
L’apoptose est éliminé par phagocytose (mort propre): pas de dommage
La nécrose induit une réponse inflammatoire
Associer la définition avec le bon terme:
TERME: mort cellulaire physiologique (programmée), mort cellulaire accidentelle (non-physiologiques)
A. Ne peut être inhibée par les voie de signalisation
B. Sous le contrôle des voies de signalisation (existence de nécrose programmée)
A. mort cellulaire accidentelle. ex: lorsqu’on se brûle de facon importante
B. Mort cellulaire physiologique
Quels sont les 4 manifestations moléculaires de l’apoptose?
Modification de la membrane plasmique
Fragmentation de l’ADN
Perte du potentiel électrique mitochondrial et
changements de perméabilité mitochondriale
Activation de protéases spécifiques appelées Caspases.
Clivage de protéines substrats des caspases
(extériorisation des phosphatidylserine; signaux « eat me »)
La voie extrinsèque de l’apoptose implique quoi? et la voie intrinsèque?
Voie Extrinsèque : Les récepteurs de mort cellulaire
Voie Intrinsèque : Mitochondrie et apoptosome
Vrai ou Faux:
Les caspases font une dégradation des substrats pour les activés
Faux:
les capsases induisent des événements de clivage pour activé les différents substrat
La voie intrisèque ou voie apoptotique mitochondriale est contrôlée par quel super-famille?
la super-famille bcl-2
Vrai ou faux:
Lors de signaux pro-apoptotique, on a une perte de perméabilisation de la mitochondrie
Vrai
Changements de perméabilité de la membrane externe ou perte du potentiel transmembranaire amenant une perméabilisation (MMP) de la mitochondrie amenant le relâchement de protéines mitochondriales dans le cytoplasme
Expliquer le fonctionnement de ces protéines, et mentionner si leur activité et pro-apoptotique ou anti-apoptotique
Bcl-2
Bax
BH-3 unique
Bcl2: membres anti-apoptotique. 4 domaine BH + domaine transmembranaire
ELLE SONT PRÉSENTE DANS LA MEMBRANE DE LA MITO POUR EVITER L’APOPTOSE
Bax: 3 domaines BH+ domaine transmmembranaure
Localisé au niveeau de la membrane mitochondriales
ACTIVE L’APOPTOSE en s’oligomérisant et en formant des pores pour libérer les molécules pro-apoptose
BH3-unique: normalement pas présente dans la mito lorsque tout va bien. Lors de signaux stimulant l’APOPTOSE: Stimule la famille Bax
Quel est le résultat (survie ou mort)
A. Bcl2 + Bax
B. Bax+ Bax
C. BH3-unique + Bcl2 +Bax
A. survie (neutralisation de bax et bak à la mito)
B. mort ( formation de pores à la mito)
C. mort (inhibent l’interaction de bcl-2, ce qui favorise l’oligomérisation de Bax à la mito donc formation de pores à la mito)
Bad est une protéine de la famille des BH-3 unique. Expliquer comment elle est activé par les signaux de stress
Sans stress, BAD est séquestrer au cytoplasme sous une forme phosphorylée (donc lorsque la voie mitogénique est active)
Lorsque la voie mitogénique est inhibée (PI3K/Akt), il va y avoir une diminution de la phosphorylation qui va faire que BAD va pouvoir aller neutraliser l’action anti-apoptotique de Bcl2, et contribuer à activé l’action pro-apoptotique de Bax
Bim est une protéine de la famille des BH-3 unique. Expliquer comment elle est activé par les signaux de stress
Lors d’un stress, BIM est relargé de sa séquestration aux microtubules et va vers la mitochondrie pour activer l’apoptose en inhibant les protéines Bcl2
Comment les protéines à domaine BH3 unique inhibent les Bcl2 anti-apoptotiques?
Via leur liaison à la poche hydrophobe
Vrai ou Faux:
La perméabilité de la mitochondrie est considérée comme le point de non-retour qui induit la mort cellulaire
vrai
