Stratégie thérapeutique en oncologie Flashcards
Quel est le premier traitement d’immunothérapie donné contre le cancer? nom / cible / date / maladie
Ipilimumab (Ac monoclonal humain) dirigé contre CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) / 2010 / mélanome
Quels sont les immune checkpoints inhibiteurs (2 types) ? mécanisme d’action général / cibles respectives / citer les CPA (cellules présentatrices d’antigènes)
inhibe la réponse physiologique de non-activation du système immunitaire utilisé pour protéger les cellules du soi contre la réaction immunitaire (auto-immunité). Cette non-activation = contrôle immunitaire est portée par les lymphocytes T. Les lymphocytes T portent les RECEPTEURS. Les CPA (cell dentritiques et macrophages) possèdent un CTLA4 à leur surface et les cellules tumorales un ligand PD1 (PD1-L) qui vont se lier aux lymphocytes T --> inhibition de l'activation de la réponse immunitaire contre la cellule tumorale --> non reconnaissance par le système immunitaire de la cellule tumorale--> elle peut donc vivre sa vie pepouz.
définition CMH ou MHC (en)
CMH = complexe majeure d’histocompatibilité
MHC = major histocompatibility complex
Le CMH est porté par la CPA ou la cellule cible et permet de présenter le peptide antigènique (cad antigène découpé en petite morceau) aux lymphocytes T.
Le lymphocyte T porte quant à lui le TCR (= T cell receptor) qui lui permet de reconnaître le peptide antigènique. C’est le premier signal de la réponse immunitaire.
décrire les deux étapes de la réponse immunitaire (lymphocyte T)
1) reconnaissance du peptide antigènique par le LT via son TCR (en face la CPA ou la cellule cible présente le peptide via son CMH).
2) Suite à cette reconnaissance, on va avoir des co-signaux qui vont permettre aux lymphocytes T de prendre sa décision sur l’activation ou non d’un lymphocyte B (et donc production d’anticorps). Ces co-signaux sont nécessaires pour l’activation du LB et donc pour une réponse immunitaire effective. Les co-signaux peuvent être suppresseurs (CTLA4/PD1 par ex) ou bien activateurs (ICOS)
définition de l’immunothérapie (et les deux types)
Traitement qui vise à moduler (stimuler ou réprimer) le système immunitaire.
Ne pas confondre avec un traitement qui est formé de cellules de l’immunité (type anticorps monoclonal)!!
1) passive immunotherapy : checkpoint control inhibitors (anti-CTLA4 or anti-PD1)
2) active immunotherapy : quand on injecte directement des cellules immunitaires –> CAR T cells ; TILS
SSG = ? SG = ?
SSG = survie sans progression or progression free survival SG = survie globale or overall survival
CTLA4 = ?
PD1 = ?
exemples d’Ac monoclonaux
CTLA4 = cytotoxic T lymphocyte antigen 4
ex : anti-CTLA4 = ipilumab
PD1 = programm cell death 1
ex : anti-PD1 = pembrolizumab, nivolumab
comment prédire l’efficacité de l’immunothérapie?
TMB, MSI
PAS par l’expression de la cible (ex l’efficacité du nivolumab n’est pas du tout corréelée à l’expression du ligand PD1).
–> Il faut mesurer la charge mutationnelle = quantité totale de mutation de l’ADN dans les cellules tumorales = tumor mutational burden (TMB).
On mesure aussi MSI (microsatellite instability)
Le TMB est un marqueur prédictif de l’efficacité des immunothérapies. De plus, la charge néoantigénique des cellules tumorales ( cad le nbre d’épitopes présents à la surface des cellules tumorales) est aussi corrélée à l’efficacité des cellules tumorales.
1) En gros, on doit combiner une forte charge mutationnelle : pour pouvoir donner une thérapie ciblée (qui a le plus de chance de réussir) –> cellule tumorale meurt –> libération des néoantigènes tumoraux 2) Puis avoir de nombreux épitopes sur la cellule tumorale –> les CPA vont aller phagocyter ces antigènes et générer les peptides antigéniques –> reconnaissance du peptide antigénique par les lymphocytes T ? on donne un anti-CTLA4 ou anti-PD1 pour avoir une réponse immunitaire effective!
–> combinaison des deux thérapies
quel est l’avenir des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire ?
le mieux est de combiner une thérapie ciblée ( qui cible l’instabilité génomique des cellules tumorales) avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire.
définition des TILS et utilisation
TILS = T infiltrating lymphocytes
Les lymphocytes T infiltrants (cad infiltrant la tumeur!)
Ce sont les lymphocytes T qui sont arrivés au niveau de la tumeur. On fait l’hypothèse que s’ils sont arrivés au site tumoral, c’est qu’ils ont reconnu els cellules cancéreuses.
On les prélève puis on les fait proliférer (en dehors du corps) et on les réinjecte).
expliquer le principe des CAR T Cells + les molécules dispos aujd + les EI
CAR (chimeric antigen receptor) T cells.
1) A partir d’un prélèvement sanguin du patient, on trie les cellules pour ne récupérer que les globules blancs (on réinjecte le reste au patient).
2) Ensuite, on va modififer génétiquement les lymphocytes T (labo) du patient pour qu’ils expriment à leur surface des récepteurs spécifiques des cellules tumorales (dont le ligand aura été préalablement défini en fonction du cancer du patient). On fait proliférer ces lymphocytes T génétiquement modifiés pour atteindre une quantité suffisante.
3) On injecte une chimiothérapie au patient avant l’injection des CAR T Cells pour générer une lymphodépression.
4) Enfin, on injecte les CAR T Cells (par transfusion) au patient.
Il n’existe aujd que 2 médicaments commercialisés (les CAR je pense).
EI : neurotoxicité : les CAR T cells provoquent une libération de cutokine inflammatoires –> augmentation de la perméabilité des vx –> aug de la perméabilité de la BHE –> passage des CAR T cells dans le cerveau.
En effet, ce sont principalement les CAR T cells et non les lymphocytes T non génétiquement modifiés que l’on retrouve dans le LCR des patients.
dans quel contexte cancéreux l’utilisation de bloqueur de l’angiogenèse peut être une stratégie efficace?
dans les maladies aggressives + grosses + NON chimiosensibles…
en effet, si on réduit la formation des vaisseaux, on réduit aussi la possibilité des anticancéreux à action systémique d’atteindre la tumeur et donc on réduit l’effet des anticancéreux à action systémique… et même si on recherche une action locale via la circulation sanguine.
les traitements anti-angiogéniques sont-ils bien tolérés? quels sont les EI?
- souvent bien tolérés mais EI : - augmentation PA - augmentation risque de thromboses surtout si antécédents - augmentation risque de saignements - risque de perforation de l'estomac
principe de la léthalité synthétique des cellules tumorales
Dans une cellule normale, il existe 6 voies de réparation de l’ADN (en fonction du type de lésion).
Dans les cellules tumorales dont le nombre de mutations est plus importante, il y a un risque d’une de ces 6 voies soient défaillantes (par définition). On pense aux gènes de prédisposition BRCA1/2 : si mutation BRCA1/2, on aura une inactivation de BRCA1/2 et une inactivation de la voie de réparation par recombinaison homologue des cassures doubles brins.
Le principe est qu’à partir du moment où une cellule cancéreuse possède une voie de réparation défectueuse, elle va être hyperdépendante à une et une seule autre voie. L’idée étant donc de cibler cette voie hyperdépendante par une drogue afin de l’inhiber. La cellule tumorale ne sera ainsi plus capable de réparer son ADN et rentrera en apoptose.
ordre de grandeur du nbre de cancers pour lesquels une des 6 voies de réparation de l’ADN est défectueuse
(en %) ?
99%
