Staffan Uhléns föreläsningar Flashcards
Vad är skillnaden mellan fysiologiska och farmakologiska receptorer?
Fysiologiska receptorer aktiveras av endogena agonister. Farmakologiska receptorer aktiveras inte av endogena agonister.
Beskriv de två schematiska modeller som finns för agonist-receptor-G-protein-aktivering.
conformational switch: Receptorn oscillerar mellan aktiv och inaktiv konformation. Agonister har högre affinitet för den aktiva konformationen och stabiliserar denna.
induced fit: Agonisten binder till den inaktiva konformationen och tvingar fram den aktiva konformationen.
EC50
den koncentration av läkemedel då 50 % av maximal effekt uppnås
reversibel kompetetiv antagonism
Antagonist tävlar med agonist om samma bindningsställe. Association och dissociation pågår hela tiden.
irreversibel kompetetiv antagonism
Antagonisten binder till samma bindningsställe som agonisten. När antagonisten har bundit till receptorn dissocierar den väldigt långsamt, eller inte alls.
Ge två exempel på allosterisk interaktion av det positiva slaget.
- bindning av bensodiazepiner till GABAA-receptorer
- bindning av glycin till NMDA-receptorer
affinitet
förmågan hos en ligand att binda till receptor
efficacy
förmågan hos en agonist att stimulera receptor (förmågan att binda bättre till aktiv än inaktiv receptorkonformation)
potent agonist
en potent agonist har hög affinitet och ger därmed effekt redan vid låg koncentration
full agonist:
en full agonist har maximal efficacy, dvs. uppnår 100 % agonisteffekt
partiell agonist
En partiell agonist ger inte full effekt fastän alla receptorer är bundna. En partiell agonist förskjuter jämvikten mellan inaktiv och aktiv receptorkonformation mot större andel aktiva receptorer, men bara lite. I närvaro av en full agonist får en partiell agonist snarast en antagonistisk effekt genom sin blockering av den fulla agonisten.
receptorreserv
Att det finns en receptorreserv innebär att endast ett fåtal av receptorerna behöver aktiveras för full effekt (t.ex. nikotinerga receptorer i motorändplatta). När det finns en stor receptorreserv kan t.o.m. en partiell agonist ge full effekt.
antagonist
- lika hög affinitet för aktiv konformation och inaktiv konformation av receptor
- påverkar ej jämvikten mellan aktiv och inaktiv receptorkonformation
invers agonist
- högst affinitet för inaktiv konformation av receptor
- stabiliserar den inaktiva konformationen
desensisitering (takyfylax) vs tolerans
desensisitering:
- snabbt försvagad effekt (minuter)
- förändring av receptorer (t.ex. fosforylering)
tolerans:
- gradvis försvagad effekt (dagar-veckor)
- minskning av antalet receptorer (nedreglering)
- ökad nedbrytning av läkemedlet
- fysiologiska anpassningar i kroppen
massverkans lag
Massverkans lag beskriver relationen mellan bunden och fri ligandkoncentration vid reversibel bindning.
Kaff
Kon
hastighetskonstant för on-reaktionen (association)
Koff
hastighetskonstant för off-reaktionen (dissociation)
Kd
Kd = 1 / Kaff
den koncentration av ligand då 50 % av receptorerna har ligand bundna till sig
Langmuir-ekvationen
Vad gäller för affinitet och ligand-receptorbildning?
Om det finns en affinitet mellan liganden och receptorn blir liganden bunden, antingen under lång tid (hög affinitet) eller under kort tid (låg affinitet).
reversibel bindning av läkemedel
Att läkemedlen binder reversibelt betyder att de binder till receptorn med relativt svaga interaktioner, t.ex. vätebindningar, hydrofob interaktion, elektrostatiska krafter.
Vad är en prodrug?
En prodrug är en inaktiv prekursor av ett läkemedel, som i kroppen naturligt omvandlas till sin aktiva form. Prodrugs används som det aktiva läkemedlet har ogynnsamma fysikalisk-kemiska egenskaper, t.ex. är alltför hydrofilt eller illasmakande.
När är svaga syror oladdade?
Vid lågt och neutralt pH.
När är svaga baser oladdade?
Vid högt och neutralt pH.
Vilka faktorer påverkar biotillgängligheten?
- absorption
- första passage-effekt
Distribution beror bland annat på:
- proteinbindning
- fettlöslighet
- genomblödning av olika organ
Vd
Vd (distributionsvolym) är den volym som krävs för att innehålla hela mängden i kroppen av ett läkemedel, med den koncentration som är närvarande i plasma
Vd = D/[C0] (liter)
[C0] = initial plasmakoncentration
Vad kännetecknar första ordningens kinetik?
- enzymer är omättade
- eliminationen är proportionell mot koncentrationen
- t1/2 är konstant
Vad kännetecknar nollte ordningens kinetik?
- enzymer är mättade
- eliminationen sker med konstant hastighet, oberoende av koncentrationen
- t1/2 blir längre när koncentrationen ökar
Ge fyra exempel på fysiologiska receptorer
- ligandstyrda jonkanaler
- G-proteinkopplade receptorer
- receptortyrosinkinaser
- intracellulära hormonreceptorer (t.ex. steroidreceptorer)
Ge fyra exempel på farmakologiska receptorer
- transportproteiner
- spänningsstyrda jonkanaler
- jonpumpar
- enzymer
allosterisk interaktion
Molekyl binder till ett annat ställe på receptorn än det bindningställe där agonisten binder och ökar eller minskar på så sätt agonistens effekt.
Vad är en farmakokinetisk interaktion? Vad är en farmakodynamisk interaktion?
farmakokinetisk interaktion: tillförsel av en substans (A) ändrar koncentrationen av en annan substans (B) i kroppen
farmakodynamisk interaktion: tillförsel av substans A ändrar den farmakologiska effekten av substans B utan att ändra koncentrationen av substans B i kroppen
agonist
- högst affinitet för aktiv konformation av receptor
- stabiliserar den aktiva konformationen
biologisk tillgänglighet
den fraktion av administrerad dos som når systemkretsloppet
Enhet för kel
per tidsenhet (t.ex. min-1)
clearance
Clearance (CL) beskriver andel av Vd som blir befriad från läkemedlet per tidsenhet.
CL = Vd x kel
relation mellan elimineringskonstant och halveringstid
kel = ln 2 / t1/2
Css
Css = steady state-koncentration
Css = (D/τ) / Vd x kel (tillförd dos per tidsintervall / clearance)
Hur påverkar johannesört farmakokinetiken för läkemedel?
Johannesört inducerar CYP-enzymer, inkluderat CYP3A4 och CYP2C9 som metaboliserar många läkemedelsmolekyler.
Hur påverkar grapefruktjuice farmakokinetiken för läkemedel?
Grapefruktjuice hämmar CYP-enzymet CYP3A4. Grapefrukt kan därför öka kroppskoncentrationen av sådana läkemedel som metaboliseras av detta enzym.
