SMD

Question 1

SMD - Définition

Answer 1

• Atteinte clonale de la CSH médullaire (anomalies génétiques) -> apoptose excessive -> défaut de production de cellules matures -> 1 ou plusieurs cytopénies périphériques
• Fréquemment progression vers une LAM

Question 2

SMD - Épidémio

Answer 2

Fréquente > 60 ans

Question 3

SMD - Facteurs étiologiques

Answer 3

Idiopathique dans 85% des cas +++

Parfois secondaire :

• chimio ++ : alkylants, analogues de purines, conditionnement d’autogreffe -> donnent des anomalies cytogénétiques caractéristiques complexes souvent sur les K 5 et 7
• rayons X ++
• toxique : benzène ± tabac
• maladies constitutionnelles : T21, anémie de Fanconi, neutropénie de Kostmann, neurofibromatose (rares mais 1/3 des SMD de l’enfant)
• maladies hémato acquises : aplasie médullaire, hémoglobinurie paroxystique nocturne

Question 4

SMD - Signes cliniques

Answer 4

Signes révélateurs :

• possible découverte fortuite
• anémie +++ (installation progressive) -> 80% des cas
• tableau hémorragique / état infectieux -> rare
• tableau plus général de maladie dysimmunitaire
• > parfois (association à une vascularite systémique, une polychondrite atrophiante ou une polyarthrite séronégative)

Examen clinique :

• généralement normal (sauf signes d’anémie)
• SMG possible -> fait évoquer un SMD/MP

Question 5

SMD - Examens complémentaires

Answer 5

• Hémogramme
• Myélogramme +++ (avec étude morphologique, cytochimique et cytogénétique)
• BOM
• Autres examens biologiques : ferritinémie, dosages EPO, vit B12 et B9
• Plus récemment, examens intéressants à visée pronostique : recherche de mutations des gènes de la régulation épigénétique et de l’épissage (ASLX1, RAS, TP53) ; cytométrie de flux à la recherche d’anomalies des Ag de surface des cellules médullaires.

Question 6

SMD - Hémogramme

Answer 6

• Anémie : presque constante, d’importance variable, normocytaire ou macrocytaire, arégénérative
• Thrombopénie : fréquente, modérée (mais une thrombocytose n’exclut pas le SMD)
  Remarque : si thrombopénie modérée + saignements -> évoque une thrombopathie
• Neutropénie : possible mais pas obligatoire

Autres anomalies possibles :

• monocytose -> si monocytes > 1 000 évoque une LMMC
• anomalies morphologiques des leucocytes
• présence de blastes

Question 7

SMD - Myélogramme

Answer 7

Indispensable au diagnostic +++

Cellularité normale au augmentée, contrastant avec les cytopénies périphériques ++ -> révèle une hématopoïèse inefficace, faite de cellules morphologiquement ou fonctionnellement anormales, qui vont pour la plupart mourir avant différenciation totale.

Comprend études morphologique, cytochimique et cytogénétique.

Question 8

SMD - Étude morphologique du myélogramme

Answer 8

• Anomalies touchent une ou plusieurs lignées (dysérythropoïèse, dysgranulopoïèse, dysmégacaryopoïèse), sur le noyau et/ou le cytoplasme.
• Augmentation des blastes dans 1 cas / 4, mais < 20% (sinon c’est une LAM)

–> La quantification de la dysmyélopoïèse (anomalies absentes, modérées ou majeures) et le nombre de blastes participent à la classification OMS des SMD ++ (impact diagnostique et pronostique)

Question 9

SMD - Étude cytochimique du myélogramme

Answer 9

Coloration de Perls -> mise en évidence du fer non lié à l’Hb : dans une forme particulière de SMD appelée ARSI (anémie réfractaire sidéroblastique), il existe une anomalie de synthèse de l’Hb, aboutissant à une accumulation de fer autour du noyau des érythroblastes (alors appelés sidéroblastes en couronnes).

Question 10

SMD - Examen cytogénétique

Answer 10

Caryotype :

• souvent indispensable au diag et essentiel au pronostic ++
• anomalies dans 50% des cas
• anomalies les plus fréquentes : del(5q), monosomie 7, trisomie 8

FISH :
recommandée en cas d’échec du caryotype conventionnel, notamment chez les sujets jeunes, pour mettre en évidence des anomalies aggravant le pronostic (monosomie 7, trisomie 8)

Question 11

SMD - BOM

Answer 11

Seulement en cas de moelle pauvre, ou lorsqu’on suspecte une myélofibrose.

Au préalable :
- étude de l’hémostase
- étude du nombre de plaquettes
- et en cas de doute du temps de saignement ou du temps d’occlusion plaquettairee
(car existence fréquente d’une thrombopathie qui majore le risque hémorragique)

Question 12

SMD - Autres examens biologiques

Answer 12

• Ferritinémie : chez les patients qui vont bénéficier d’une transfusion.
• EPO sérique : pour sélectionner les patients qui vont bénéficier d’une ttt par EPO recombinant.
• Vit B12 et B9 : indispensable +++ pour le diag différentiel.

Question 13

SMD - Classification OMS

Answer 13

Critères utilisés :

• nombre de cytopénies, et existence d’anomalies morphologiques sur une ou plusieurs lignées
• % de blastes dans le sang et la moelle
• présence de sidéroblastes en couronnes

Critères de mauvais pronostic :

• excès de blastes
• dysmyélopoïèse morphologique

Catégories définies :
- Anémie (ou cytopénie) réfractaire, simple ou avec dysplasie multilignée
- Anémie réfractaire sidéroblastique (ARSI) : anémie isolée avec sidéroblastes en couronne (>15%), survie élevée
- Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) : excès de blastes dans la moelle (< 20%) ± le sang
- SMD avec del(5q) ou $ 5q-
atteint surtout la femme > 60 ans
hémogramme : anémie macrocytaire arégénérative
thrombocytose
myélo : mégacaryocytes géants et monolobés
ttt spécifique : lénalinomide
pronostic : généralement favorable
- LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique) : appartient au groupe des SMD/MP, évoquée devant la présence d’une monocytose > 1 000.

Question 14

SMD - Diagnostic différentiel

Answer 14

Insuffisance médullaire quantitative :
aplasie ou hypoplasie médullaire

Insuffisance médullaire qualitative (cytopénie mais moelle normale ou riche) :

• carence B9 ou B12
• mdc (chimio) ou toxiques (plomb, cuivre)
• infection virale (VIH, parvovirus B19)
• hépatopathie ou effets toxiques de l’alcool
• maladie inflammatoire chronique
• infiltration médullaire des cellules leucémiques, lymphomateuses ou métastatiques
• myélofibrose

Question 15

SMD - Évolution

Answer 15

Dans 70% des cas, l’évolution est prolongée et indolente, avec aggravation progressive des cytopénies.
Mais dans 30% des cas, elle est plus agressive et aboutit rapidement à une LAM.

Causes de décès dans les SMD :
- soit lié à la myélodysplasie
insuffisance médullaire progressivement croissante
évolution vers une LAM (30%)
complications de la surcharge ferrique hépatique ou cardiaque post-transfusionnelle
- soit dû à une autre maladie (comme les patients sont souvent très âgés)

Question 16

SMD - Facteurs pronostiques

Answer 16

Score IPSS +++ (le plus utilisé) :
- basé sur 3 critères :
présence et nature des anomalies cytogénétiques
% de blastes médullaires
nombre de cytopénies
- permet de définir 5 groupes de risque différents :
“favorable” et “intermédiaire 1” -> faible risque
“intermédiaire 2”, “élevé”, “très élevé” -> haut risque

Autres facteurs aggravant le pronostic :

• dépendance transfusionnelle en CGR
• myélofibrose
• certaines mutations génétiques (ASXL1, RAS, TP53)
• surcharge en fer

Question 17

SMD - Objectifs thérapeutiques selon risque

Answer 17

Ttt guidé par le score IPSS ++

Pour les patients de faible risque (IPSS favorable ou intermédiaire 1) : corriger les cytopénies (anémie++) pour améliorer la qualité de vie.

Pour les patients de haut risque (IPSS intermédiaire 2, élevé ou très élevé) : enrayer l’évolution de la maladie pour augmenter la survie, sans pour autant induire une cure totale (possible seulement par allogreffe mais rarement réalisable en pratique).

Question 18

SMD - Ttt des cytopénies des SMD de faible risque

Answer 18

Anémie :

• la qualité de vie est très corrélée au degré d’anémie
• en 1e intention : EPO recombinante ou ses dérivés à fortes doses (hors AMM)
• pour l’anémie du $ 5q- : lénalidomide
• après échec de ces produits : transfusions itératives de CGR phénotypés, dans le but de maintenir une Hb > 10-11, avec risque de complications au long cours à type de surcharge en fer ou hémochromatose -> prévenues par un agent chélateur du fer lorsque la ferritinémie dépasse 1 000 à 2 000 ng/mL.

Thrombopénie :

• éviter les transfusions de CPA, sauf en cas d’hémorragies ou de gestes chirurgicaux, pour éviter l’allo-immunisation
• des facteurs de croissance plaquettaire sont actuellement en développement.

Neutropénie :

• en cas d’infection, le ttt est identique à celui préconisé chez tous les patients neutropéniques : ATB large spectre couvrant en 1e intention les BGN car risque septique, PEC de la fièvre comparable à celle des patients présentant une agranulocytose toxique
• les facteurs de croissance granulocytaire sont peu efficace.

Question 19

SMD - Ttt spécifique des SMD de haut risque

Answer 19

Agents hypométhylants :

• AZACYTIDINE = ttt de référence de la majorité des SMD de haut risque
• agit en diminuant l’hyperméthylation qui inactive de nombreux gènes dans les SMD, et semble jouer un rôle important pour éviter leur progression vers la LAM
• actif y compris en cas d’anomalies chromosomiques, avec une réponse dans 60% des cas et une survie allongée de façon significative.

Chimio :

• moins utilisée depuis l’avènement des hypométhylants
• réservée à des patients jeunes, surtout en cas de caryotype normal
• la chimio conventionnelle (anthracycline + arabinosine) donne des résultats inférieurs à ceux des LAM.

Allo-greffe :

• seule thérapeutique potentiellement curative mais rarement réalisable : limitée aux patients ayant un SMD de haut risque, âgés de moins de 70 ans, et qui ont un donneur HLA identique familial ou non (10-15% des SMD)
• les greffes à conditionnement atténué, moins toxiques que celle à conditionnement myéloablatif, sont préférées chez les patients âgés

Question 20

SMD - Critères de réponse au ttt

Answer 20

• rémission complète ou partielle
• amélioration hématologique = correction des cytopénies
• amélioration de la qualité de vie