LA Flashcards
LA - Définition
- Expansion clonale de blastes (précurseurs des cellules sanguines)
- Dans la moelle osseuse
LA - Épidémio
Rares.
LAM (myéloïde) : fréquence augmente avec l’âge, médiane 65 ans.
LAL (lymphoblastique, 85% B, 15% T) : surtout chez l’enfant, mais aussi après 60 ans.
LA - Facteurs étiologiques
Inconnus dans la majorité des cas, mais on reconnaît certains facteurs favorisants :
- Chimiothérapies : alkylants (après myélodysplasie) et inhibiteurs de la topoisomérase II (sans myélodysplasie)
- Facteurs génétiques : anomalies chromosomiques constitutionnelles, déficits immunitaires constitutionnels, déficit de P53
- Virus : EBV dans les leucémies de type Burkitt
- Toxiques : hydrocarbures benzéniques
- Radiations ionisantes
LA post-SMP/SMD
L’acutisation de SMP chroniques (LMC, maladie de Vaquez, thrombocytémie essentielle, SMG myéloïde) et de SMD constituent des formes particulières de très mauvais pronostic.
LA - Signes cliniques
SIGNES D’INSUFFISANCE MÉDULLAIRE
- signes d’anémie (souvent mal tolérée car installation rapide)
- signes infectieux (classiquement ORL - angine ulcéronécrotique ; ou non spécifique - fièvre résistante aux ATB, sepsis grave)
- syndrome hémorragique cutané ou muqueux (de type purpura essentiellement, ou hémorragie extériorisée) -> liée à la thrombopénie, parfois aggravée par une CIVD.
SIGNES TUMORAUX
- hypertrophie des organes hématopoïétiques (ADP, SMG ou HMG) -> surtout dans les LAL
- localisations particulières :
méningées (céphalées, paralysie des nerfs crâniens ou périphériques) -> LAL, LAM 5 ou LA hyperleucocytaires
cutanées (leucémides) et muqueuses (gingivites hypertrophiques) -> LAM 5 (monoblastique)
osseuses ou testiculaires -> LAL de l’enfant
- risque de leucostase dans les capillaires pulmonaires et cérébraux si hyperleucocytose majeure (> 100 000) -> détresse respi, trouble de conscience, voire convulsions ou coma
LA - Examens nécessaires au diagnostic
HÉMOGRAMME avec examen morphologique MYÉLOGRAMME avec : - examen morphologique des frottis médullaires - immunophénotypage - biologie moléculaire - étude cytogénétique (caryotype)
LA - Hémogramme
- Anémie constante : parfois sévère, normocytaire (ou modérément macrocytaire), non régénérative
- Thrombopénie très fréquente,
parfois < 10 000 - Leucocytose variable : allant de la leucopénie à l’hyperleucocytose majeure (> 100 000)
- Neutropénie fréquente, voire agranulocytose d’emblée
LA - Étude morphologique des frottis médullaires
- Moelle le plus souvent richement cellulaire
- Pauvre en mégacaryocytes
- > 20% de blastes +++, dont les critères morphologiques permettent de séparer les LA en 2 groupes :
lymphoblastiques -> blastes de petite taille, cytoplasme réduit
myéloïde -> blastes contenant des granulations et parfois des bâtonnets rouges (corps d’Auer) - Étude cytochimique : mise en évidence d’activités enzymatiques spécifiques des blastes, notamment la myélopéroxydase, dont la positivité affirme la nature myéloïde.
LA - Immunophénotypage des blastes
- Par cytométrie de flux.
- Permet de confirmer l’appartenance à une lignée (lymhoïde ou myéloïde) et d’apprécier les stades de différenciation.
- Indispensable pour le diagnostic et le classement des LAL +++ (la cytologie morphologique de permet pas de distinguer B et T) et utile dans les LAM très indifférenciées cytologiquement.
LA - Cytogénétique
- Conventionnelle et FISH.
- Anomalies du caryotype dans 55% des cas.
- Ces anomalies permettent de classer plus précisément les types de LA, et sont capitales pour le pronostic.
LA - Biologie moléculaire
- Recherche de divers transcrits de fusion ou de certaines anomalies moléculaires.
- Intérêt pronostique et de suivi de la maladie résiduelle après ttt.
LA - Cryoconservation des blastes et de matériel cellulaire (tumorothèque)
Systématique, pour pouvoir réétudier si besoin le matériel diagnostique, et à titre scientifique.
LAM - Classification FAB
Classification morphologique, selon le degré de différenciation du type de blastes prédominant :
LAM 0 = LA myéloblastique non différenciée
LAM 1 = LA myéloblastique sans maturation
LAM 2 = LA myéloblastique avec maturation
LAM 3 = LA à promyélocytes ++
LAM 4 = LA myélomonocytaire
LAM 5 = LA monoblastique ++
LAM 6 = érytholeucémie
LAM 7 = LA mégacaryocytaire
LAM - Classification OMS 2008
Regroupe des critères cliniques, morphologiques, moléculaires et cytogénétiques :
LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes -> bon pronostic pour la plupart :
- LA myéloblastique avec t(8;21)
- LA promyélocytaire avec t(15;17)
- LA myélomonocytaire avec inv(16)
- LA monoblastique avec anomalie du gène MLL.
LAM avec dysplasie multilignée : les cellules myéloïdes en dehors des blastes sont aussi morphologiquement anormales -> pronostic péjoratif.
LAM secondaires à une chimiothérapie -> pronostic péjoratif, caryotype complexe.
LAL - Classifications
FAB : sans pertinence
OMS : séparer les LAL B et T et propose un classement des B selon anomalies génétiques (fort impact pronostic et thérapeutique).
Classification immunologique à partir de la cytométrie de flux +++ : classe les LAL B et T et les différents stade de chaque selon l’expression ou non de certains Ag.
LA - Autres examens nécessaires
- Bilan d’hémostase -> recherche indispensable d’une CIVD +++, souvent présente dans les LAM 3 et les LA très hyperleucocytaires, URGENCE THÉRAPEUTIQUE VITALE (augmentation du risque hémorragique lié à la thrombopénie).
- Bilan métabolique -> recherche LYSE TUMORALE, (hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie et hyocalcémie, risque d’IR) + augmentation LDH proportionnelle au $ de lyse; risque accru en début de chimio.
- PL -> recherche LOCALISATION MÉNINGÉE (systématiquement dans les LAL, LAM 5 et LA hyperleucocytaires +++ même en l’absence de signe d’appel)
± BOM : inutile sauf si myélo impossible ou doute avec myélofibrose associée.
LA - Diagnostic différentiel
- SMD : blastose médullaire et sanguine < 20% +++.
- Syndromes mononucléosiques : tableau inquiétant (asthénie profonde + polyADP + angine fébrile) -> diag à l’hémogramme (hyperleucocytose faite de lymphocytes basophiles ≠ blastes leucémiques).
LAM 3 (promyélocytaire)
Tableau :
- pancytopénie avec peu de blastes dans le sang
- CIVD quasi constante +++ -> PEC urgente.
Physiopath : t(15;17) impliquant le gène du Rc de l’acide rétinoïque, dont la mutation limite la différenciation au stade de promyélocyte.
Traitement : ATRA (acide transrétinoïque)
-> permet de retrouver une différenciation des cellules et d’entraîner une rémission +++ (survie sans rechute de 80% avec l’association ATRA/chimio).
LAM 5 (monoblastique)
- souvent hyperleucocytaire
- localisations extramédullaires (méningées, cutanées, gingivales) -> prophylaxie méningée nécessaire
LAM du sujet âgé (> 60 ans)
- souvent associée à SMD
- anomalies caryotypiques complexes
- moins chimiosensibles et tolérance au ttt intensif diminuée
LAL à chromosome de Philadelphie
- 30% des LAL de l’adulte (< 5% des LAL de l’enfant).
- Pronostic péjoratif.
- LAL B caractérisée par la présence de t(9;22) et du gène chimétique BCR-ABL (identique à celui de la LMC).
- Ttt spécifique par l’association Inhibiteur de la tyrosine kinase / chimiothérapie.
LAL de type Burkitt
= Phase leucémique du lymphome de Burkitt.
- Syndrome de lyse tumoral majeur +++ possiblement mortel en quelques heures.
- Si évité : bon pronostic chez l’enfant, en amélioration chez l’adulte grâce aux nouvelles chimio.
LA - Pronostic
- En l’absence de ttt : LA mortelle en quelques semaines par complications hémorragiques et/ou infectieuses.
- Avec ttt symptomatique (transfusions et ttt des infections) : survie nettement améliorée -> proposé aux patients > 75 ans chez qui on ne peut envisager de chimio du fait de la toxicité.
- Avec ttt étiologique : pronostic dépend surtout de :
- âge (mauvais après 60 ans)
- comorbidités
- cytogénétique
- leucocytose
- réponse au ttt initial (obtention d’une rémission complète = facteur pronostique majeur).
LA - Pronostic selon cytogénétique
LAM : 3 groupes pronostiques :
- Favorable -> t(8;21), t(15;17) et inv(16)
- Intermédiaire -> caryotype normal
- Défavorable -> caryotypes complexes, anomalies K 5 et 7
LAL de l’adulte : moins bon pronostic que l’enfant, et t(9;22) de très mauvais pronostic
LAL de l’enfant :
- Bon pronostic : hyperploïdie (> 50 K)
- Mauvais pronostic : hypoploïdie (< 45 K) et t(9;22)
LA - But du traitement
Obtenir une rémission (disparition de la maladie détectable) et éviter les rechutes.
LA - Moyens thérapeutiques
POLY-CHIMIOTHÉRAPIE
(Toujours des associations pour bénéficier de plusieurs mécanismes d’action et empêcher les résitances)
-> LAM : anthracyclines et cytosine-arabinosine.
-> LAL : anthracyclines, cytosine-arabinosine, vincristine, asparaginase, MTX et corticoïdes.
RADIOTHÉRAPIE
Seulement 2 indications :
- irradiation prophylactique ou curative des localisations neuroméningées
- irradiation corporelle totale en préparation aux greffes de CSH.
ALLO-GREFFE DE CSH
- Donneur HLA identique (familial ou non ou sang de cordon).
- Permet de faire une préparation chimio et/ou radio fortement aplasiante + effet curatif propre (réaction immunitaire antileucémique du greffon).
- Mais mortalité toxique élevée -> ne peut être proposée aux sujets trop âgés.
THÉRAPIES CIBLÉES
- Agents à visée différenciatrice -> ATRA dans les LAM 3.
- Agents bloquant spécifiquement un signal intracellulaire déréglé (ex : inhibiteurs de la tyrosine kinase dans les LAL avec Phi).
LA - Schéma thérapeutique
1) PHASE D’INDUCTION
- Toujours chimio intensive, entraînant une aplasie médullaire sévère d’au moins 2-3 semaines (en stage 28j).
- But : obtenir une rémission = disparition de tout signe clinique et biologique.
- Rémission complète = < 5% de blastes dans la moelle et hémogramme normal -> diminution suffisante de la masse tumorale au niveau cytologique, mais pas élimination totale des cellules leucémiques (encore détectable avec la biologie moléculaire).
2) PHASE DE CONSOLIDATION
- Cherche à réduire encore le nombre de cellules leucémiques résiduelles.
- Ttt intensifs (chimio, greffe).
- Chez l’adulte : on fait le plus souvent une allogreffe en 1e rémission (sauf formes de bon pronostic).
- Chez l’enfant : on attend une éventuelle rechute pour l’allogreffe (sauf formes de très mauvais pronostic).
3) PHASE D’ENTRETIEN
Concerne surtout les LAL et les LAM 3.
Durée : environ 2 ans.
LA - Rechutes
Surviennent le plus souvent dans les 2 premières années de rémission.
Le taux de nouvelle rémission est plus faible et la durée plus courte qu’après une 1e poussée.
LA - Pronostic selon type
LAL de l’enfant : 90% de rémission complète, 70% de guérison.
LAL de l’adulte : 80% de rémission (moins si patient âgé), mais seulement 25% de guérison (50% si greffe) donc rechutes fréquentes.
LAM : 70% de rémission complète, et 40% de guérison.
