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R1 > Síndromes do R1 > Flashcards

Síndromes do R1 Flashcards

1
Q

Neurofibromatose tipo 1 (NF1) - avaliar:

A

Pele, olhos, esqueleto, sistema nervoso, predisposição a neoplasias.

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2
Q

NF1: padrão de herança?

A

Autossômico dominante

  • Penetrância quase completa
  • Expressividade variável
  • Pleiotropia (1 gene = vários mecanismos de atuação)
  • Perda de função em gene supressor tumoral
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3
Q

NF1: fenótipo?

A

Manchas café com leite, nódulos de Lisch, efélides axilares e inguinais, neurofibromas cutâneos e plexiformes, gliomas ópticos, lesões ósseas.

Outros menos comuns: HAS; estenose de vasos renais, cerebrais e pulmonares; neoplasias cerebrais ou hematológicas. Metade dos pacientes tem dificuldades de aprendizado.

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4
Q

NF1: incidência?

A

1:3.500

(50% mutações de novo)

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5
Q

NF1: diagnóstico?

A

2 ou mais:

  • 1 parente de primeiro grau com NF1
  • >5 manchas café com leite com > 5mm (pré-púbere) e > 15mm (pós-púbere)
  • >1 neurofibroma cutâneo ou qualquer neurofibroma plexiforme
  • Efélides axilares ou inguinais
  • Glioma óptico
  • >1 nódulo de Lisch
  • Fenótipo ósseo (displasia esfenoide, afinamento do córtex de ossos longos, escoliose, crescimento exacerbado, com ou sem pseudo-artrose)
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6
Q

NF1 - Manchas:

A
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7
Q

Neurofibromas:

A
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8
Q

NF1 - Glioma óptico:

A
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9
Q

NF1 - Nódulos de Lisch:

A
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10
Q

Displasias ósseas na NF1:

A
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11
Q

NF1: manejo?

A

Exame físico anual, avaliação oftalmológica anual, avaliações regulares do desenvolvimento na infância e medições frequentes da pressão sanguínea.

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12
Q

NF1 x NF2

A
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13
Q

Beckwith-Wiedemann: qual a base genética?

A

Erro de imprinting nos genes CDKN1C e IGF2 na região cromossômica 11p15.5.

Obs.: frequentemente mosaico, gerando grande variabilidade fenotípica (espectro BW)

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14
Q

Dx clínico de BW:

A
  • > 4 pontos = BW clássica, dx clínico sem necessidade de molecular (mesmo assim fazer se possível)
  • > 2 pontos = indicaçao de teste molecular
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15
Q

Espectro BW:

A
  • BW clássico com ou SEM alteração em 11p15
  • BW atípico com alteração em 11p15
  • Hipercrescimento lateralizado com alteração em 11p15
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16
Q

Quando fazer teste molecular?

A

Escore clínico > 2 sem outra causa que explique (ex. DMG)

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17
Q

Qual o tumor mais comum em BW?

A

Nefroblastoma (wilms, comumente multifocal)

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18
Q

BW: bases moleculares

A

Imprinting centre 1 (IC1): localização telomérica, metilado no cromossomo paterno. Inativa H19 e ativa IGF2, que estimula KCNQ1OT1.

Imprinting centre 2 (IC2): localização centromérica, metilado no cromossomo materno. Inativa IGF2 e ativa H19, que estimula CDKN1C.

  • Alterações: loss of methylation materna IC2 em 50%; dissomia uniparental paterna mosaico em 20%; gain of methylation materna IC1 em 5-10%; anormalidades cromossômica em < 5%.
  • Geralmente esporádico, nos casos familiares 40% têm mutações no gene CDKN1C.
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19
Q

BW: Como fazer o diagnóstico?

A

MS-MLPA (pega metilação e CNV).

Obs.: outros métodos como MS-PCR são mais sensíveis para casos de mosaicismo baixo.

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20
Q

BW: relação com silver russell

A

Enquanto BW é causada por hipometilação de IC2 ou hipermetilação de IC1; SR é causada pela hipometilação de IC1 (ou dup materna), gerando fenótipo contrário (CIUR, porém também pode ter crescimento lateralizado).

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21
Q

BW: aconselhamento genético

A

Apenas 10-15% dos casos são familiares (a maioria por variante no gene CDKN1C, alguns por anormalidades cromossômicas ou em IC1) - nesses casos a herança é autossômica dominante, com fenótipo que varia de acordo com quem passou a variante (pai x mãe).

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22
Q

BW: resumo genótipo-fenótipo

A
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23
Q

BW: seguimento

A
  • Cardiovascular: risco aumentado de cardiopatia ao nascimento, após avaliação se normal seguir com ECG (risco de QT longo) anual para pacientes com alterações em IC2.
  • Neuro: monitorar cognitivo e DNPM.
  • Endócrino: hiperinsulinismo.
  • Genitourinário: risco de malformações e nefrocalcinose por hipercalciúria.
  • Tumores: USG abdominal e vias urinárias trimestral até 7 anos (wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma)

Obs.: menor risco para LOM IC2 - consenso não recomenda USG trimestral (controverso)

Obs.: europeus não recomendam screening com alfa-feto (recomendado pelos americanos) e catecolaminas.

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24
Q

BW: riscos de tumor conforme mecanismo genético/epigenético

A
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25
Q

Silver-Russell: manifestações iniciais

A

A principal manifestação é a RCIU -> como diferenciar de outras causas de RCIU? Outros dismorfismos (macrocefalia relativa, fronte ampla, assimetrias corporais e dificuldades de alimentação)

  • Outras manifestações: failure to thrive SEM catch up, hipoglicemia recorrente, adrenarca prematura, puberdade central precoce, resistência insulínica e assimetrias corporais.
26
Q

Silver-Russell: outras manifestações clínicas

A
27
Q

Silver-Russell: diagnóstico

A

O diagnóstico é clínico (critérios de Netchine–Harbison = mínimo 4/6) e pode ser complementado com exame molecular de metilação (possibilitando estratificação em subgrupos e manejo mais personalizado, porém teste negativo NÃO EXCLUI).

28
Q

Silver-Russell: mecanismos (epi)genéticos

A
  • O mecanismo mais comum é o defeito de imprinting/metilação no chr. 11p15 (mesmo de BW). A cópia materna é metilada no domínio centromérico (IC2) que ativa CDKN1C (supressor do crescimento). A cópia paterna é metilada no domínio telomérico (IC2) e ativa IGF2 (estimula crescimento). A hipometilação de IC1 suprime IGF2 e hiper-estimula CDKN1C, gerando restrição de crescimento.
  • Outros mecanismos na figura.
29
Q

Silver-Russell: diagnósticos diferenciais

A
  • Sd. de Bloom: AR, cognitivo normal, áres de hipo/hiperpigmentação, risco de CA, hipogonadismo, DM2, imunodeficiênia, face (figura - estreita, hipoplasia malar, nariz proeminente, telangiectasias)
  • Sd. de quebras de Nijmegen: microcefalia e DI progressivos, manchas café com leite, imunodeficiência, risco de CA, falência ovariana.
  • Sd. de Meier-Gorlin: hipoplasia patelar, enfisema pulmonar, criptorquidismo.
  • Variantes de perda de função de IGF1
  • Sd. 3M: pescoço alargado, anormalidade de pectus, tórax curto, escápula alada, hiperlordose, displasia de quadril
  • Nanismo de Mulibrey: hepatomegalia, perimiocardite, resistência insulínica, voz aguda, ossos longos com córtex espesso, risco de CA
  • Sd. Floating Harbour: ADNPM com atraso importante da linguagem, pontas dos dedos alargadas
  • Sd. IMAGe: hipoplasia adrenal, displasia meta-epifisária, anomalias da genitália masculina
30
Q

Silver Russell: surveillance/manejo

A
  • Atentar para situações de risco de hipoglicemia (como cirurgias)
  • Tratamento com GH (até crescer < 2cm ao ano): melhora composição corporal, DNPM, apetite
  • Idade óssea: atraso incial com rápido avanço por puberdade precoce. É comum adrenarca precoce isolada. Pode ser necessário tratamento com GnRH por até 2 anos para atrasar puberdade.
  • DNPM e DI leves são comuns. Outros sintomas neuro: TEA e distonia mioclônica (se dissomia uniparental do crh 7)
  • Ortopedia: assimetrias corporais, displasia de quadril, escoliose.
  • Anormalidades maxilofaciais: desproporção, erupção dentária tardia…
  • Outros: criptorquidismo, hipospádia, anomalias renais e cardiopatias.
31
Q

Silver-Russell: aconselhamento genético

A

Depende do mecanismo. Loss of methylation de IC1 (mecanismo mais comum) tem pouca chance de recorrência ou de transmissão para a prole do paciente.

32
Q

Ehler-Danlos: formação e processamento do colágeno

A

pró-colágeno -> clivagem por ADAMTS/BMP1/outras proteinases -> fibrilas de colágeno -> estabilização por crosslinking entre diferentes fibrilas.

  • Colágeno V: pouca quantidade, mas essencial para “esqueleto” dos tecidos, serve de suporte para colágeno I principalmente na derme, tendões e ossos. Sua ausência é incompatível com a vida, se diminuído haploinsuficiência (dominante).
  • Colágeno III: também tem papel importante no crosslinking com col I, é mais abdundante em tecidos elásticos (vasos, útero, derme, TGI…).
  • Colágeno I: principal componente da MEC (principalmente na derme, osso, tendões e vasos), alterações normalmente geram OSTEOGÊNESE IMPERFEITA, mas algumas podem gerar Ehler-Danlos.
33
Q

Ehler-Danlos: quais os sinais comuns a todos os tipos?

A

Hipermobilidade articular, pele hiperelástica, cicatrização anormal e “easy bruising”

Obs.: são 14 tipos, 13 com etiologia definida por variantes em 20 genes (codificantes de colágeno I, III e V OU enzimas envolvidas no tecido conectivo).

34
Q

Ehler-Danlos clássico: genes e clínica

A
35
Q

Ehler-Danlos vascular: genes e clínica

A
36
Q

Ehler-Danlos vascular: face

A

Olhos grandes, pigmentação periorbital, queixo pequeno, bochechas diminuídas, lábios e nariz finos.

37
Q

Ehler-Danlos artrocalásia: genes e clínica

A
38
Q

Ehler-Danlos dermatoparaxis (fragilidade cutânea extrema): genes e clínica

A
39
Q

Ehler-Danlos da valva cardíaca: genes e clínica

A
40
Q

Ehler-Danlos cifoescoliótico: genes e clínica

A

Problema no dobramento e crosslinking do colágeno (e não no colágeno propriamente dito).

41
Q

Ehler-Danlos classical like: genes e clínica

A

O clássico é defeito no colágeno, o classical like é problema na estrutura e função da miomatriz.

42
Q

Ehler Danlos miopático: genes e clínica

A

Também é problema na miomatriz.

43
Q

Ehler-Danlos musculocontratural e espondilodisplásico: genes e clínica

A

Ambos problemas na biossíntese dos glicosaminoglicanos

44
Q

Ehler-Danlos espondilo-displásico e brittle cornea (quebradiça): genes e clínica

A

São defeitos dos processos intracelulares

45
Q

Ehler-Danlos periodontal: genes e clínica

A

Defeito na via do complemento (?)

46
Q

Ehler-Danlos hipermóvel: clínica (não há gene conhecido)

A
47
Q

Ehler-Danlos: diagnóstico clínico

A
  • Carater pleiotrópico (múltiplos sistemas), questionar sobre pele, musculoesquelético, cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, genitourinário, craniofacial, oftalmológico e audiológico (mais raramente afetado)
48
Q

Ehler-Danlos: diagnósticos diferenciais

A

Cutis laxa, Marfan, Loeys–Dietz, osteogenesis imperfecta, Stickler, Larsen e outras displasia, miopatia de Bethlem.

Exames iniciais para diferenciação: ecocardio, avaliação oftalmo, audiometria, r-x de esqueleto, densitometria óssea, exames séricos de metabolismo ósseo e análise de urina.

49
Q

Como medir a hiper-extensibilidade da pele?

A

Puxar a pele do antebraço, dorso das mãos e pés: > 1,5cm = hiper-extensível

Puxar pele do pescoço, cotovelo e joelho: > 3cm = hiper-extensível

50
Q

Como medir hiper-mobilidade articular?

A

Escore de Beighton:

51
Q

Resultado do Escore de Beighton

A
52
Q

Ehler-Danlos: diagnóstico molecular

A

Deveria ser realizado teste molecular para todos os pacientes com critérios (saber o tipo de ED é importante, pois o manejo é tipo-específico). O consenso de 2017 (mais recente) recomenda painel com os 20 genes de ED + genes dos diagnósticos diferenciais.

53
Q

Ehler-Danlos: tratamento/acompanhamento

A
  • Fragilidade cutânea: dispositivos de segurança (joelheiras, capacete), treinamento para hábitos de vida cuidadosos, se necessário sutura sem tensão e deixar pontos pelo dobro do tempo recomendado normalmente.
  • Sangramentos excessivos: uso off label de DDAVP
  • Hipermobilidade e dor articular: fisioterapia, órteses cirurgia, sintomáticos.
  • Cardiovascular: ecocardio a cada 3-5 anos. Alguns trabalhos apontaram benefício no tratamento preventivo para ruptura vascular nos casos de ED vascular.
  • Gastrointestinal: perfurações em 15% dos pacientes com ED vascular; há relato de desordens funcionais também - pró-cinéticos? fisioterapia pélvica?
  • Esqueleto: risco de fratura em ED artrocalásia e espondilo-displásico - cálcio, vit D, bifosfonatos?
  • EVITAR: traumas, arteriografia, colonoscopia de rotina, cirurgias eletivas, anticoagulantes ou antiagragantes.
54
Q

Síndrome de Williams-Beuren: achados

A

Cardiopatia (estenose aórtica supravalvar é a mais comum), dismorfismos (fácies de elfo), hipercalcemia (se associada a hipercalciúria pode gerar cálculos), ADNPM/DI, déficit de crescimento, alterações comportamentais (personalidade amigável, ansiedade, TDAH, por vezes agressividade), arteriopatia difusa (gene da elastina - avaliar PA por estenose de a. renal), enurese, hipotireoidismo, puberdade precoce, hipotonia, hipermobilidade articular, voz rouca, hérnias, divertículos, íris ocular em “starburst” (explosão estelar em olho claro), estrabismo, incidência aumentada de síndrome metabólica.

55
Q

Williams: diagnóstico

A

Deleção na banda 7q11.23 de 1,5-1,8Mb que envolve o gene da elastina (ELN) vista em FISH ou array

56
Q

Williams: surveillance

A

Monitorização do crescimento, hemograma, painel metabólico, cálcio, TSH e T3/T4, screening de acuidade auditiva e visual, ecocardio, ECG, eco de vias urinárias, EQU e função renal,

Acompanhamentos: cardio, endócrino, nefro sn, gastro se dificuladade alimentar, psiquiatria, terapias de reabilitação/estimulação.

57
Q

Williams: aconselhamento genético

A

Se o paciente com williams tiver filhos há 50% de chance de recorrência (AD), porém a mutação é geralmente de novo e o risco de recorrência para filhos de pais não afetados é baixo (porém maior que a população geral por risco de mosaicismo gonadal, por exemplo.

58
Q

Williams: diagnósticos diferenciais

A
  • Noonan: EPV, dismorfismos, etc
  • Smith-Magenis (RAI1): defeito cardíaco septal, dismorfismos, voz rouca, autoagressividade
  • 22q: defeito cardíaco conotruncal, dismorfismos
  • Kabuki: coartação da aorta, anomalias vertebrais, fenda labial ou palatina
  • SAF: defeitos cardíacos septais, dismorfismos, alterações comportamentais
59
Q

Hipomelanose de Ito (mosaicismo pigmentar): o que é?

A
  • Linhas de blaschko (ou manchas café com leite, manchas mongólicas, morfeia…) causadas por mosaico de doença monogênica ou cromossômica;
  • Achados extra-cutâneos em 75% dos pacientes, dos quais 90% são neurológicos (convulsões > ADNPM > hemimegaloencefalia…), 70% musculo-esqueléticos (principalmente assimetrias), 25% oculares e 10% defeitos cardíacos, alguns genitourinárias (agenesia de um rim, duplicação de uretra, etc);
  • 3a doença neurocutânea mais comum (atrás de NF1 e esclerose tuberosa);
  • Geralmente não hereditário
60
Q
A

R1 (7 decks)

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