SGA Flashcards
Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs 5-HT2A en lien avec effets positifs des SGA versus les FGA sur effets secondaires.
Le concept d’atypique est beaucoup lié au fait que l’action principale sur les symptômes positifs ne consiste pas uniquement au blocage des récepteurs D2.
•Ont aussi des effets secondaires liés au blocage du récepteur D2, mais ils sont moins sévères que ceux des FGA.
•SGA = Efficacité comparable aux FGA pour traitement des symptômes psychotiques (positifs) avec antagonisme 5-HT2A:
•Blocage des récepteurs 5-HT2A est prédominant par rapport à l’antagonisme des récepteurs D2 pour traiter les symptômes positifs de la SZ comparée à celle des FGA (blocagemassifdesrécepteursD2).
•SGA=Meilleure efficacité que FGA pour traitement des symptômes négatifs (via antagonisme de divers récepteurs 5-HT)
•SGA=Meilleur profil d’effets secondaires via antagonisme
5-HT2A
Comprendre et expliquer le mécanisme de diminution des symptômes positifs via le blocage des récepteurs 5-HT2A
(+complet dans cahier)
SZ: Avant médication SGA (Symptômes + de SZ):
•Stimulation (agonisme) 5-HT2A (cortical) par sérotonine = ↑glutamate (neurone descendant)→hyperstimulation↑DA (mésolimbique) = psychose
•SZ: Avec médication SGA: Blocage 5-HT2A(cortical) =↓glutamate= ↓DA dans aire tegmentale ventrale (voie DA mésolimbique) = ↓psychose (sspositifs).
Comprendre et expliquer le mécanisme de diminution des symptômes négatifs via les actions agonistes et antagonistes sur plusieurs récepteurs 5-HT
Autres propriétés d’agonisme (5-HT1A) et d’antagonisme de plusieurs autres récepteurs 5-HT (2C,3,6,7,1B/D) peuvent contribuer à l’efficacité du traitement des symptômes cognitifs, agressifs, et dépressifs (i.e.des symptômes négatifs) dans la schizophrénie.
Comprendre et expliquer les interactions DA /5-HT sur le neurone DA au niveau du striatum avec la prise d’un SGA
- Normalement, la 5-HT peut inhiber la libération de DA (synapse axo-axonale)
- Récepteurs 5-HT sur terminaisons axonales DA peuvent interagir avec la sérotonine diffusée à cet endroit à partir d’axones 5-HT.
Comprendre effet du blocage récepteur 5-HT2A sur neurone cortical glutamate par SGA pour expliquer diminution EPS par comparaison à FGA
Blocage du récepteur 5-HT2A dans voie nigrostriatale: ↓EPS et ↓dyskinésie tardive
•Blocage de 5-HT2A module le blocage des récepteurs D2 réalisée par le SGA.
•Se produit pcq DA est libérée alors que 5-HT qui normalement se lie au récepteur 5-HT2Ane peut plus inhiber la libération de DA.
•DA naturelle peut alors entrer en compétition avec le SGA pour occuper le récepteur D2, et ainsi arrêter l’antagonisme à ce point.
•Donc ↑DA dans voie nigrostriatale d’où effets bénéfiques sur EPS et dyskinésie tardive (diminution EPS & DT).
Expliquer effet du blocage récepteur 5-HT2A par SGA dans voie tubéroinfundibulaire par comparaison à FGA
•Habituellement, dans la voie tubéroinfundibulaire:
1.La dopamine inhibe la production de la prolactine via la stimulation du récepteur D2 →d’où hyperprolactinémie lors du blocage des récepteurs D2 (Rxantipsychotique)
2.La sérotonine stimule la production de la prolactine via la stimulation du récepteur 5-HT2A
Effet du traitement SGA →Blocage massif des récepteurs 5-HT2A dans la voie DA tubéro-infundibulaire par les SGA va donc permettre une diminution des taux de prolactine, modulant ainsi les effets de blocage des récepteurs D2.
Comprendre et expliquer les taux différentiels d’occupation des récepteurs D2 dans le cortex et striatum en lien avec impact sur effets secondaires (SGA vs FGA)
50%-60% d’occupation D2= Minimum requis pour produire effet antipsychotique avec les SGA et FGA
Occupation D2 > 80% → EPS
Halopéridol = entre 70% et 90 %
SGA
Clozapine= entre 24% et 66%
Rispéridone= entre 66% et 80% (doses de 2-6 mg)
Olanzapine= entre 43% et 80% (doses de 5-20 mg)
Dose de 5 mg= 55%
Être capable d’en nommer spontanément au moins 7; et connaître les 2 seuls approuvés au Canada pour traiter SZ chez adolescents 15-17 ans
Clozapine Olanzapine Quétiapine Sertindole Asenapine ADO Aripiprazole Lurasidone
Comprendre et expliquer le mode d’action des SGA: traitement des symptômes positifs et négatifs
- LeblocagedesrécepteursD2auniveaudelavoiemésolimbique=responsablede↓dessymptômespositifs.
- Blocagedesrécepteurs5-HT2Asurneuronescorticauxglutamates=responsablede↓dessymptômespositifs.Leglutamate,parsavoiedescendante,nepeutalorsplusstimulerl’hyperproductionDAquioriginedel’ATV.Decefaitl’hyperproductionDAdanslavoiemésolimbiqueestdiminuée.
- Agonismedurécepteur5-HT1Adanscortexpréfrontal:↑DA,NAdanscortexpréfrontal⇒↓dessymptômesnégatifs.
- Blocageded’autresrécepteurs5-HT:2C,3,6,7,1B/Ddanslecortex(surtoutpréfrontal)contribuentàl’efficacitédutraitementdessymptômescognitifs,agressifs,sommeiletdépressiondanslaschizophrénieen↑DA,NA,5-HT,ACh,histaminedanscortex(surtoutpréfrontal).
Comprendre et expliquer les principaux effets secondaires
- SNC: sédation, insomnie, agitation, akathisie, EPS, dyskinésie tardive (mais moins qu’avec FGA)
- CV: tachycardie, hypotension orthostatique (mais moins qu’avec FGA)
- GI: gain de poids, augmentation des enzymes du foie (mais moins qu’avec FGA)
- Anomalies dans numération des globules blancs ou dyscrasies sanguines (surtout clozapine), dysfonction/impotence sexuelle-hyperprolactinémie (mais moins qu’avec FGA-), hyperglycémie possible (clozapine et olanzapine surtout)
- Anticholinergiques
- Dermatologique: dermatite, photosensibilité (négligeables)
Connaître les principales indications et contre-indications
INDICATIONS
- Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de schizophrénie (symptômespositifs).
- Traitement de 1ère ligne pour un 1er épisode de schizophrénie (symptômesnégatifs).
- Traitement des rechutes.
- Traitement alternatif dere-stabilisation pour patients traités avec neuroleptiques typiques (FGA) mais souffrant d’effets secondaires invalidants (2ièmeligne).
- Traitement de maintien à long terme pour prévenir les rechutes.
- Traitement de la schizophrénie réfractaire au traitement (*clozapine-seulement en 2ième ou 3ième ligne).
CONTRE-INDICATIONS
1.Troubles myéloprolifératifs/ Ne doit pas être utilisée en concomitance avec autres substances connues pour supprimer la fonction médullaire
2.Antécédents ou présence numération globules blancs (agranulocytose ou granulocytopénie)
3.Affection hépatique /Maladie du foie évolutive /Insuffisance hépatique
4.Dépression grave du SNC ou états comateux
5.Néphropathie grave (maladie sévère du rein)
6.Cardiopathie grave
7.Épilepsie non maîtrisée
8.Réaction antérieure d’hypersensibilité au médicament
9.Risque pour le syndrome malin des neuroleptiques (spécialement dans
les cas de démence): rispéridone(++), olanzapine(+), quétiapine(?)
11. Histoire maladie cardiovasculaire /d’accident cérébrovasculaire/toute autre condition qui prédispose un patient à l’hypotension
Connaître les principales interactions médicamenteuses
Autres médicaments à action centrale tels que IMAO •Alcool •Agents anti-hypertenseurs(les atypiques ↑effets hypotenseurs) •Carbamazépine / Acide valproïque •Lévodopaet agonistes de la DA •Tabagisme •Anticholinergiques •Adrénaline •Agents métabolisés par un isoenzymedu cytochrome P450
INTÉRACTIONS TOLÉRÉES
•Olanzapine et quétiapineont une meilleure tolérance aux interactions que d’autres neuroleptiques atypiques (SGA).
•Olanzapine: peut tolérer la prise concomitante de: imipramine, désipramine, warfarine, diazépam.
•Peu de pouvoir d’inhibition des cytochromes P450-1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4: donc c’est peu probable qu’olanzapine cause des interactions médicamenteuses importantes sur le plan clinique.
•Quétiapine:peut tolérer le lithium, les antidépresseurs suivants: imipramine(jusqu’à 75 mg *b.i.d.) et fluoxétine(jusqu’à 60 mg/jour).
Connaître les recommandations 1 (avec sous-points 1-4) à 5 du guide de pratique clinique canadien
1.Recommandation Rx1erépisode de psychose ou schizophrénie
1.1èreligne: SGA et FGA sont possibles car tous deux efficaces pour Rxdes sspositifs (avec dose minimale pour obtenir effets)
MAIS SGA préférables pour 1erépisode en raison risque plus élevé d’effets secondaires avec FGA. Pour les patients n’ayant jamais reçu d’antipsychotiques auparavant, les effets secondaires métaboliques et moteurs (EPS) peuvent être plus prononcés.
2.Introduction graduelle de l’agent: Début avec la dose effective la plus faible possibleavec explications détaillées au patient (efficacité et tolérance) et augmenter au besoin selon l’efficacité et la tolérabilité.
3.Traitement donné pour minimum de 2 semaines (à moins de problèmes de tolérabilité). Monitoring étroit des dosages et de la réponse pendant cette 1èrephase du Rx. Vérification de l’adhérence avant de conclure à une non-réponse. Si réponse (partielle ou plus) après 4 semaines, ré-évaluationaprès 8 semaines. Si non-réponse après 4 semaines: chgtd’antipsychotique.
4.Durée traitement de maintien avec antipsychotique: au moins 18 mois
2.Recommandation Rxpour exacerbation aigue:
Suite à une augmentation de dosage ou un chgtd’antipsychotique en réponse à une exacerbation aigue de Sz, médication devrait être continuée pendant an moins 4 semaines, puis si réponse, réévaluée après 8 semaines.
3.Recommandation pour prévention de la récurrence et maintien du Rx: Tout patient devrait se voir offrir un traitement de maintien suite à un 1erépisode psychotique aigu, avec des doses petites ou modérées du dosage régulier (300-400 mg d’équivalents de chlorpromazine, 4-6 mg de rispéridoneou d’autres équivalents).
Suite à la résolution des symptômes, durée du traitement de maintien= de 2 à 5 ans ou plus. Rx: peut être oral ou LAI (long acting injections)
- Recommandation pour SZ résistante au traitement: Administration de clozapinechez les patients n’ayant pas répondu à 2 antipsychotiques
- Recommandation pour SZ résistante à la clozapine: Répondre aux critères de résistance à la clozapine: pas de recommandation possible (manque données probantes). Possibilité: ajout d’ATP, ECT.
Savoir que la SZ est associée à une plus grande prévalence de tabagisme que dans population saine et autres troubles mentaux.
OK
Connaître impact du tabagisme sur métabolisation des antipsychotiques
Tabagisme a été associé avec ↑de l’élimination (clairance) des antipsychotiques.
CAUSE: Induction du cytochrome P450-1A2 (par le tabagisme)
EXPLICATIONS (basically un fun fact sérieux)
1) Hypothèse de Nemeroffet al. (1996):
•Induction du cytochrome P450-1A2 (par le tabagisme) peut expliquer l’augmentation du métabolisme d’élimination des antipsychotiques
•Les isoenzymesdu cytochrome P450 sont impliqués dans le métabolisme oxydatif de plusieurs types de drogues, incluant la majorité des antidépresseurs et des antipsychotiques.
2) Rôle dans le système de récompense DA
•Fumeurs compenseraient un manque en DA occasionné par médication classique (FGA) surtout.
•Cigarette (nicotine): Augmenterait la libération de DA dans le striatum ventral (donc ↓EPS).
•Problème: ↑Tauxmorbiditécardiométabolique
- DONC hypothèse : Auto-médicationdes ssnégatifs et cognitifs.
- Nicotine ↑vigilance, attention, mémoire de travail
- MAIS exposition chronique à la nicotine peut avoir des effets néfastes spécialement chez le jeune SZ dontla maturation de l’aire préfrontale n’est pas complétée.
- Problème: ↑tauxmorbiditécardiométabolique
