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Virologie > Semaine 8 : Orthomyxoviridae et influenzavirus > Flashcards

Semaine 8 : Orthomyxoviridae et influenzavirus Flashcards

1
Q

Famille des orthomyxoviridae?

A
  • Agents causals de la grippe (cause majeure de mortalité)
  • Virus anciens
  • Evénements zoonotiques = pandémies mortelles
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Q

Les 7 genres des orthomyxoviridae?

A
  • Influenza A, B, C et D
  • Isavirus
  • Quaranjavirus
  • Thogotovirus

*Peuvent infecter les invertébrés et les vertébrés

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3
Q

Structure des Orthomyxoviridae?

A
  • Diamètre : 100 nm
  • Membrane dérivée de l’hôte, enveloppe lipidique
  • Génome segmenté (segments de tailles variables)
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4
Q

Protéines de l’enveloppe des Orthomyxoviridae?

A
  • Protéines enveloppe : HA, NA et M2
  • Environ 4 HA pour 1 NA
  • Protéine M1 : forme une couche à la base de l’enveloppe et est liée à une protéine d’export nucléaire (NEP/NS2) = enveloppe protéique renforcée
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5
Q

Structure du génome des ortho?

A
  • Génome ARN segmenté polarité - (linéaire)
  • Taille ++ variable
  • Segments du génome sont entourés d’une nucléocapside et couplés à complexe de polymérase
  • Chaque segment contient des régions 5’ et 3’ non codantes (certaines parties conservées dans tous les influenza A)
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6
Q

Comment l’influenza augmente sa capacité codante de son génome? Exemples ?

A

Par épissage et par l’utilisation de cadres de lecture alternatifs

Ex : les gènes MS1 et NS1 donnent naissance à un ARNm épissé qui code pour les protéines M2 et NEP

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7
Q

Pour quoi codent les 8 segments du génome des ortho?

A
  • Les 3 plus grands segments (PB2, PB1 et PA) codent pour la polymérase
  • Les segments 4 et 6 codent pour les spicules de surface
  • Segment 7 code pour la protéine M1
  • Segment 8 code pour la protéine NS1
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8
Q

Comment le virion ortho se lie à la cellule hôte?

A

Se lie à une protéine de la surface cellulaire contenant de l’acide sialique (récepteur!) et pénètre dans la cellule par endocytose

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9
Q

Qu’est-ce qui mène à la libération des segments du génome des ortho dans le cytoplasme?

A

Suite à l’adhérence, la vésicule est acidifiée. La membrane virale fusionne avec la membrane de la vésicule, ce qui libère les segments RNP.

  • RNP sont transportés dans le noyau
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10
Q

Comment commence la traduction du génome du virion?

A

RNP arrivent dans le noyau

  • Les ARN- sont copiés par la polymérase du virion en utilisant la coiffe 5’ des ARNm précurseurs de la cellule comme amorces pour initier la traduction
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11
Q

Une fois les ARNm du virion produits, que se passe-t-il?

A
  • ARNm transportés vers le cytoplasme
  • L’épissage de l’ARNm produit les ARNm qui codent pour les protéines NEP et M2
  • Les ARNm codant pour les protéines membranaires virales (HA, NA et M2) sont traduits par des ribosomes liés au RE
  • HA, NA et M2 entrent dans la voie de sécrétion de l’hôte; HA et NA sont glycosylées
  • Toutes les autres protéines sont traduites par des ribosomes libres dans le cytoplasme
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12
Q

Une fois toutes les protéines virales produites, elles sont transportées dans le noyau. Ensuite, comment se produit la réplication?

A
  • Protéines participent à la synthèse de segments d’ARN + pleine longueur
  • ARN + servent de gabarits pour produire des ARN - génomiques - Les deux sont sous la forme de RNP
  • Certains ARN- entrent dans la voie de synthèse de l’ARNm
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13
Q

Qu’est-ce qui induit l’arrêt de la synthèse de l’ARNm viral?

A

La liaison de M1 avec l’ARN - nouvellement synthétisé → induit aussi l’exportation des RNP vers le cytoplasme

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14
Q

Une fois que les protéines virales HA, NA et M2 sont incorporées dans la membrane plasmide de l’hôte, que se passe-t-il?

A

Les RNPs s’associent à la protéine M1 à la protéine NEP

  • Chaque complexe RNP+M1+NEP est transporté à la surface cellulaire et se fixe sur les régions de la membrane plasmique qui contiennent les protéines HA, NA et M2.
  • Les virions bourgeonnent à partir de la membrane plasmique
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15
Q

Comment se produit l’attachement de l’influenzavirus?

A
  • Le virus se lie à des acides neuraminiques pour initier l’infection
  • Les virus peuvent s’adapter pour se lier à un nouveau récepteur

** Cellules épithéliales de la trachée : liaisons alpha(2,6) → virus de la grippe 1918 = changement pour avoir préférence pour ces liaisons

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16
Q

Comment l’influenzavirus entre dans la cellule?

A

Par endocytose médiée par la clathrine

  • Le bas pH de l’endosome active la fusion de la membrane virale avec celle de l’endosome (en raison de changements structuraux dans la molécule HA)
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17
Q

Pourquoi la protéine HA est extrêmement importante pour l’influenzavirus?

A
  • Se lie au récepteur cellulaire
  • Fusionne la membrane virale avec les membranes des vésicules
  • Déterminant majeur reconnu par le système immunitaire adaptatif
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18
Q

L’influenzavirus entre dans la cellule par endocytose. Le bas pH de l’endosome active la fusion de la membrane virale avec celle de l’endosome (en raison de changements structuraux dans la molécule HA). Quels sont ces changements?

A
  • Dans l’env. acide de l’endosome, HA0 est clivé en HA1 et HA2, ce qui expose le peptide de fusion qui permet au peptide d’interagir avec la membrane de l’endosome
  • Le domaine HA2 est ancré dans la membrane virale et les peptides de fusion sont insérés dans la membrane de l’endosome
  • Ces changements ouvrent un pore qui libère les RNP viraux dans le cytoplasme
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19
Q

Rôle de la protéine M2 dans l’entrée de l’influenzavirus dans la cellule?

A
  • Rôle dans la décapsidation en formant un pore dans la membrane virale
  • Pore : permet l’afflux d’ions H+ dans le virus = perturbe liaisons entre les protéines M1 et la RNP = RNP libérée de la particule virale
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20
Q

Combien de temps entre l’attachement du virus et la sortie de la RNP dans le cytoplasme?

A

environ 30 min

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21
Q

Composition complexe de la RNP de l’influenzavirus?

A
  • Segment d’ARN-
  • Nucléocapsides (NP)
  • 3 RdRp
  • NLS : signal de localisation nucléaire
22
Q

Après la décapsidation, où sont transportées les RNP? Que se passe-t-il?

A

Dans le noyau = site de toute la synthèse de l’ARN virale

  • L’ARN est enroulé autour de la NP, ce qui expose ses bases vers l’extérieur = easy access pour la RdRp
  • Protéines NP = structure très ordonnée, essentielle au maintien de la RNP dans une forme transcriptionnellement active
23
Q

Structure de la RdRp des influenzavirus?

A

Composée de 3 SU

  • PB1 : permet addition séquentielle des nt pendant l’élongation. SU qui contient le site actif de la polymérase, se lie au gabarit d’ARN pendant initiation de la transcription et la réplication
  • PB2 : se lie avec la coiffe 5’ de l’ARNm précurseur de la cellule pour initier la transcription
  • PA : endonucléase qui génère amorces initiant la transcription virale (coupe ARNm que PB2 a attrapée)
24
Q

Réplication des influenzavirus : promoteur viral?

A

Élément à double brin, formé par les régions 5’ et 3’ NCR complémentaires de l’ARN viral → les séquences à l’extrémité terminale de la NCR sont conservées entre tous les segments du virus

25
Q

Réplication des influenzavirus : transcription?

A
  1. Su PB1 de la RdRp se lie en 5’ de l’ARN viral
  2. Ceci active PB2 qui se lie à la coiffe 5’ d’un pré ARNm cellulaire
  3. 3’ de l’ARN viral se lie à PB1 = duplex, SU PA (endonucléase) clive le pré-ARNm cellulaire en //

4.Coiffe en 5’ du pré ARNm cellulaire se lie en 3’ de l’ARN viral = initiation transcription et élongation par la SU PB1

  1. Queue de polyA est ajout;e par la RdRp quand elle begaye sur garabit de U répétés
26
Q

Pourquoi un ARNm viral doit avoir une coiffe en 5’?

A

Car l’ARNm initie la traduction des protéines virales par la cellule

27
Q

Comment l’influenzavirus étend sa capacité de codage?

A

En produisant deux protéines à partir des ARNm des segments 7 et 8 via des mécanismes d’épissage alternatif

  • Mécanisme ++ contrôlé, aboutit à la production de 90% moins de transcrits épissés (M2 et NEP) que de transcrits non épissés (M1 et NS1)
28
Q

Comment l’expression du gène est elle régulée?

A
  • Synthèse des ARNm de NP et NS1 est favorisée au début
  • Synthèse des ARNm de HA, NA et M1 sont retardés
  • Diminution de la traduction chez l’hôte et pas de sa transcription → on veut voler les coiffes 5’ de l’hôte
29
Q

Quels sont les mécanismes spécifiques de la suppression des gènes de l’hôte pour la régulation de l’expression des gènes?

A
  • la dégradation du pré ARNm de l’hôte après le «cap-snatching»
  • l’inhibition de la maturation des ARNm hôtes
  • la dégradation de l’ARN polymérase II cellulaire
  • la traduction préférentielle des transcrits viraux
30
Q

Réplication de l’influenzavirus : synthèse du génome?

A

Le virus produit 2 types d’ARN+

  • Transcrit viral (m) : coiffe 5’ + queue polyA
  • brin d’ARNc (c) : gabarit pour la synthèse de l’ARN viral (v)
31
Q

Comment la synthèse de l’ARNc et de l’ARNv est-elle différente de la synthèse de l’ARNm?

A
  • les ARNc sont des copies de pleine longueur de l’ARNv
  • ARNc = pas de coiffe en 5’ ni de queue de poly A
  • la polymérase se trouve dans une configuration différente au cours de la synthèse de l’ARNc
  • contrairement aux ARNm, les ARNc se lient aux protéines NP dès qu’ils sont synthétisés
32
Q

Protéines qui permettent l’exportation de la RNP du noyau?

A

M1 et NEP

33
Q

Rôle de la protéine M1 dans l’exportation de la RNP du noyau?

A

Importation de M1 dans le noyau est nécessaire pour l’exportation car elle provoque la dissociation de la RNP avec la matrice nucléaire et empêche les RNP exportées de retourner dans noyau

34
Q

Rôle de la protéine NEP dans l’exportation de la RNP du noyau?

A

NEP est responsable:

  • du recrutement de la machinerie cellulaire
    indispensable à l’exportation
  • de l’orientation de l’exportation du complexe RNP+M1+NEP à partir du noyau vers le cytoplasme
35
Q

Comment l’influenzavirus bourgeonne?

A

À partir de cellules épithéliales pulmonaires de l’hôte infecté

  • Nécessite la courbure vers l’extérieur de la MP
36
Q

Assemblage de l’influenzavirus?

A
  • Les protéines membranaires HA, NA et M2 se dirigent vers le site d’assemblage grâce à des signaux de tri apical
  • Protéine M1 recouvre la couche interne de la membrane et dirige les RNP vers l’emplacement des protéines intégrales
37
Q

Comment se produit l’encapsidation des segments de l’influenzavirus?

A

Deux modèles proposés :

  • Modèle d’incorporation aléatoire : tous les segments ont le même signal d’encapsidation = incorporés au hasard
  • Modèle d’incorporation sélective : chaque segment contient un signal d’emballage unique = chaque virion possèdera une composition complète des segments
38
Q

Comment les virions de l’influenzavirus sont libérés?

A

Quand la protéine NA clive le récepteur de l’acide sialique, car la protéine HA ancre le virus à la ¢ en se liant au récepteur

39
Q

Le génome de l’influenzavirus est composé de combien de segments?

A

8 fragments monocaténaires (2000-8000 nt)

40
Q

Découverte de l’influenzavirus?

A

Isolé en 1933
- Inoculation de furet
- Membre de l’équipe infecté
- Influenza A (le premier)

41
Q

Les virus grippaux évoluent par deux processus, lesquels?

A
  • Accumulation de mutations dans le temps : environ 1 mutations sur 8000 nt
  • Réarrangement des segments viraux dans les ¢ infectées par deux virus différents (réassortiment)
42
Q

Évolution de l’influenzavirus?

A
  • Transmission inter-espèces (oiseaux aquatiques, volailles, mammifères marins, porcs, humains..)
  • Lignées spécifiques à l’hôte pour plusieurs gènes viraux
  • Gènes viraux se regroupent par leur origine géographique
  • Il existe 2 branches : virus aviaires et virus retrouvés chez l’humain et les porcs
43
Q

Réservoir principal de l’influenzavirus A?

A

Oiseaux aquatiques : tous les sérotypes HA et NA connus sont présents chez ceux-ci mais pas dans les autres groupes d’hôtes

44
Q

Caractéristiques génétiques de l’influenzavirus?

A
  • il y a des a.a clés à des positions spécifiques dans le génome viral (permet distinction des isolats de virus humains, aviaires et porcins)
  • il y a des acides nucléiques signatures dans les souches les plus pathogènes
  • le virus humain et les virus aviaires semblent avoir différents modèles de mutation et d’utilisation des codons
45
Q

Influenzavirus : le réassortiment entre les variations génétiques peut théoriquement engendrer quoi? Conséquence?

A

Peut entraîner 256 (2^8) différentes combinaison de gènes = rôle important dans la génération de nouvelles souches

46
Q

À quoi aboutit la recombinaison par changement de gabarit chez l’influenzavirus (addition d’une séquence ou plus)?

A
  • une augmentation de la pathogénicité
  • une gamme d’hôtes élargie
  • une augmentation de valeur adaptative («fitness»)
47
Q

Pandémies d’influenzavirus?

A
  • Ont eu lieu à des intervalles de 10-40 ans
  • Infection de 20-40 %. de la population mondiale
48
Q

Pandémie : 1918, H1N1?

A
  • 3 vagues : USA + Europe, France + monde, mondiale
  • 25 millions de morts en 25 semaines
  • Virus H1N1 contient des segments aviaires et humains, le virus circulait probablement déjà chez un hôte mammifère avant la zoonose
49
Q

Autres pandémies d’influenzavirus A?

A
  • Grippe asiatique (H2N2, 1957) : réassortiment entre des virus humains et aviaires
  • Grippe de Hong Kong (H3N2, 1968) : contient segments aviaires de HA et PB1
  • Grippe russe (H1N1, 1977) : libération accidentelle dans la population
  • Grippe H1N1 (2009) : originaire du mexique, réassortiment triple entre des virus aviaires, porcins et humains
  • Épidémie H5N1 (1996-) : virus d’origine entièrement aviaire, mort +++ volailles
50
Q

Épidémiologie de l’influenzavirus?

A
  • H1N1 et H3N2 circulent ensemble dans la population humaine depuis 1977
51
Q

Quels sont les deux mécanismes des virus grippaux qui leur permettent de réinfecter les humains et de causer à nouveau la maladie?

A
  • La dérive antigénique : en raison de mutations ponctuelles dans les virus de la grippe A et B
  • La cassure antigénique : implique changements antigéniques, causée par une HA ou NA, cassures ont lieu soudainement à des intervalles imprévisibles et irréguliers
52
Q

Transmission de l’influenzavirus?

A
  • Virus qui ne cause pas d’infections persistantes ou latentes → virus maintenue dans la population humaine par propagation directe de personne à personne
  • Épidémies pendant l’hiver, quand le faible taux d’humidité relative permet de prolonger la survie de la grippe dans les aérosols
  • Moyen de propagation le plus efficace : les aérosols

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