sélection thymique Flashcards
C’est quoi le thymus
C’est le site de développement des lymphocytes T et site principale des cellules T
C’est quoi qui arrive en absence d’un thymus
humain: syndrome de DiGeorge
souris: mutation nude
pas de cellules T
Le thymus est coloniséé par quoi
elle est colonisé par des précurseurs hématopoïétiques provenant de la moelle osseuse
Que sont les zones du thymus
cortex et médulla
Que fais le cortex
Les cellules épithéliales du cortex et de la expriment les molécules de classe I et II du CMH.
Les macrophages sont des cellules de la ligue hématopoïétique qui exprime aussi les molécules de classe I et II du CMH
Que fais la médulla
Les cellules épithéliales de la médulla expriment les molécules de classe I et II du CMH.
Les cellules dendritiques sont des cellules de la ligue hématopoïétique qui exprime aussi les molécules de classe I et II du CMH
Où ce trouve le macrophages
ils sont repartis dans tous les organes
Où ce retrouve les cellules dendritiques
Ils sont dans la jonction corticothérapie-médullaire et la médulla
Comment est ce que le thymus se fait coloniser
Les précurseurs qui entre par la jonction cortico-médullaire reçoivent des signaux par les ligands Notch qui se lient au récepteur Notch qu’ils expriment à leur surface cellulaire
Qu’est ce qui arrive suite à la beta-séllection
Le thymocyte DP arrête de proliférer ce qui stabilise la protéine RAG2 afin de permettre la réarrangement au locus alpha du RCT
C’est quoi les conséquence de la sélection positive et négative
Il y a création d’un répertoire de cellules T restreint au CMH, mais autotérant.
Permet aussi de s’assurer que la cellule T exprime un RCT fonctionnel.
La sélection négative continue au stade SP
Pourquoi les sélection positive et négative sont nécessaires
Ils sont nécessaires à cause du réarrangement aléatoire des chaines du RCT et du mode de reconnaissance de l’Ag par le RCT
Combien de thymocytes meurt par apoptose lors de la sélection thymique
98% des thymocytes meurt
Que font les séquence de RCT générée.
Ils reconnait des antigènes solubles, les molécules du CMH du même individu ou les molécules du CMH d’un autre individu
Qu’est ce que la sélection permet de conserver
Il conserve les RCT qui seront capables de reconnaitre un fragment peptidique d’un Ag étranger en association avec les molécules de classe I ou II du CMH du soi
Coment est ce que les thymocytes DP meurt
La majorité des thymocytes meurent par manque de sélection positive. environ 2à 5% des DP meurent des conséquences de la sélection négative
Qu’est ce qui arrive durant l’expérience de zykernagel
Il y a une greffe de thymus CMH b à des souris F1 thymectomisées et irradiées. l’irradiation détruit le system hématopoïétiques. Reconstitution du système immunitaire par injection intraveineuse de cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse d’une souris F1. Les progénitures Ax B saturent dans un thymus qui n’exprime que CMH b sur les cellules strobiles ou épithéliales. Infectent les souris avec le virus LCMV, prélèvent les cellules T et regardent si elles peuvent tuer des cibles CMH b ou CMH a. On observe seulement la lyse des cibles de type CMH b. Le Thymus implanté a sélectionné que des T exprimant un RCT qui interagit avec le CMH b
Pourquoi cette sélection doit être s’effectuer
Elle doit s’effectuer afin que toutes les cellules T soient évantuellement capables de reconnaitre un Ag étranger dans le contexte du soi. Si il n’y a pas de sélection positive peu de cellules T seraient utilisé
Est-ce que les cellules dendritiques (d’origine hématopoïétique) peuvent induire la sélection positive?
Non, la sélection positive se fait au stade DP lorsque les thymocytes sont dans le cortex. À cet endroit seules les cellules épithéliales expriment les molécules de classe I et II du CMH. Les macrophages présent dans le thymus ne contribuent pas au processus de sélection, mais jouent un rôle de phagocytose des thymocites qui meurent pendant le développement thymique
La sélection positive induit quoi
Elle induit la migration des thymocytes DP vers la jonction corticomédullaire et la médulla où se trouvent les cellules dendritiques
Où ce fai la selection positive
Elle se fait au stade DP dans le cortex. Les thymocytes DP survivent environ quatre jour à ce stade. Tous sa permet de tester différentes chaines alpha du RCT
Que fait la sélection positive
Elle sélectionne les thymocites ayant un RCT interagissant Avec le CMH du soi, ceci inclut des cellules de faible et haute affinité. La sélection positive mène à la migration des DP à travers la jonction corticomédulaire afin de rejoindre la médulla. À la jonction corticoïdes-médullaire, le thymocyte est toujours au stade DP. Il devient SP dans la médulla
Où se fait la sélection négative
Elle se fait à la jonction corticoïdes-médullaire au stade DP et dans la médulla au stade SP. Ce qui permet d’éliminer les thymocytes exprimant un RCT qui réagit trop fortement envers nos molécules du CMH du soi
Le CMH est chargées avec quoi
Il est chargées avec un peptide. En absence d’infection, ce sera des peptides dérivés de nos propres protéines qui seront chargés sur les molécules du CMH
C’est quoi une souris KO
C’est une souris auquel un gène est inactivé
Est-ce que l’absence des molécules de classe I et II du CMH va affecter la génération des thymocytes DP?
NON, la génération de thymocytes DP dépend de la beta-sélection qui ne nécessite pas d’interaction avec le CMH
Est-ce que l’absence des molécules de classe I et II du CMH va affecter la génération des thymocytes DP?
Non
Est-ce que l’absence des molécules de classe II du CMH va affecter la génération des thymocytes CD4SP?
Oui
L’expérience des souris KO démontrent quoi
Elle démontre que la spécificité du RCT pour les molécules de classe I ou II dicte le choix du co-récepteur. Production de CD8SP si le RCT restreint aux molécules de classe I du CMH et production de CD4SP si restreint classe II
Qu’est ce qui arrive quand on introduit des gènes réarrangés codant les chaines alpha et beta du RCT qui inhibe les réarrangements endogènes au locus alpha et beta du RCT
Cela crée une souris monoclonale où toutes les cellules T expriment le même RCT de la spécificité voulue. Il n’y a pas de sélection positive lorsque les transgenes sont introduits dans la souche H-2d puisqu’elle exprime le mauvais haplotype CMH
C’est quoi les souris transgéniques
Ces des souris génétiquement modifiées pour exprimer un gène supplémentaire
Est-ce que nous retrouverons les mêmes populations de thymocytes (DN, DP, CD4SP et CD8SP) chez le mâle et la femelle?
NON
Quelle population de thymocytes sera absente chez le mâle?
CD8SP
Que sont les preuves expérimentale de la sélection négative
L’antigène H-Y est uniquement chez les mâles. L’antigène H-Y est un antigène du soi juste pour les mâles. Il est exprimé dans tous les tissus du mâle.
Les souris transgéniques pour RCT anti-mâle mâle et femelles expriment le bon haplotype du CMH H-2 dDb.
Chez la femelle, il y a une sélection positive et production de cellules T CD8+. Chez les mâles la cellule T CD8 n’est pas produite car elles subiront une sélection négative car elle rencontre leur antigène lors de la différenciation.
Que font les superantigènes
Ils se lient sous forme entière aux molécules de classe II du CMH à l’extérieur de la niche à peptide. leur liaison n’est pas restreint par l’haplotype du CMH.
Qu’est ce qui est impliqué dans la reconnaissance des superantigènes
Uniquement la région Vbeta du RCT est impliqué dans la reconnaissance des superantigènes. Ceci permet à une grande proportion de cellules T de répondre. Cette réponse massive mène à la production massive de cytokines qui mènera à une toxicité systématique. Plusieurs bactérie causant des empoisonnements alimentaires produisent des toxines bactériennes qui agissent en tant que superantigène
Que sont les thymocyte alpha/béta immature
DP
Que sont les cellules T alpha bêta périphérique mature
thymocytes SP ou cellules T mature périphérique
Mls1 est présent dans quoi
Mls1 est présent chez la souche AKR mais pas chez B10Br
Qui intéragit avec Vbeta
Mls1 interagit avec Vbeta6, 7, 8.1 et 9. Des thymocytes immatures (DP) exprimant des RCT contient les régions Vbeta 6, 8.1 et 9 chez les 2 souches.
Pourquoi est ce qu’on ne retrouve pas de Vbeta dans les cellules T matures et les thymocytes SP chez la souche AKR
Elles ont été éliminées par sélection négative lors du développement thymique suite à la reconnaissance Mls1-CMHII. Cette reconnaissance mène à une interaction forte entre le RCT et le complexe CMH-superantigène, ce qui provoque la sélection négative des thymocytes DP
C’est quoi l’avidité
C’est la différence dans la force du signal transmis par le RCT
Qu’est ce qui détermine si une cellule subira la sélection positive ou négative
Si la sélection positive et négative utilisaient des critères identiques et répondaient aux mêmes signaux, elles seraient des activités futiles
Si la sélection positive choisissait pour la survie une population qui reconnait CMH du soi, et si la sélection négative tuait toutes ces dernières, aucune cellule T ne parviendrait à maturité
C’est quoi la différence d’affinité entre ligand de sélection positive et négative
Il y a une différence d’affinité d’environ 3X entre ligand de sélection
Comment est déterminer la force du signal
Elle est déterminer par l’avidité
L’avidité dépend de quoi
Elle dépend de l’affinité de l’interaction entre le RCT et le complexe peptide-CMH et de la densité des complexes peptide-cMH sur la cellule présentatrice d’antigène
C’est quoi TAP
C’est le transporteur de peptide du cytoplasme au réticule endoplasmique. TAP est nécessaire pour l’expression des molécules de classe I du CMH puisque l’association des molécules de classe I du CMH avec un peptide est requise pour l’expression stable à la surface cellulaire.
Qu’est ce qui arrive en absence de TAP
En absence de TAP les molécules vont quand même à la surface mais elle sont rapidement internalisées et dégradées. On peut donc rétablir l’expression des molécules de classe I en ajoutant des peptides dans la culture. Le niveau d’expression des molécules est proportionnel à la quantité de peptide ajouté
Que fait FTOC/ fetal thymie culture
Ce système de culture de lobe thymique fétal est un outil unique pour étudier les processus de sélection thymique
Comment est ce que le FTOC fonctionne
On prélève des lobes thymiques d’embryon de souris au jour 16 de la gestation. À ce stade le thymus ne contient que des thymocytes DN. On peut donc suivre leur vague de différenciation. Pour faciliter le travail, on utilise des lobes thymiques de souris RCT transgénique. Donc tous les thymocytes qui se différencient portent le même RCT et ont donc la même spécificité.
Qu’est ce qui arrive quand on ajoute une petite quantité de peptides
Sa mènera à une interaction de faible avidité avec le RCT/ survie et sélection positive des thymocytes
Qu’est ce qui arrive quand on ajoute une grande quantité de peptides
Sa mènera à une interaction de forte avidité/ mort par sélection négative
Qu’est ce qui dicte se que devient le thymocyte
la force du signal transmis
Qu’est ce qui arrive au thymocyte dont les RCT se lient faiblement aux complexes CMH-peptide
Ils subissent la sélection positive et évitent la sélection négative
Qu’est ce que les cellules CD4 vont éliminer
Ils vont voir des antigènes exogènes présentés par les molécules de classe II du CMH. Efficace contre les bactéries extra cellulaires, les CD4 aideront à la réponse humorale des cellules B.
Qu’est ce que les cellules CD8 Vont éliminer
Ils vont voir des antigènes endogènes présentés par les molécules de classe I tel que l’antigène viraux. Et justement ces cellules auront une activité cytologique qui permettra d’élimer les cellules infectées.
Comment est ce que la différenciation instructif fonctionne
Il y a une génération d’un signal différent par RCT+CD8 interagissent avec CMH I que par un RCT-CD4 interagissant avec CMH II. Ce modèle est basé sur le fait quelle co-récepteur CD4 est plus fortement associé à la tyrolien kinase Ick. Il y aura donc un signal différent selon la molécule utiliser classe I ou classe II
Comment est ce que la différenciation stochastique fonctionne
Il y a un arrêt aléatoire d’expression d’un des deux co-récepteurs. Suivie d’un 2ème test pour vérifier que bon co-récepteur est exprimé. Il y aura survie seulement si la cellule a gardé le bon co-récepteur
Comment est ce que la différenciation par cinétique de la liaison fonctionne
Il y a diminution de l’expression de CD8 par tous les thymocytes DP recevant un signal de sélection positive. Les DP ayant un RCT restreint au CMH I arrêteront de recevoir un signal via le RCT car le co-engagement du RCT avec le co-récepteur est nécessaire, les cellules sauront donc qu’elles sont restreintes au CMH II. Elles arrêteront l’expression de CD4 et regagneront l’expression de CD8. Si le thymocyte continue de recevoir un signal via le RCT, sait que restreint au CMH II, conserve, conserve l’expression de CD4 et éteint définitivement l’expression de CD8
Quelle modèle est ce que les évidences expérimentales supportent
Le modèle de la cinétique de liaison.
Un thymocyte se différencie dans le thymus d’une souris H-2b; exprimant les molécules du CMH Kb, Db et I-Ab. Suite au réarrangement des chaînes a et b du récepteur spécifique des cellules T (RCT), ce thymocyte exprime un RCT spécifique pour un peptide du virus de la grippe lorsque présenté par la molécule de classe II du CMH I-Ab.
Ce thymocyte sera t’il sélectionné positivement?
Oui, par les cellules épithéliales corticales
Un thymocyte se différencie dans le thymus d’une souris H-2b; exprimant les molécules du CMH Kb, Db et I-Ab. Suite au réarrangement des chaînes a et b du récepteur spécifique des cellules T (RCT), ce thymocyte exprime un RCT spécifique pour un peptide du virus de la grippe lorsque présenté par la molécule de classe II du CMH I-Ab.
Si ce thymocyte parvient à compléter sa maturation et à coloniser les organes lymphoïdes périphériques, quel(s) co-récepteur(s) exprimera t’il?
CD4
Un thymocyte se différencie dans le thymus d’une souris H-2b; exprimant les molécules du CMH Kb, Db et I-Ab. Suite au réarrangement des chaînes a et b du récepteur spécifique des cellules T (RCT), ce thymocyte exprime un RCT spécifique pour un peptide du virus de la grippe lorsque présenté par la molécule de classe II du CMH I-Ab.
Vous effectuez une culture de lobe thymique fœtal (de la souris décrite dans l’énoncé) à laquelle vous ajoutez une très forte concentration du peptide du virus de la grippe. Selon le modèle de l’avidité, vous observerez l’effet suivant sur la différenciation du thymocyte décrit dans l’énoncé.
Il y aura sélection négative du thymocyte
Un thymocyte se différencie dans le thymus d’une souris H-2b; exprimant les molécules du CMH Kb, Db et I-Ab. Suite au réarrangement des chaînes a et b du récepteur spécifique des cellules T (RCT), ce thymocyte exprime un RCT spécifique pour un peptide du virus de la grippe lorsque présenté par la molécule de classe II du CMH I-Ab.
Quelle conséquence aurait l’inactivation du gène Rag-1 sur le développement des thymocytes?
Arrêt de la différenciation thymique au stade DN3 suite à un échec de la beta-sélection
Un thymocyte se différencie dans le thymus d’une souris H-2b; exprimant les molécules du CMH Kb, Db et I-Ab. Suite au réarrangement des chaînes a et b du récepteur spécifique des cellules T (RCT), ce thymocyte exprime un RCT spécifique pour un peptide du virus de la grippe lorsque présenté par la molécule de classe II du CMH I-Ab.
Si on produit des souris transgéniques exprimant le RCT de ce thymocyte dans la souche de souris H-2d. Quelles sous-populations de thymocytes retrouverons-nous chez ces souris transgéniques?
DN (CD4-CD8-), DP(CD4+CD8+)
