Activation des lymphocytes et mise en branle de leur réponse Flashcards
Que sont les RCT
C’est les récepteur spécifique des cellules T
Que sont les événements centraux de la réponse T
L’activation et l’expansion clonale
Est-ce que l’interaction du RCT/CD3 avec le complexe peptide-CMH est suffisante pour initier la cascade de signalisation menant à l’activation du lymphocyte T?
Non il faut un co-engagement des récepteurs
Qu’est ce que l’activation des lymphocytes T permet à la suite de la reconnaissance antigènique
Elle permet la déprogrammation transcriptionnelle de la cellule afin de mettre en branle la réponse T
Les voies de traduction commence par quoi
Elles commences par des récepteurs qui détecte l’arrivé du signal. L’interaction du récepteur et du ligand produit des changements qui mettent en mouvement une chaine ordonnée d’événements qui finalement modifiés ke processus visé
C’est quoi la chaine alpha/béta du RCT
Unité de liaison, domaine intracytoplasmique trop court
C’est quoi CD3
un unité de signalisation
C’est quoi l’évènement clé de l’activation des lymphocytes T
C’est la reconnaissance de l’antigène par le RCT et le co-engagement du co-récepteur CD4 ou CD8 avec le CMH. Ceci amène lck à proximité des chaines CD3 du RCT. Lck phosphoryle les résidus tyroliens des ITAM
C’est quoi un ITAM
C’est le motif d’activation à tyrolien des récepteurs immuns. Ce motif est présent sur les chaines CD3 et zeta du RCT
Qu’est ce que la phosphorylation des ITAM permet
Elle permet de recruter ZAP-70 via son domaine SH2. Maintenant la proximité de lck permet de phosphoryler ZAP-70 ce qui l’active.
C’est quoi la ZAP-70
C’est la protéine associé à zeta, 70 kDA
Qu’est ce que l’activation de ZAP-70 permet
Elle permet la phosphorylation de molécules adaptatrices qui propageront le signal vers différentes voies de signalisation
Quest ce que la phospholipase C gamma fait
Elle se lie à la molécule adaptatrice LAT phosphorée. Qui permet à PLCgamma d’être phosphorylée et donc activée. Ceci localise aussi PLCgamma à la membrane où est son substrat PIP2. Ce qui permet l’hydrolyse du PIP2 en IP3 et DAG. En suite ces seconds messager initient 2 voies de signalisation
Que sont les 2 voies de signalisation activé par les seconds messagers
Flux calcique: IP3 permet l’augmentation du calcium intracellulaire qui active une calmoduline phosphatase dépendante: la calcineurine qui déphosphoryle le facteur de transcription NFAT
activation de DAG reste au niveau de la membrane et activent PKC qui phosphoryle des substrats qui libère le FT NFKB afin qu’il puisse aller au noyau
Que font les facteurs de transcriptions NFAT et NFKB
Il entre au noyau et activent divers gènes pour la réponse des cellules comme IL-2
C’est quoi la voie de signalisation activé par ZAP-70
La phosphorylation de LAT permet l’activation de la petite protéine G ras via le recrutement de Grb2/SOS; SOS active RA. Ras inactif échange son GDP contre GTD, devient actif. Ceci active la voie des MAP kinases. En résulte la phosphorylation des facteurs de transcription Vos et Jun qui forment l’hétérodimère AP1 qui permet la transcription de gènes nécessaires à la prolifération cellulaire et à la production d’IL-2
Qu’est ce l’action de FT NFAT, AP-1 et NFKB permet
Elle permet d’induire le programme requis pour la prolifération et la différenciation des cellules T
Que fait la cyclosporine
La cyclosporine inhibe la déphosphoration de NFAT ce qui bloquent l’activation des T et c’est un puissant immunosuppresseur utilisé en clinique pour la survie des greffons
Est-ce que la signalisation via RCT/CD3 est suffisante pour enclencher la réponse des lymphocytes T naïfs?
Non, on veut que les cellules T réagit quand il y a un peptide et seulement quand il y a une infection
Est-ce que la reconnaissance antigénique est suffisante?
Non car risque d’activer des cellules T auto-réactives qui auraient échapper à la sélection négative
La costimulation permet de s’assurer que la cellule T répond dans un contexte de danger. Les cellules présentatrices d’antigène (CPA) vont fournir la co-stimulation seulement dans un contexte infectieux ou de danger.
Ici on parle de cellules T naïves. La costimulation via CD28 n’est pas requise pour les cellules T effectrices et mémoires.
Lors de la co-stimulation CD28 envoie quoi
un signal positif
Lors de la co-stimulation CTLA4 envoie quoi
un signal négatif
CD28 est exprimé sur quoi
Elle est constitutive sur les lymphocytes T
CTLA4 est exprimé sur quoi
Elle est induite suite à l’engagement du RCT
Que fait le signal de costimulation
il entre en synergie avec les signaux couplés au RCT pour augmenter la production d’IL-2 et la prolifération des T. En son absence il n’y pas de réponse T
Que sont les deux formes de B7
Il y a B7.1 ou CD80 et B7.2 ou CD86
Que fait le niveau moléculaire
Il amplifie et aide à la cascade de signalisation du RCT
Qu’est ce que James Allison a découvert
Il a découvert la molécule CLTA-4. Il a démontré que l’utilisation d’anticorps bloquant l’interaction de CTLA-4 avec ses ligands augmentait la réponse des cellules T. Par la suite, à l’aide du modèle chez la souris, il a montré que bloquer cette interaction permettait de contrôler la croissance tumorale en augmentant la réponse des lymphocytes T envers les cellules cancéreuses. Cette approche est maintenant utilisé chez l’homme pour traiter le mélanome. Environ 20% des patients pour lesquels aucune autre thérapie n’a fonctionné sont encore en vie 3 ans plus tard.
Qu’est ce que Tasuku Honjo à découvert
Il a découvert la molécule PD-1 au cours des années 1990. Il a démontré que cette molécule dont l’expression est induite suite à l’activation des lymphocytes T menait à l’inhibition des fonctions des cellules T suite à une interaction avec ses ligands PDL-1 et PDL-2. Il a montré que bloquer ce frein permet de soutenir la réponse des cellules T envers les tumeur. L’approche est utilisé pour traiter des cancers
Comment sont appelées les thérapies d’Allison et Honjo
Inhibiteur de point de contrôle
Pourquoi la découverte de ces molécules a été fait
Elle a été faite dans le but d’identifier les molécules dont l’expression étaient induites lors de la réponse des cellules T.
C’est quoi l’anergie
C’est l’état d’inactivation marqué par l’incapacité des cellules T à proliférer en réponse à un Ag.
Qu’est ce qui détermine le choix entre l’expansion clonale et l’anergie
Elle est déterminer par la présence ou absence de costimulation
Qu’est ce qui arrive quand la co-stimulation régule positivement l’expression de l’IL-2 et de son récepteur
Les cellules T deviennent blastiques et entrent en prolifération.
Ils font plusieurs cycles de division environ 48h après la reconnaissance ag.
Transcription de l’IL-2 et son récepteur
la costimulation augmente la demi-vie de l’ARNm de l’IL-2
IL-2 provoque la prolifération et différenciation des T
Il y aura aussi différenciation en effecteurs sous l’action de cytokines polarisantes ainsi que des changements dans l’expression de molécules de surface
que font les cellules dendritiques
il présente les antigènes et sont les seules capables d’activer les lymphocytes T naifs
Qu’est ce qui arrive à l’activité de costimulation des CPA suite à l’activation
Il augmente
Quand les lymphocytes T entre par diapédèse dans les ganglions lymphatiques ils expriment quoi
leur entrée indépendante de Ag leur permet d’exprimer du CD62L ce qui guide leur sortie du sang vers les organes lymphoïdes périphériques
CD62L fait partie de quoi
Elle fait partie des sélectines
Les sélectines se lie à quoi
Ils se lie à un type de Carbohydrate de la surface cellulaire.
CD62L ce lie a quoi
Il se lie aux sucres des adressâmes vasculaires CD34 et Glycam-1
L’interaction de CD62L et les adressines vasculaire fait quoi
Elle est responsable de la migration spécifique des cellules T naïves aux organes lymphoïdes secondaires, mais ne permet pas en soi de franchir la barrière endothéliale
Comment est ce que les cellules T franchi la barrière endothéliale
Avec des intégristes et des chémokines.
Comment arrive la migration des lymphocytes T dans la barrière endothéliale
La migration dans les ganglions est dédiée par l chémokine CCL21. CCl21 est exprimémé par les HEV, les cellules stromales des ganglions et les DC. Le récepteur CCR7 est exprimé par les lymphocytes T naifs. CCL21 se lie à la matrice extra cellulaire des HEV. L’interaction CCL21/CCR7 va activer l’intégrons LFA-1. Qui permet d’arrêter la progression dans le sang et l’entrée par diapédèse dans les organes lymphoïdes secondaires
Que sont les étapes à la réponse de l’organisme à l’infection
- Adhérence à l’épithélium. Établissement de l’infection
- Infection locale et entrée dans l’épithélium. La réponse innée locale induite par les processus de réparation tissulaire: production de protéines/peptides anti-microbiens, phagocytes et compléments détruisent les microorganismes
- Infection locale du tissu. Les CD spécialisées dans la présentation de l’Ag, migrent au ganglion lymphatique drainant le site d’infection
- dissémination lymphatique. La lymphe amène les pathogènes et les ag au ganglion lymphatique
- immunité adaptative. Les cellules effectrices éliminent le pathogène
L’infection induit quoi
Elle induit la migration des CD au ganglion lymphatique drainant le site d’infection. Elle induit aussi la maturation des CD pour qu’elle fournisse la costimulation aux lymphocytes T
Qu’est ce que la recirculation fait
Elle augmente la probabilité qu’une cellule T rencontre son antigène
Comment les cellules T sortent des ganglions lymphatiques
Elle sortent par les vaisseaux lymphatiques efférents et en passant par le canal thoracique rejoignant le sang
Pourquoi les lymphocyte T recircule
Il recircule dans les organes lymphoïdes secondaires, tel que les ganglions lymphatiques et la rate, à la recherche de leur Ag. Ceci est très important puisque seulement quelque cellules est spécifique pour un ag donné. Les cellules qui circulent dans les sang entre dans les LN via les HEV, vaisseau sanguin unique aux organes lymphoïdes secondaires. les DC des tissus infectés entrent par les vaisseaux lymphatiques. si une cellule T ne voit pas son Ag, elle sort par la lymphe et retourne dans la circulation sanguine et va continuer à accéder aux autres organes lymphoïdes secondaires. si une cellule T rencontre Ag elle va proliférer et se différencier pour acquérir des fonctions effectrices qui permet l’élimination d’agent infectieux
Pourquoi les cellules t circulent de la circulation sanguine vers les LN et retournent dans le sang
Pour qu’il entre en contact avec des milliers de CD dans les organes lymphoïdes chaque jour et donc d’échantillonner les complexes peptide-CMH à la surface des CD
Comment les cellules T activé migrent aux site d’infection
L’expression de CD62L est arrêter par les lymphocytes T activé ce qui bloquent leur entrée dans les lymphoïdes secondaires. Les lymphocytes T activés exprime VLA-4 qui permet l’adhésion des cellules T aux endothéliums activé par l’infection, ces vaisseaux expriment le ligand de VLA-4, VCAM-1.
