Regulación de la respuesta inmune, tolerancia Flashcards
1
Q
a que se refiere el término homestasis inmunológica
A
- SI mantiene un estado de equilibrio
- hay peak de actividad y dsps una contracción y (-) de actividad
- Declinación de las respuestas inmunes: caída del n° y función de los linfocitos
- Se suprimen estímulos de supervivencia de los clones linfocitarios (citoquinas)
- El SIe vuelve a su estado de reposo basal
2
Q
cuales son las señales de sobrevida
A
- Citoquinas → IL2:
** principal IL para mantener la actividad de LT
** Expresión de proteínas antiapoptóticas
(BCL2 y BCLx) - Correceptores activadores -> CD28 –> para que RI se active se necesita señal 1 y 2. señal 2 son las coestimuladoras unidas al ligando
3
Q
cuales son los principales mecanismos de tolerancia
A
- Expresión de Re inhibitorios como CTLA-4 y PD1 (inhibe expresión Bcl y citoquinas) → debemos inhibir los
correceptores inhibitorios. Estos Re son buen target terapéutico - Expresión de Re de muerte celular de la familia TNF x LT
activados: Fas/Fas, para realizar apoptosis - Presencia de LTre (regulación con linfocitos especiales)
- Control de respuesta humoral: Breg, Anticuerpos específicos,
- Unión a receptores FcyRII, respuestas anti idiotípicas
- Citoquinas: IL10, TGF beta
- Modulación neuroendocrina
4
Q
cual es la principal molécula inhibitoria de LT
A
CTLA-4
5
Q
características y como actúa el CTLA-4
A
- molécula expresada en la superficie de la mayoría de los LT activados
- Regula homeostasis y la tolerancia periférica inmunológica, inhibiendo la activación de los LT
- Compite con CD28 y se une a B7 presente en la CPA. ➔ Su acción principal es controlar LT en órganos linfáticos
secundarios - Cuando b7 en ve de interactuar con CD28 interactúa con CTLA-4 se bloquea → se activa el LT produciendo anergia
- CTLA 4 es MÁS AFIN que CD28 a a B7, por lo que se une a B7 y se inactiva el LT (Anergia)
6
Q
cuales son los principales mecanismos de acción de la CTLA-4
A
- Activación de cascadas (inactivación funcional)
- Elimina B7 de la superficie de la CPA
- Bloqueo de la señal de activación del TCR (deja de reconocer antígenos)
7
Q
como funciona la expresión de los Re de muerte celular
A
- estimulación de LTCD4 induce a la expresión de 2
moléculas → Fas (CD95) y FasL - Se expresan en la superficie celular y se unen
- Activación de caspasas → apoptosis
- No es exclusivo de los CD4, también en CD8
- ”Cross linking” FAS y FAS-L
- Celula con Fas se une a fas ligando, se atrae a proteina fadd que induce las capsasas → inducen la apoptosis (se autosuicidan)
8
Q
características de los LTreg y sus acciones
A
- f(x) principal: suprimir las RI y mantener la tolerancia a lo propio
- LT Ag-específicos capaces de:
** Inhibir la activación de las efectoras o sus efectos
** Modular las CPA - Expresan mucho CTLA 4 y la cadena alfa del Re de IL2 → inactivación funcional
- Se mecanismo de acción es x CTLA-4 (competencia
x interacción con CPA) y producción/secuestro de citoquinas - secuestran IL-2 —> esencial para la proliferación clonal de los LT activados
- Hay 2 tipos:
** Naturales o Centrales —> se originan del timo
** Inducibles o periféricos —> se originan en la periferia (salen como T naive y se diferencian a reguladores afuera)
9
Q
principales características fenotípicas de los LTreg
A
- CD3 y CD25+
- se caracterizan por tener marcador importante que es el FoxP3
- Naturales o Inducibles
- Citoquinas tolerogénicas→ IL 10, TGF beta. No confundir con el interferon 1 que es para virus, inflamacion es IL 1, 6 y 18
10
Q
características de los LB reguladores y que hacen
A
- linfocitos B productores de IL10
- Inhiben la rpta inflamatoria.
- Inhibe la producción de IgE
- Switch de isotipo, principalmente a IgG4 (neutralizante, reguladora)
- Acción sobre LTh:
** Suprime la función de LTh1, LTh17, LTf
** (-) la producción de IgG capaces de activar el
complemento
*** (+) Treg - Acción sobre RII:
** Suprime la respuesta del SII de macrófagos, CDs, NK y NKT
** Mecanismos IL10 Dependientes → estrechamente relacionada en la tolerancia
11
Q
cuales son los mecanismos IL-10 independientes
A
- Producción de IL35
*** Acción regulatoria sobre LT - Restricción de la diferenciación de LT
- Inducción de apoptosis de LT mediada por FAS/FASL
- Producción de granzima B —> producen granzima sin perforina (no generan muerte)
- (+) de la expresión de PD1 en LTreg
12
Q
como se forma el complejo inmune y como este se une al LB
A
- hay un equilibrio entre la señal enviada x Re activadores e inhibidores en LB
- cuando avanza la RI, (+) la [] de anticuerpos —> hay que eliminarlos pq sino son dañinos
- Los anticuerpos se unen al antígeno y forman CI
– El antígeno del CI no se puede unir directamente al BCR de un linfocito B naive, impidiendo la activación de nuevos LB.
– El anticuerpo del CI se une x su porción Fc al FcγRIIb en LB, inhibiendo su activación - Unión de IgG-Ag a FcγRIIb en LB:
** CI se une x su porción Fc al Re FcγRIIB de la superficie del LB y el antígeno del CI une al BCR.
** Se activan cascadas inhibitorias -> bloquea la señal del Re del LB naive - se capta CI y se fagocita para su eliminación, y además se inactiva el LB que dsps se elimina en el bazo
13
Q
que son los anticuerpos anti-idiotipos
A
- son Ac contra Ac unidos a un antígeno específico
- anticuerpos anti-idiotipos pueden ser contra porción variable o constante del Ac
- asi mismo, el Ac anti-idiotipo puede ser contra región hipervariable o contra región variable pero no hipervariable
14
Q
cuales son los mecanismos de acción de los anticuerpos anti-idiotipos
A
- Neutralizan anticuerpos:
** Crean redes que “capturan” los anticuerpos cuando se elimina el antígeno
** Eliminan autoanticuerpos (previenen unión a antígenos propios) - Dirigidos contra los LB podrían downregular o incluso eliminar los clones autorreactivos
- Promueven la producción de más anticuerpos anti-idiotipo
- Unión al FcγRIIb, activación de la vía inhibitoria de los LB
15
Q
ejemplos de la modulación neuroendocrina del SI
A
- estrés y depresión producen inmunosupresión
- El SN tiene afección directa en los linfocitos o regulación en su circulación
- SNC:
** Hormonas hipofisaria (GH, endorfinas,etc) con acción
directa sobre linfocitos y monocito/Mac
** ACTH —> glucocorticoides —> depresión del SI (Th1 y MQ), - SNA inerva órganos linfoides 1º y 2º:
** Fibras adrenérgicas que terminan en el estroma de la médula ósea, y en la corteza y médula del timo
** En el adulto, las fibras adrenérgicas inervan las áreas T de bazo y ganglios. - Hay un rol del estrés, deporte, etc sobre la modulación del SI (ej. deporte modula las endorfinas).
- Obesidad libera leptina, que genera inmunosupresión.
16
Q
que es la tolerancia y sus características fundamentales
A
- es la ausencia de una RI frente a un antígeno al que previamente se ha estado expuesto
- Es un proceso activo, en que hay una respuesta “tolerogénica” contra un Ag específico —> no contra todo, se tolera x un motivo
- Todo depende del contexto
- Factores genéticos y ambientales pueden determinar que se
desencadene un RI o una respuesta de tolerancia.
17
Q
cuales son los tipos de respuestas que puede desarrollar un LT frente a un antígeno y que tipo de antígenos hay segun esto
A
- Cuando un LT reconoce un antígeno puede desarrollar 3 respuestas:
1. Activación (respuesta inmune)
2. Perder su actividad funcional (anergia, perder actividad sin
morir) o ser eliminado (deleción)
3. Ignorancia Inmunitaria (No hay reacción alguna ante el
antígeno) - Por lo tanto hay 2 tipos de antígenos:
** Tolerógeno: Antígeno que induce tolerancia.
** Inmunógeno: Antígeno que genera inmunidad - Según las condiciones en que es presentado un antígeno (presencia de coestimuladores, citoquinas, etc.), puede ser tolerogénico o inmunogénico
18
Q
que puede ocurrir si fallan los mecanismos de tolerancia
A
Respuesta inmune contra
antígenos propios o AUTOINMUNIDAD
19
Q
que es la tolerancia central y la tolerancia periférica
A
- tolerancia central:
** en organos linfaticos 1º (donde se generan los linfocitos)
** LT timo, LB médula ósea
** si hay un LT que reconoce antigenos propios puede irse apoptosis o diferenciarse a LTreg
** si LB tiene un fuerte reconocimiento de un antígeno propio puede generar un cambio de Re (exclusivo de LB) - tolerancia periférica:
** Ag propios (no presentados en órganos Linfoides 1º) o Ag externos que son reconocidos x un LT naive maduro → diferenciación a Treg.
** Periferia (órganos linfoides 2º y tejidos)
** Si hay reconocimiento de Ag propio se inactiva funcionalmente CTLA4, apoptosis o supresión
** aquí el LB ya no puede cambiar de Re
20
Q
de que depende que un linfocito se active o se haga tolerante y que es un santuario inmunológico
A
- que linfocito se active o se haga tolerante depende:
** propiedades del antígeno
** del estado de maduración del linfocito
*** del estímulo que reciba el linfocito en el momento del encuentro con el Ag - Santuarios Inmunológicos:
** Son lugares que nunca han estado en contacto con los antígenos
** si se genera una ruptura se genera automáticamente un rx inmune patológica contra sí mismo
*** Órganos en que hay un secuestro anatómico de antígenos (No hay contacto de LT con el ag. Ej: ojo)
21
Q
cuales son los principales mecanismos x los cuales se genera tolerancia
A
- Deleción clonal: muerte celular apoptótica, tolerancia central y periférica
- Anergia clonal: inactivación sin muerte celular. Tolerancia periférica
- Supresión por Treg: suprimen activación y f(x) efectora de linfocitos. Tolerancia periférica
- Ignorancia clonal: los antígenos son ignorados. Tolerancia periférica.
22
Q
que es la selección negativa del timo y que genera
A
- es cuando los LT en su proce de maduración les muestran Ag propios o tímicos
- Afecta tanto a LT CD4+ y CD8+
- Las células epiteliales expresan en su superficie antígenos propios de otros tejidos (Gen AIRE)
- si el linfocito reconoce con mucha avidez/afinidad el Ag propio se va a apoptosis o se reforma a LTreg
- Permite eliminar linfocitos altamente autorreactivos.
- LTreg centrales —> se reforman y se convierten en pacos de los L autorreactivos
23
Q
como se realiza la tolerancia periférica de los LT
A
- Tolerancia central no logra eliminar todos los autorreactivas
- La tolerancia periférica se hace X anergia, supresión y
deleción - La respuesta normal del LT es vía B7 → LT efectores y de memoria
- Anergia: falta de la respuesta funcional
- Supresión: bloqueo de la eliminación
- Deleción: apoptosis
24
Q
como se logra la anergia de los LT
A
- Interacción B7-CTLA4 → mayor avidez el CTLA4
- se bloquea porque no intreacciona el B7 con el CD28
25
Q
cuales son los mecanismos de acción de los LTreg
A
- produccion de citoquinas antiinflamatorias:
1. IL-10:
** Inhibe producción de IL-12 x CD y MQ activados —> inhibe Th1
** Inhibe expresión de moléculas coestimuladoras y MHC-II en CD y MQ
2. TGF-β
** Inhibe proliferación y f(x) efectoras de LT y la activación de macrófagos
** Promueve diferenciación a Th17 (Inhibe Th1 y Th2)
** Estimula producción de IgA
** Promueve reparación de tejido luego de reacciones
inmunitarias o inflamatorias locales - Expresión de CTLA-4 ➔ Inhibe la capacidad de las CPA de estimular los LT ➔ Anergia
- Consumo de IL2 ➔ secuestran la IL2
26
Q
como ocurre el cambio de Re del LB en la tolerancia central
A
- se cambia la cadena liviana, generando un cambio en la región variable —> adquieren nueva especificidad
