Recherche et développement des médicaments Flashcards
Quelles sont les 3 étapes du développement pré-clinique d’un médicament?
- L’identification de molécules candidates
- Études in vitro sur cellules et animaux
- Études de toxicité aiguë et chronique
Qu’est-ce que l’étude de toxicité aiguë d’un médicament?
C’est la toute première étude réalisée. Il s’agit donc d’une administration unique
Quelles sont les 4 carcatéristiques qui sont étudiées lors de l’étude de la toxicité aiguë?
- Étude qualitative (signes toxiques)
- Étude quantitative (détermination de dose létale)
- Étude de la dose maximale non létale
- Étude de la DL50 ou dose létale 50%
Qu’est-ce que la dose maximale non létale d’un médicament?
Cela correspond à la dose la plus forte pour laquelle aucun effet toxique n’est observé
Qu’est-ce que la DL50?
C’est la dose tuant 50% des animaux après 7 jours d’études.
Qu’est-ce que l’étude de la toxicité chronique d’un médicament?
C’est l’étude de l’apparition de phénomène toxiques en fonction du temps après administrations répétées de la substance
Quelles sont les 4 caractéristiques étudiées lors de l’étude de la toxicité chronique d’un médicament?
- Étude qualitative
- Étude quantitative
- Dose maximale non létale
- Durée d’exposition en fonction de la durée envisagée chez l’homme
Quels sont les animaux impliqués dans l’étude de la toxicité chronique?
2 espèces de mammifères
- Rongeur : souvent le rat
- Non rongeur le plus proche possible de l’homme : chien, singe
Comment se déroule l’étude de l’impact du médicament sur la fertilité?
- Étude chez les rats, administration du médicament plusieurs semaines avant l’accouplement
- Études réalisées sur les animaux femelles gestantes
- Détection des effets latents chez des animaux nés de parents traités
Définir tératogénicité
Provoque la survenue de malformations foetales, anomalie des membres
* exemple : scandale de Thalidomide *
Comment se déroulent les études mutagénèse et cancérogenèse dans le développement pré-clinique du médicament?
- Les altérations génétiques sont réalisées chez l’animal et in vitro sur des cellules.
- Les tests de cancérogenèse permettent d’identifier s’il y a augmentation de l’incidence tumorale ou si apparition précoce de la maladie, et par quels mécanismes.
Quelles sont les 4 phases de développement d’un médicament? (après la phase pré-clinique)
Décrire la phase 1
C’est l’étude de l’évolution de la molécule testée dans l’organisme en fonction du temps - cinétique et analyse de la toxicité à court terme sur l’être humain
* C’est la 1ère fois où le nouveau médicament est donné à des êtres humains. *
Quels sont les 5 objectifs de la phase 1?
- Évaluer la sécurité du médicament
- Déterminer les doses tolérées : dose faible pour débuter
- Déterminer la dose optimmale qui sera recommandée pour les prochaines études
- Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques
- Identifier les métabolites (influence polymorphisme)
Donner 6 caractéristiques pharmacocinétiques
- Biodisponibilité
- Cmax
- Tmax
- ASC
- T1/2
- Taux sériques
Définir ce qu’est la biodisponibilité
C’est la quantité relative de principe actif absorbée à partir d’une forme pharmaceutique spécifique qui atteint la circulation systémique.
- S’exprime en % ou par une fraction entre 0 et 1
- Symbole F
* exemples : médicament par voie IV: biodisponibilité = 1 (100%) *
Définir la caractéritique pharmacologique Cmax
C’est la concentration plasmique la plus élevée après l’administration d’un médicament
Définir la caractéritique pharmacologique Tmax
C’est le temps auquel la Cmax est atteinte
Définir la caractéritique pharmacologique ASC
- Expressions (graphiques ou mathématiques) des
concentrations plasmatiques en fonction du temps.
- Concentrations plasmatiques moyennes dans un intervalle
de temps donné.
Définir la caractéristique pharmacocinétique T1/2
C’est le temps nécessaire pour éliminer 50% du principe actif dans l’organisme
* S’exprime en unité de temps.
Après combien de temps un médicament est complètement éliminé de l’organisme
Après 5 à 7 demi-vie
(ou quand il a atteint l’équilibre)
Définir la caractéristique pharmacocinétique métabolite
Molécule mère qui a été métabolisée par des enzymes. Produit d’une réaction chimique
Quel rôle a le temps de demi-vie?
Il aide à déterminer l’intervalle posologique
Qui sont les sujets lors de la phase 1 ?
Ce sont des volontaires sains (petit nombre – environ 20-50)
* Exceptionnellement ce sont des patients :
dans les cas où la substance ne peut pas être administrée à des sujets sains (anticancéreux) *
Qu’évalue-t-on lors de la phase 1? (3)
- L’effet phamacologique
- Le nombre de doses quotidiennes
- L’influence de la nourriture
Quelles sont les 3 influences possibles de la nourriture?
- Retard de l’absorption
- Prise de Rx sans aliment
- Prise avec aliments
Quels sont les 4 objectifs de la phase 2 du développement d’un médicament
- Établir la relation dose-effet
- Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients
- Définir les conditions optimales d’utilisation
- Établir la sécurité et la tolérabilité – continuer à recueillir des données sur les effets indésirables
Quelles sont les deux méthodes utilisées pour établir la relation dose-effet?
- Biomarqueurs
- Endpoint clinique
Qu’est-ce que sont les biomarqueurs?
C’est une caractéristique biologique mesurable liée à un processus normal ou non ou de l’action d’un médicament.
C’est une mesure quantitative qui permet d’objectiver une réponse biologique.
Cela peut être utilisé pour le dépistage, le diagnostic, la réponse à un traitement, la rechute après un traitement, la toxicité d’une molécule.
* Exemples :
Troponines – Infarctus du myocarde
D-Dimères – TVP, EP
Glycémie – DB
PSA, CEA – Suivi de certains cancers après Tx *
Nommer des issues cliniques « endpoint » des médicaments
- Baisse de la TA - BCC
- Diminution des LDL - Statines
- Charge virale - VIH
- Taux de guérison - Infectiologie
Quels sont les sujets lors de la phase 2 ?
- Centaines de volontaires ayant la maladie ciblée
- Patients sélectionnés pour limiter la variabilité de la réponse
Quelle est la méthodologie lors de la phase 2 ?
On veut déterminer les critères d’efficacité :
- Études sur petits groupes ciblés – pts homogènes
- Études sur plus grands groupes pour doses/intervalles optimaux
- Comparaison de plusieurs doses (3-10 doses)
* Exemple : Si on évalue un AntiHTA - Olmesartan
- Effet pharmacologique: Diminution de la TA
- Effet thérapeutique: Diminution des AVC, des infarctus du myocarde
Quels sont les 3 objectifs lors de la phase 3 du développement d’un médicament?
- Démontrer l’efficacité et l’innocuité dans des conditions cliniques prévues
- Administration prolongée du médicament
- Nécessité de démontrer une différence significative (p<0.05) selon des « endpoints » significatifs
Qui sont les sujets lors de la phase 3?
- Groupes ciblés :
Conditions cliniques (âgés, jeunes, insuffisants rénaux, etc.)
- Échantillons importants, représentatifs des pts à traiter (le calcul du nombre de sujet se fait avant le début de l’essai)
- Normalement, les patients, plusieurs centaines, sont divisés en deux groupes (randomisés). Le premier groupe reçoit le nouveau médicament et l’autre, le médicament de référence. Cette répartition est faite au hasard par le commanditaire de l’étude.
- Ces études recrutent des patients dans le monde entier.
Quand le commanditaire entreprend-t-il l’étape de la demande de la mise en marché?
Si les résulats sont concluants, dès la phase 3
Quelle est la méthodologie lors de la phase 3?
Efficacité
⇒
- Au moins 2 études «pivot» - efficacité hors de tout doute
- Comparaison au placebo et au traitement «standard»
Tolérance
- Groupes de patients à risque (âgés, insuffisants rénaux, etc.)
- Interactions médicamenteuses (Rx associés, warfarine, etc.)
Quels sont les 6 objectifs de la phase 4 du développement des médicaments
- Efficacité - tolérabilité
- Évaluation du bénéfice thérapeutique dans des conditions cliniques usuelles de prescription.
- Comparaisons et associations avec d’autres médicaments.
- Détection d’effets indésirables rares
- Recherche d’autres indications possibles pour la même molécule.
- Études long-terme: mortalité, qualité de vie, pharmacoéconomie (INESSS)
Quels sont les 2 buts de la phase 4?
- Pharmacovigilance
- Pharmacoéconomie
Qui sont les sujets dans la phase 4?
- Large population
- Groupes souvent EXCLUS de la phase III
(Personnes âgées et enfants)
Quelles sont les 3 conditions d’approbation d’un Rx?
- Le promoteur d’un nouveau médicament soumet une présentation de «drogue nouvelle».
- Examiné par le biais du processus d’examen des médicaments au sein de Santé Canada.
- Évaluation de l’innocuité, de l’efficacité et de la qualité du médicament (Les bénéfices surpassent ils les risques?)
où s’effectuent les essais précliniques et cliniques ?
Au Canada ou partout ailleurs
À quoi s’applique l’approbation d’un Rx?
*Imp*
À une indication, par pour un médicament
Quelles sont les étapes une fois que les avantages l’emportent sur les risques et que le Rx est approuvé?
- Avis de conformité
- identification numérique de drogue (DIN)
- Mise en marché
Établir l’ordre chronologique du développement d’un nouveau Rx
Quelle est la durée d’un brevet au Canada?
20 ans
Nommer de nouvelles classes de médicament qui ont vu le jour
Quels pays ont le plus grand marché pharmaceutiques?
Quelles l’importance de la recherche dans le monde?
Quelle est l’importance de la recherche au Canada?
Quels sont les 5 B de la pharmacothérapie?
- Bon médicament
- Bon patient
- Bonne dose
- Bonne voie
- Bon moment
Quelles sont les étapes de la pharmacocinétique (PK)
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
Décrire l’étape d’absorption de la PK
*Imp*
Processus de transfert irréversible du principe actif du site d’administration jusqu’à la circulation systémique
Décrire l’étape de distribution de la PK
- Le principe actif peut se lier ou non à des protéines plasmatiques et diffuser dans certains organes ou tissus
- Le médicament se distribue dans l’organisme par la circulation sanguine
Décrire l’étape de métabolisme de la PK
Le principe actif est éliminé de l’organisme sous forme de métabolites
Décrire l’étape d’excrétion de la PK
Étape finale du devenir du médicament. Elel intervient après le métabolisme hépatique. Élimination rénale, billiaire/intestinale
Quelles sont les 10 voies d’administration des Rx
Décrire la voie d’administration et devenir du Rx
Différencier pharmacodynamie et pharmacocinétique
Qu’est-ce que l’intervalle thérapeutique?
Associer les étapes de la PK avec les paramètres de la PK
Comparer le métabolisme des médicaments à molécules liposolubles et molécules hydrosolubles
Quelle est la relation dose-réponse dans une population?
Qui peut remplir le formulaire de déclaration des effets indésirables des médicaments?
- Médecin
- Pharmacien
- Autres professionnels de la santé
- Consommateur ou autre non-professionnel de la santé
Différencier les médicaments de marque des médicaments génériques
Décrire ce qu’est un médicament générique
- Un médicament générique contient exactement les mêmes ingrédients actifs que son équivalent de marque.
- Doit se conformer aux mêmes normes fédérales strictes, notamment au regard de la fabrication et du contrôle de la qualité du produit.
- Doit répondre aux normes de bioéquivalence de Santé Canada.
Définir le concept de bioéquivalence des produits génériques
- Se définit comme étant une forte similitude de la biodisponibilité de 2 produits pharmaceutiques qui contiennent le même ingrédient actif à la même dose
- Absorbés de façon semblable.
- Peu susceptibles de produire des différences cliniques en ce qui concerne les effets thérapeutiques et les effets indésirables
Qu’est-ce qu’une preuve de bioéquivalence?
C’est un élément requis dans un dossier de demande d’inscription d’un médicament générique. (Avis de conformité)
Quels sont les critères de bioéquivalences de Santé Canada? (3)
- Même forme galénique
- Même dose et mêmes ingrédients actifs
- Profils du médicament et/ou de ses métabolites sont semblables
Quel est la différence entre le produit générique et le vrai produit? (3)
- Les excipients (ingrédients inactifs) peuvent être différents
- Sa couleur, sa forme et les inscriptions peuvent être légèrement différentes
- En général moins coûteux
Où doit se situé l’intervalle de confiance d’un produit générique
90%
(80 - 125%)
Comment est le développement de nouveaux Rx depuis 2000?
