QROC

Question 1

Citez 2 exemples d’anesthésiques généraux par injection agissant sur le récepteur GABA A (nom de marque déposée, DCI).

Answer 1

• Midazolam, DORMICUM° : molécule appartenant à la classe des benzodiazépines. Son action se situe au niveau des récepteurs à l’acide gamma-aminobutyrique (GABA).
• Thiopenthal, PENTHOTAL° : barbiturique sous forme de sel sodique.

Question 2

Expliquez brièvement comment a été découverte la 1e benzodiazépine.

Answer 2

• Les benzodiazépines résultent d’une découverte fortuite.
• En cherchant à développer des nouveaux composés aux propriétés anticonvulsivantes et on a Sternbach et ses collaborateurs ont obtenu des quinazoline-N- oxydes par acylation d’o-aminobenzènearylcétoximes.

• Ensuite on a ajouté un chlorométhyle sur cette molécule en position 2.
• D’autre part, dans le cas du composé portant un fragment chlorométhylé en position 2 de la quinazoline, la réaction de substitution nucléophile à l’aide de méthylamine n’a pas donné au composé attendu mais à un élargissement du cycle sous forme de benzodiazépine-N-oxyde.
• Le nouveau composé dénommé chlordiazépoxide (anc. LIBRIUM°), révéla des propriétés sédatives, anxiolytiques, myorelâchantes et anticonvulsivantes remarquables et fut le point de départ de toutes les benzodiazépines actuellement utilisées pour les mêmes propriétés.

Question 3

La première évolution des BDZ :

Answer 3

1. On s’est rendu compte que le groupement NHCH3 en position 2 et groupement N-Oxyde en position 4 ➝ Inutile.
2. Le NHCH3 en position 2 peut être remplacé par C=O
3. L’halogène en position 7 peut être remplacé par un pseudo-halogène ( p.e autre groupement électronégatif tel que NO2 ).
4. Phényle en position 5 peut être substitué par un halogène en position 2.

Exemple :

• Nitrazepam MOGADON°
• Clonazepam.

Question 4

2ème évolution des BDZ :

Answer 4

• Introduction d’un groupement alkyle ( souvent méthyle) en position 1.

Ex :

• Diazepam VALIUM°
• Flunitrazepam anc.ROHYPNOL°

Question 5

3ème Evolution des BDZ

Answer 5

• Introduction d’un groupement OH ou OR en position 3. Ceci fait apparaître un carbone asymétrique en cette position.

Exemple :

• Lorazépam TEMESTA°
• Lormetazepam LORAMET°

Question 6

4ème Evolution des BDZ

Answer 6

• Ajout d’un cycle souvent triazole sur la face alpha.
• Remplacement du Benzène par un noyau aromatique bioisostère.

Exemple :
- Triazolam HALCION°

Question 7

Dans le classe de phénothiazines, quels sont les trois élements de structure qui orientent le profil d’action pharmacologique vers l’activité antihistaminique versus antipsychotique ?

Answer 7

D’une manière générale, l’effet antihistaminique des phénothiazines prédomine lorsque :

• la substitution sur l’azote terminal est courte (méthyle par exemple.) 

• deux (maximum trois) atomes de carbone séparent les deux azotes, le second carbone étant ramifié 

• Pas de substituants sur le noyau phényl.

Question 8

Phénothiazines : Action différente en fonction de la chaine latérale introduite sur l’azote

Answer 8

• Si chaîne pipérazinée : Augmentation de l’effet antipsychotique et diminution de l’effet hypnosédatif.
• Si chaîne aliphatique : Augmentation de l’effet hypnosédatif et diminution de l’effet antipsychotique.

Question 9

Thioxanthène : Quels isomères sont les plus actifs ?

Answer 9

Cis

Question 10

Mode d’action des thioxanthène et phénothiazines ?

Answer 10

Antagoniste de la dopamine.