Propriétés Biopharmaceutiques Flashcards
Qu’arrive-t-il si la solubilité du médicament ne permet pas sa dissolution complète dans les fluides disponibles?
D0 > 1 et la fraction non dissoute ne pourra
pas être absorbée
Dans quelle condition la dissolution sera suffisamment rapide pour ne pas limiter l’absorption?
Si Dn>1
Tdiss dépend de quoi?
Dépend de a formulation, de la forme cristalline/amorphe utilisée, de la taille des particules, etc
Quel est le seul paramètre sur lequel le formulateur peut influencer?
Dn
Quelles sont les différentes classes de BCS et leur caractéristiques?
- BCS1 : bonne solubilité et bonne perméabilité . Une formulation bio disponible sera facilement trouvée
- BCS2 : Mauvaise solubilité et bonne perméabilité. La vitesse de dissolution est critique, car c’est le facteur limitant de l’absorption
- BCS3 : Bonne solubilité et mauvaise perméabilité
- BCS4 : Mauvaise solubilité et mauvaise perméabilité
Quelles sont les 5 règles de Lipinski?
1- Donneur de liens hydrogènes OH et NH = 5 ou moins
2- Accepteurs de liens hydrogènes O et N = 10 ou moins
3- MM<500g/mol
4- LogP<5
5- Les règles de Lipinski sont valides dans des cas de diffusion passible seulement
Quelles sont les règles de Veber?
1- Nombres de liaison libres de rotation = 10 ou moins
2- Aire de surface polaire < 140A ou liens accepteurs hydrogènes < ou = à 12 (O et N)
Quelles sont les conditions à respecter pour qu’un lien soit considéré libre en rotation?
– Liaison simple
– Liaison hors d’un cycle
– Liaison à un atome lourd (pas hydrogène)
– Sont exclus les liaisons avec les atomes d’azote
Qu’est-ce qui permet à une molécule de se placer dans une conformation hydrophile lorsqu’elle est dissoute dans l’eau?
La flexibilité moléculaire
Qu’est-ce que le log P?
Coefficient de partage, correspond au coefficient de
partage octanol:eau de la forme non-ionisée du médicament
Qu’est-ce que le LogD?
Coefficient de distribution, doit être mesuré à un pH
donné et tient compte à la fois de la forme ionisée et non-ionisée
Qu’est-ce que la méthode IAM (membranes artificielles immobilisées)?
• Il s’agit d’une méthode relativement récente pour évaluer
rapidement la perméabilité d’un composé;
• Un système HPLC est utilisé avec une colonne contenant une phase stationnaire liée à des phospholipides ou encore à de l’octanol;
• Ainsi, les composés les plus lipophiles sont retenus le plus
longtemps sur la colonne.
Qu’est-ce que le test PAMPA (perméabilité avec des membranes artificielles)?
• Ce test permet de mesurer la diffusion passive d’un médicament
en solution au-travers d’une membrane lipidique;
• C’est un test simple, plutôt rapide, mais pas aussi rapide que le IAM;
• Il ne nécessite pas de culture cellulaire;
• Il permet de calculer une vraie perméabilité en cm/s.
Qu’est-ce que la méthode de perméabilité avec des membranes cellulaires?
• Les Caco-2 sont les cellules les plus fréquemment utilisées
pour estimer la perméabilité intestinale;
• Ces cellules ont l’avantage de posséder la plupart des
transporteurs actifs présents dans l’intestin normal;
• La culture des cellules et la confluence en monocouche est
un processus relativement long (21 jours) et coûteux
• Pour évaluer l’intégrité de la membrane cellulaire, il est
possible de faire un test en présence de mannitol (connu
pour être absorbé par voie paracellulaire);
• Il est aussi possible d’évaluer l’intégrité en mesurant la
résistance électrique entre les deux compartiments;
• Comme la perméabilité mesurée à l’aide des Caco-2 varie
beaucoup en fonction des conditions expérimentales, il est
important de calibrer et valider la méthode à l’aide de
composé dont la perméabilité est connue.
Quel est le but principale des études du métabolismes des médicaments?
Identifier les métabolites générés et déterminer leur quantité relative
Qu’est-ce que la fraction S9?
• La fraction S9 contient les microsomes et le cytosol des hépatocytes; cet essai est donc moins complet que les hépatocytes, mais plus complet que les microsomes;
• Les enzymes responsables des réactions de Phase I sont principalement situées dans les microsomes alors que les enzymes responsables des réactions de Phase II sont majoritairement situées dans le cytosol
Quels sont les co facteurs utilisé pour alimenter les réactions de phase 1 et 2?
1 : NADPH
2 : UDPGA
