Problème 2 - Ce feu qui me ronge Flashcards
1
Q
Quels sont les 4 types de protéines cibles?
A
- Canaux ioniques
- Récepteurs
- Enzymes
- Transporteurs ioniques
2
Q
De quelles sources les récepteurs peuvent-ils recevoir des signaux?
A
D’hormones, de transmetteurs ou d’autres médiateurs
3
Q
Quelle est la plus grande famille de cibles pharmacologiques?
A
Les transporteurs
4
Q
Quels sont les types importants de canaux ioniques?
A
Ligand-dépendants (est également un récepteur) et voltage-dépendants.
Les ligands-dépendants peuvent être activés par des ligands extra-cellulaires ou intercellulaires.
Existe aussi des canaux répondants au stress mécanique
5
Q
De quelle façon les médicaments peuvent-ils affecter les canaux ioniques?
A
o En se liant à la protéine du canal elle-même, elle bloque physiquement l’entrée du canal.
o Par interaction indirecte, impliquant une protéine G (protéine qui permet le transfert d’information dans la cellule) et d’autres intermédiaires.
o En altérant le niveau d’expression du canal ionique à la surface de la cellule.
6
Q
V ou F? Les médicaments peuvent aussi agir comme fausses substances, où la molécule de médicament subit des transformations chimiques pour former un produit anormal qui modifie le fonctionnement métabolique normal.
A
Vrai. Ex. anticancer fluorouracil
7
Q
Quel est le rôle des transporteurs multi-drug resistance (MDR?)
A
Éjectent les drogues cytotoxiques provenant des cancers et des cellules microbiales, augmentant la résistance des agents thérapeutiques.
8
Q
Quelle est la nature biochimique des récepteurs?
A
Glycoprotéines membranaires ou protéines intracellulaires avec fonctions biochimiques comme : protéines régulatrices, enzymes, protéines de transport
9
Q
Quelle est la définition d’un récepteur?
A
Le terme récepteur fait référence à toute protéine membranaire, cytosolique ou nucléaire qui a la caractéristique d’être activée par des stimuli extracellulaires de nature variée afin d’induire une réponse biologique précise.
10
Q
Quelles sont les 4 familles de récepteurs? Selon quoi sont-elles classées?
A
Classées selon le mécanisme de transduction du signal intracellulaire (structure moléculaire et nature du lien)
- Canaux ioniques
- Kinases
- Protéines G
- Activateur de transcription au noyau (récepteurs nucléaires)
11
Q
En combien de temps les neurotransmetteurs agissent- ils sur les récepteurs de type canaux ioniques ligands-dépendats?
A
Les neurotransmetteurs sont rapides; ils agissent en terme de fractions de millisecondes (événements synaptiques les plus rapides du système nerveux)
12
Q
Que peut-on dire de la structure des récepteurs de type canaux ioniques?
A
Structure hétérométrique (4 ou 5 sous-unités : α2, β, γ, δ) – assemblage entourant un canal central aqueux
13
Q
Comment les récepteurs de types canaux ioniques sont-ils activés?
A
- Deux sites de liaison d’acétylcholine dans le milieu extracellulaire (les deux sites doivent être liés pour activer le récepteur)
- Lorsque le ligand se lie, les sous-unités α se «twistent» et ouvrent le canal
- Les ligands mènent à l’activation d’un récepteur par liaison. Les ligands sont principalement endogènes, c’est-à-dire qu’on les retrouve naturellement dans le corps.
14
Q
Quelle est la plus grande famille de récepteurs?
A
Récepteurs liés aux protéines G
15
Q
En combien de temps agissent les hormones et neurotransmetteurs se couplant aux protéines G?
A
En terme de secondes (neurotransmetteurs lents)
16
Q
Que peut-on dire de la structure des récepteurs couplés aux protéines G?
A
Leur structure peut varier, mais elle est toujours heptahélicale. Comprend 7 hélices-α transmembranaires, avec un domaine N-terminal extracellulaire et un domaine C-terminal intracellulaire qui la relie à la protéine G.
17
Q
V ou F? Les peptides peuvent interagir avec les GPCR.
A
Vrai. Mais un même type de peptide ne peut agir À LA FOIS sur les canaux ioniques et sur les GPCR.
18
Q
Quel est l’avantage pour les neurotransmetteurs de pouvoir agir à la fois sur les canaux ligands-dépendants et sur les GPCR?
A
Permet à la même molécule de produire des effets rapides ou lents
19
Q
V ou F? Les canaux ioniques sont la cibles la plus communes des médicaments thérapeutiques.
A
Faux. Les GPCR sont la cible la plus commune des médicaments thérapeutiques.
20
Q
Comment distingue-t-on les trois familles de GPCR?
A
- Diffèrent sur la longueur de la terminaison N extracellulaire et sur la localisation du site de liaison de l’agoniste.
- Famille A (rhodopsine (amines)) est la plus grande, comprenant la plupart des récepteurs monoamines, neuropeptidiques et de chimiokines.
- Famille B (hormones) inclue les récepteurs pour d’autres peptides, comme la calcitonine et le glucagon
- Famille C est la plus petite, ses membres principaux étant le glutamate métabotropique, les récepteurs GABA et les récepteurs détecteurs de Ca2+.
21
Q
Quel est le rôle des protéines G?
A
Reconnaître et activer les GPCR et passer le message aux systèmes effecteurs qui génèrent la réponse cellulaire (intermédiaire entre les récepteurs et les effecteurs)
22
Q
Quel est le mécanisme des récepteurs à protéines G?
A
- Quand le GPCR est activé par une molécule agoniste, un changement de conformation se produit, impliquant le domaine cytoplasmique du récepteur, entraînant une interaction de grande affinité du complexe αβγ.
- Cette interaction amène le GDP lié au complexe αβγ à se détacher et à être remplacé par du GTP.
- L’apparition du GTP sépare le complexe αβγ, libérant l’α-GTP et le βγ, les formes active de la protéine G, qui diffusent dans la membrane et peuvent s’associer à différentes enzymes et canaux ioniques, causant l’activation ou l’inhibition de la cible.
23
Q
Quel type de molécule est habituellement produit par la protéine G?
A
La molécule produite est souvent un second messager (AMPC, IP3 ou DAG)
24
Q
À quel moment le signalement dans la protéine G prend-il fin?
A
Le signalement se termine quand l’hydrolyse de la GTP en GDP survient via l’activité de la GTPase sur l’unité α-GTP. L’α-GDP restant se lie à nouveau au complexe βγ pour reformer le αβγ.
25
À quoi la structure des récepteurs liés à la kinase ressemble-t-elle?
Ils comprennent un domaine extracellulaire ligand-dépendant lié à un domaine intracellulaire par une seule hélice transmembranaire.
26
Sur quelle échelle de temps les récepteurs kinase agissent-ils?
En termes d'heures
27
V ou F? Les récepteurs kinase ne sont pas nécessairement associés à une enzyme de type kinase.
Vrai. Habituellement associés à une kinase, mais peuvent aussi être associés à la guanylyl cyclase ou à des cytokines
28
Par quoi les récepteurs kinase sont-ils activés?
Activés par une grande variété de médiateurs protéiques, incluant les facteurs de croissance et les cytokines, ainsi que les hormones telles que l’insuline et la leptine.
29
Dans le cas de récepteurs kinase activés par des hormones, à quel niveau les effets sont-ils le plus exercés?
Les effets sont exercés principalement au niveau de la transcription du gène.
30
Dans quels types de contrôle les récepteurs kinase jouent-ils un rôle important?
```
Division cellulaire
Croissance
Différentiation
Inflammation
Réparation tissulaire
Apoptose et réponse immunitaires
Activer/inhiber par phosphorylation des facteurs de transcription qui migrent vers le noyau
```
31
Quels sont les types de récepteurs kinase?
- Récepteurs tyrosine kinase (RTK, le plus courant)
- Récepteurs sérine/thréonine kinase
- Récepteurs de cytokines
- Récepteurs liés à une guanylyl cyclase
32
Le récepteur de quelle hormone bien connue appartient aux récepteurs tyrosine kinase?
Le récepteur à insuline, même si sa structure est plus complexe.
33
V ou F? Les récepteurs sérine incluent des récepteurs pour plusieurs facteurs de croissance, tels que le facteur de croissance épidermal ou nerveux.
Faux, il s'agit des récepteurs tyrosine kinase.
34
Quel est le rôle des récepteurs de type Toll? Dans quel types de récepteurs kinase se trouvent-ils?
Reconnaissent les lipopolysaccarides bactériens qui jouent un rôle important dans la réaction à l’infection.
Se retrouvent dans les récepteurs kinase.
35
Que peut-on dire de la structure des récepteurs kinase de type tyrosine kinase? Quel en est le mécanisme.
Structure de base et incluant un fragment de tyrosine kinase dans la région intracellulaire. Composés de deux monomères qui s’associent pour devenir un dimère lorsqu’un ligand leur est lié (1 par monomère).
La tyrosine se lie à un P libéré par la réaction ATP vers ADP, ce qui attire une protéine qui déclenche une réponse cellulaire.
36
Quelle est la classe la plus petite de récepteurs kinase?
La classe sérine/thréonine kinase
37
Que peut-on dire de la structure des récepteurs sérine/thréonine kinase? Quel serait l'exemple principal de cette classe?
Structure similaire aux récepteurs tyrosine kinase, mais ils phosphorylisent la sérine ou la thréonine au lieu de la tyrosine.
Principal exemple: Facteur de croissance transformant (transforming growth factor, TGF)
38
V ou F? Les récepteurs de cytokines sont dépourvus d'activité intrinsèque.
Vrai
39
Quels sont les ligands pour les récepteurs de cytokines?
Les ligands pour ces récepteurs incluent des cytokines telles les interférons et les facteurs stimulant de colonies, impliqués dans les réponses immunologiques.
40
De quel second messager les récepteurs à guanylyl cyclase stimulent-ils la formation?
cGMP
41
Qu'est-ce que la phosphorylation protéique?
- Mécanisme clé dans le contrôle de la fonction des protéines impliquées dans les processus de régulation cellulaire.
- La phosphorylation et la déphosphorylation sont respectivement accomplies par les kinases et les phosphatases
42
Quel est le mécanisme général de la phosphorylation protéique?
- Un ligand se lie au récepteur, amenant un dimérisation
- L’association des ceux domaines intracellulaires de la kinase permet une autophosphorylation mutuelle de la tyrosine intracellulaire (1 tyrosine sur chaque kinase)
- Phosphotyrosines attirent et phosphorylent des protéines intracellulaires (Protéines du domaine SH2, ex: enzymes (kinases/phospholipases)) --> produit cascade de phosphorylation qui va activer la transcription du gène
- Le second messager associé est le GMPc
43
Quel type de récepteurs est reconnu pour réguler la transcription des gènes?
Les récepteurs nucléaires
44
V ou F? Les récepteurs nucléaires ne peuvent reconnaître les molécules étrangères.
Faux. Leur recognition par les récepteurs nucléaires induit l'expression d'enzymes qui les métabolisent. Reconnaissent particulièrement les petites molécules hydrophobiques
45
Sur quelle échelle de temps les récepteurs nucléaires agissent-ils?
En termes d'heures, voire de plusieurs jours.
46
V ou F? Tous les récepteurs peuvent agir directement sur l'ADN.
Faux, seuls les récepteurs nucléaires le peuvent
47
Où retrouve-t-on les récepteurs nucléaires
La plupart sont dans le cytosol de la cellule (et non la membrane comme les autres types de récepteurs) et deviennent mobiles lorsqu'associés à un ligand, mais certains se trouvent directement dans le noyau.
48
Quelle est la plus petite famille de récepteurs?
Les récepteurs nucléaires
49
V ou F? Les récepteurs nucléaires sont responsables des effets biologiques de 10 à 15% des médicaments prescrits.
Vrai.
50
Quels sont les rôles courants des récepteurs nucléaires?
- Signalisation du système endocrinien
- Détecteurs de lipides
- Lien entre le statut diététique et métabolique
- Expression des gènes qui régulent le métabolisme et la disposition des lipides.
- Régulation de l'expression de plusieurs enzymes et transporteurs métabolisant des médicaments.
51
Quelles maladies peuvent être associées à un dysfonctionnement des récepteurs nucléaires?
Plusieurs maladies sont associées à un dysfonctionnement du système des récepteurs nucléaires, incluant l’inflammation, le cancer, le diabète, les maladies cardiovasculaires, l’obésité et les problèmes du système reproducteur.
52
V ou F? Tous les récepteurs nucléaires ont une structure dimérique.
Faux. Tous les récepteurs nucléaires ont une structure monomérique.
53
Combien y a-t-il de classes principales de récepteurs nucléaires?
2 classes principales
54
De quoi la classe I des récepteurs nucléaires est-elle composée?
Récepteurs endocriniens stéroïdiques, incluant;
- Récepteurs à glococorticoïdes récepteurs à minéralocorticoïdes (GR et MR)
- Récepteur d’oetrogène, récepteur de progestérone, récepteurs d’androgène (ER, PR et AR)
Sans leur ligand, ces récepteurs se trouvent dans le cytoplasme de la cellule. Ligand endocrine.
55
De quoi la classe II des récepteurs nucléaires est-elle composée?
Les ligands de cette classe sont généralement des lipides déjà présents dans la cellule.
56
Quels sont les rôles des récepteurs nucléaires de classe II?
- Reconnaissent les acides gras
- Détectent et reconnaissent le cholestérol
- Reconnaît les substances étrangères
- Reconnaît certains stéroïdes et certains médicaments
57
Quel est le rôle général des récepteurs nucléaires de classe I?
Feedback négatif pour contrôler des événements biologiques
58
Quelle est la différence entre la classe III des récepteurs nucléaire et la classe I?
Rôle très similaire, mais peuvent se lier aux HREs (hormone response elements)
59
V ou F? Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transmission.
Vrai
60
À partir de quoi l'AMPc est-il formé?
Nucléotide synthétisé dans la cellule à partir de l’ATP par l’action d’une enzyme membranaire, l’adénylyl cyclase.
61
Comment certains médicaments, hormones ou neurotransmetteurs agissent-ils sur l'AMPc?
Plusieurs médicaments, hormones et neurotransmetteurs agissent sur les GPCR et augmentent ou diminuent l’activité catalytique de l’adénylyl cyclase, augmentant ou diminuant ainsi la concentration de AMPC dans la cellule.
62
À quels récepteurs de protéines G l'AMPc répond-elle?
Gαs ou à Gαi
63
Quels aspects de la fonction cellulaire sont régulés par l'AMPc? Par quel moyen peut-elle avoir son effet?
- Enzymes impliqués dans le métabolisme énergétique;
- Division et différentiation cellulaire
- Transport ionique
- Canaux ioniques
- Protéines contractiles dans le muscle lisse
Effet obtenu par l'activation de la protéine kinase A, qui régule ensuite la fonction des cellules
64
Quel est le processus permettant au PIP2 de se cliver en IP3 et en DAG?
```
Le PIP2 (Phosphatidylinositol (4,5) biphosphate) peut être dégradé par une la phospholipase C, qui est activée par la protéine GαQ, en diacylglyrécol (DAG) et en inositol 1,4,5 triphosphate (IP3)
DAG et IP3 sont des seconds messagers
```
65
Quelle est la fonction de l'IP3? Où son récepteur se situe-t-il?
- Le récepteur IP3 est un canal de calcium ligand-dépendant présent sur la membrane du réticulum endoplasmique.
- L'IP3 augmente la libération de Ca2+ , qui agit aussi comme un second messager, des compartiments intracellulaire ce qui ↑ [Ca2+] dans le cytosol (↑ [Ca2+] engendre contractions, sécrétions, activation d’enzymes, hyperpolarisation de membranes). La concentration en Ca2+ active aussi la protéine kinase C (PKC).
66
V ou F? Le DAG est une molécule hydrophile.
Faux, il s'agit d'une molécule hydrophobe, contrairement à l'IP3 qui elle est hydrophile
67
V ou F? La DAG comme l'IP3 activent plus ou moins directement la protéine kinase C.
Vrai. La DAG active directement la PKC, tandis que l'IP3 passe d'abord par la libération du calcium qui active la PKC.
68
Quel est le rôle de la PKC?
La protéine kinase C catalyse la phosphorylation de plusieurs protéines intracellulaire
69
Par quoi le GMPc est-il formé? Quel est son rôle?
Second messager formés par les guanylate cyclases à partir du GTP. Elles activent les protéines kinases G afin de produire des cascades de kinases.
70
Qu'est-ce qu'un agoniste pur?
L’efficacité des agonistes purs est suffisante pour générer la réponse maximale d’un tissu à un stimulus particulier. Plusieurs d’entre eux peuvent provoquer une réponse maximale avec des taux d’occupation des récepteurs très bas, souvent moins d’1%
71
V ou F? L’affinité d’un agoniste partiel avec un récepteur peut être la même que celle de l’agoniste pur.
Vrai. L’affinité d’un agoniste partiel avec un récepteur peut être la même que celle de l’agoniste pur; c’est l’efficacité du médicament qui fait que la capacité d’activation est faible.
72
Qu'est-ce qu'un agoniste biaisé?
Plusieurs agonistes peuvent provoquer une réponse différente sur un même récepteur, puisque le même second messager n’est pas toujours activé
73
V ou F? Les antagonistes possèdent une activité intrinsèque négative.
Faux. Ils possèdent une activité intrinsèque nulle. Ne minimisent pas les effets de l'agoniste, mais interfèrent avec sa liaison.
74
Dans quel cas observe-t-on souvent une liaison irréversible d'un antagoniste à un récepteur?
Dans le cas d'une liaison covalente
75
Comment surmonte-t-on un antagoniste réversible?
En augmentant la concentration de l'agoniste
76
Quel est le type d'antagoniste le plus commun?
Réversible
77
Quel est l'effet d'un antagoniste compétitif sur la courbe concentration-effet?
Décalage vers la droite sans en modifier la pente
78
V ou F? L'antagoniste compétitif affecte l'efficacité de la substance, mais pas sa puissance.
Faux. Il affecte sa puissance, mais pas son efficacité.
79
Quel est l'effet d'un antagoniste non-compétitif sur la courbe concentration-effet?
Diminution de la pente, possible décalage vers la droite
80
Quel est le rôle de l'agoniste inverse?
Réduire le niveau d’activation d’un récepteur actif sans ligand, voire de le rendre inactif. Leur efficacité est donc négative.
81
Qu'est-ce que l'antagonisme chimique?
Deux substances, qui combinées en solution, inhibent l’effet actif du médicament (ex : agents chélateurs).
82
Qu'est-ce que l'antagonisme pharmacologique?
Une substance qui diminue efficacement la concentration de la drogue active à son site d’action (en activant le métabolisme de dégradation, en inhibant l’absorption gastro-intestinale ou en activant l’excrétion par les reins)
83
Qu'est-ce que l'antagonisme physiologique?
Une substance dont l’action sur l’organisme annule celle de l’agoniste (ex : effets de oméprazole, inhibiteur de pompe à protons, bloque les effets d’histamine, stimule la sécrétion acide).
84
Quelle est la différence entre la courbe concentration-effet et la courbe dose-effet?
La courbe concentration effet est utilisée in vitro. La courbe dose effet, in vivo.
85
Qu'est-ce que l'ED50 ou l'EC50?
La dose ou la concentration nécessaire pour obtenir 50% de l'effet. Emax serait pour la dose/concentration nécessaire pour obtenir la réponse maximale qu'un médicament peut produire
86
V ou F? La réponse d'un médicament est directement proportionnelle à l'occupation des récepteurs auxquels il est associé.
Faux. La réponse d'un médicament n'est pas directement proportionnelle à l'occupation des récepteurs. On ne peut donc pas utiliser la courbe d’affinité des médicaments agonistes avec leur récepteur pour mesurer leur effet selon leur concentration. La réponse maximale survient souvent avant que 100% des récepteurs ne soient occupés → récepteurs de surplus
Aussi, la concentration du médicament au récepteur peut être différente de celle connue dans l’organe visé
87
Qu'est-ce que l'activité intrinsèque d'un médicament?
Capacité d’un médicament ou d’une substance chimique d’initier une réponse après s’être lié à un récepteur
88
Comment mesure-t-on la liaison d'un médicament à son récepteur?
La liaison des médicaments aux récepteurs peut souvent être mesurée directement en utilisant des molécules du médicament (agonistes ou antagonistes) étiquetées avec un atome radioactif ou plus.
La procédure habituelle consiste à incuber des échantillons de tissus avec différentes concentrations de médicaments radioactifs jusqu’à ce que l’équilibre soit atteint, c’est-à-dire quand le taux d’association et de dissociation du médicament radioactif est égal.
89
Quels sont les 4 critères pour la liaison spécifique d'un radioligand à un récepteur?
4 critères pour la liaison spécifique :
- Affinité
- Saturabilité (car sites de liaison spécifique sont habituellement limités)
- Réversibilité (liaison doit être réversible pour que la liaison avec le ligand radioactif puisse être renversée par l’addition du ligand non-radioactif)
- Stéréospécificité (habituellement, un seul des isomères du ligand possède une activité préférentielle sur le récepteur)
90
De quelle façon les liaisons non-spécifiques d'un radio-ligand sont-elles représentées graphiquement? Pourquoi doit-on les éviter?
Représentés par un droite, car pas de saturation possible puisqu'ils se lient à tout et n'importe quoi. Doivent être éviter car masquent les liaisons spécifiques.
91
Quelle valeur recherche-t-on lors des études de déplacement?
Ci50, soit la concentration à laquelle le ligand non-radiomarqué aura déplacé 50% du fixant radiomarqué. Plus Ci50 est bas, plus grand est l'affinité du ligand non-radiomarqué
92
Qu'est-ce que l'efficacité?
Réponse maximale qu’un médicament peut produire. (Emax est représentée par le plateau au niveau de la courbe dose-réponse)
93
Qu'est-ce que la puissance?
Dose ou concentration du médicament nécessaire pour produire l’effet désiré (DE50 est la dose produisant l’effet désiré chez 50% de la population)
94
Quelle différence pourrait-on soulever entre la spécificité et la sélectivité?
Bien qu'ils soient environ des synonymes, on pourrait dire qu'une substance est spécifique à un médiateur tandis qu'elle est sélective à un récepteur.
95
Quelle est la définition de la désensibilisation (tachyphylaxie)? En combien de temps survient-elle?
Diminution graduellement de l’effet d’un médicament lorsqu’il est donné en continu ou à répétition. Survient souvent en quelques minutes.
96
Quelle est la définition de la tolérance? En combien de temps survient-elle?
Diminution plus graduelle de la réponse à un médicament, prenant des heures, des jours ou des semaines à se développer.
97
Par quels mécanismes la désensibilisation et la tolérance peuvent-elles survenir?
- Changement dans les récepteurs : La désensibilisation est causée par un changement de conformation des récepteurs. Les liaisons avec les agonistes sont plus serrées sans nécessairement ouvrir les canaux ioniques. De plus, il est possible que la phosphorylation d’un récepteur entraîne la désensibilisation des canaux ioniques.
- Translocation des récepteurs : ↓ nb récepteurs surface
- Épuisement des médiateurs
- Augmentation de la dégradation métabolique du médicament : La tolérance peut se produit suite à l’administration répétée à la même dose d’un produit, ce qui produit graduellement une plus faible concentration dans le plasma, dû à l’augmentation du métabolisme de dégradation.
- Adaptation physiologique : La diminution de l’effet d’un médicament peut se produire à cause d’une nullification par les réponses homéostatiques. Les réponses homéostatiques peuvent développer des tolérances.
- Extrusion (sortie) du médicament de la cellule (particulièrement important dans la chimiothérapie)
