ppt 2 Flashcards
pharmacokinétique
ou un médicament est il le plus absorbé?
intestin
Comment peut on créer des conditions favorable a l’absorbtion d’un médicament?
on change le ph du sang afin que la forme neutre du médicament soit privilégié afin qu’il puisse entrer dans les membrannes.
Quel sont les 3 transporteur passif
diffusion, diffusion facilité et transport paracellulaire
quel est la différence entre transport actif primaire et secondaire?
primaire=ATP
qu’est-ce que les organes circimventriculaire
des endroit dans le cerveau dépourvue de la barrière hématoencéphalique qui permette le passage de médicament entre le sang et le liquide céphalorachidien.
régulation de la soif, de l’équilibre hydro-éléctrolytique et de l’équilibre hormonal
contient:
- l’organe subfornical,
- l’organe vasculaire de la lame terminale
- l’organe subcommissural
Pourquoi est-il plus difficile d’acceder au cerveau
Parce qu’il n’y a pas d’endroit ou l’eau passe. doit traverser la barrière hématoencéphalique. doit donc être lipophile ou passer par un transportque si chargé.
Quel est le role et le nom du transporteur ABC?
ATP-binding cassette
efflux de substances au niveau du système digestif, les gonades, les reins, le système biliaire, le cerveau et le placenta.
Ils utilisent l’ATP pour transporter des substances naturelles ou des médicaments:
- dans le tube digestif,
- à l’extérieur du cerveau,
- dans l’urine,
- à l’extérieur des gonades,
- à l’extérieur des organes
Ils jouent un rôle important dans la résistance de certaines tumeurs au traitement chimiothérapeutque
que signifie SLC?
transporteur de soluté
Quel sont les facteur affectant la biodisponibilité
- Nature chimique du médicament
- pH de l’environnement
- Motilité intestinale
- Diarrhée vs constipation
- Surface de muqueuse gastrointestinale
- intestin > estomac
- maladies inflammatoires; chirurgie réduisant la surface d’absorption -Métabolisme hépatique et/ou gastrointestinale
- Maladie du foie ou du système GI peut diminuer le métabolisme
- Interactions méd-méd ou méd-aliments médicaments peuvent précipiter en présence de certains cations divalents (p.ex. certains antibactériens avec le Ca2+, Fe2+)
- Formulation Liquide vs comprimé
Que signifie LogP, TPSA. A partir de quel valeur y a -t-il une plus grande possibilité d’effet toxique?
cLogP = coefficient de partition calculé; TPSA = superficie polaire d’une molécule
Les médicaments démontrant un cLogP>3 et un TPSA<75 A sont à plus grand risque de provoquer des effets toxiques
Comment les molécules passent elles a travers la membranne?
Filtration:
–très petites molécules hydrosolubles
–via des pores ou espaces intercellulaires
–p.ex. filtration glomérulaire,
voie paracellulaire
Endocytose:
–molécules de grande taille (polypeptides)
–transport par vésicules membraneuses
Quel type de transporteur est utilisé lors de la diffusion facilité?
transporteur SLC
Quel type de transporteur est utilisé dans le transport actif primaire?
ABC transporteur et Na+, K+ ATPase
Quel type de transporteur est utilisé dans le transport actif secondaire?
SLC co-transporteur
Quel type de transport utilise le gradient de concentration naturel
Diffusion facilité et diffusion
Quel est la différence entre diffusion et diffusion facilité? donnez un exemple.
dans le diffusion facilité il y a une protéine transmembrannaire d’impliqué (comme pour le transport du glucose. Dans la diffusion, entre directement par la membranne.
Quel type de substance utilisera la diffusion passive?
substances liposolubles et non ou peu polaires et non ionisées (non chargées)
definir le PKA
ph du liquide auquel le medicament est sous sa forme chargé et non chargé
Quel sont les 3 element affectant la QUANTITÉ de médicament absorbé par le tube digestif?
surface d’absorbtion, temps de transit et circulation sanguine
decrire le cotransport
transport avec protéine membrannaire qui utilise le gradient de concentration créée par l’ATP
Qu’
Quel sont les 2 catégories importantes de transporteur transmembrannaire en pharmacologie? décrivez les
- transporteurs ABC (p-glycoprotéine)
- protéine de la résistance du cancer du sein ou BCRP,
- protéine de la résistance à plusieurs médicaments ou MRP,
- pompe d’exportation des sels biliaires ou BSEP
- transporteurs de soluté (SLC = solute carriers)
- organic anion transporter (OAT),
- organic cation transporter (OCT),
- organic solute transporter (OST),
- peptide transporter (PEPT)
- multidrug and toxin extrusion protein (MATE)
Comment peut on assurer qu’un médicament se dissoude plus rapidement et ainsi soit plus rapidement absorbé par l’organisme?
le réduire en poudre
Qu’est-ce qui affecte le niveau de distribution?
- volume sanguin
- liposolubilit/ du medicament
- fixation du médicament a des protéines comme l’albumine
- le niveau de perfusion sanguine du tissu (ex:propofol (anesthésique i.v. courte action)
- Central (plus de sang):
- coeur
- cerveau
- foie
- inteim:
- muscles
- Périférie:
- peau
- tendons
- tissu adipeux
- os
- Central (plus de sang):
- la liposolubilité (si trop liposoluble va stoqué dans les tissus adipeux)
comment peut on calculer le volume de distribution et quel sont les désavantages de cette technique?
en administrant une dose connu de médicament et en mesurant la concentration ponctuelle dans le sang. Ceci ne nous permet pas de savoir si le médicament c’est accumulé plus dans un tissu ou dans un autre comme les tissu adipeux. dans un tel cas, le volume de distribution peut être plus grand que la quantité d’Eau dans le corps qui est 60% de la masse.
Quel sont les volumes liquidiens r.el dans le corps?
- 60 % du poids corporel (exprimé en kg) = Eau corporelle totale
- 40 % du poids corporel = liquide intracellulaire
- 20 % du poids corporel = liquide extracellulaire
- 4 % du poids corporel = plasma
- 16% du poids corporel = liquide interstitiel
Sang: 50% liquide 50% globule rouge
Plasma=liquides
Donnez un exemple de marqueur de médicament pour chaque volume pouvant être calculé dans le corps.
Comment calcul-t-on la concentration théorique?
Concentrationthér = masse (dosemoy ) / Vd
que ce passe-t-il lorsqu’un médicament se lie a des protéines sanguines?
- Le médicament ne peut pas être filtré, ne peut pas sortir des vaussaux sanguin ou se lier a son récepteur.
- la liaison la plus fréquente est avec l’albumine
- les protéines plasmatiques ont une faible affinité mais une haute capacité pour les médicaments (comme une éponge)
Décrire le métabolisme des médicaments.
- Se fait surtout dans le fois.
- il est possible qu’un médicament soit éliminé sans avoir été transformé.
- S’il est transformé, il peut passer par la phase 1 ou phase 2
pourquoi a-t-on nommé le cytochrome p450 ainsi?
parce qu’il absorbe la lumiere a 450
Décrire la phase 1 du métabolisme de médicament.
- expose groupe fonctionnel chimique
- ajout d’un groupement réactif (-OH, -NH2)
- oxydation, réduction, hydroxylation,
- Souvent catalisé par cytochromes P450 ou CYP
- Autres enzymes de Phase I:
- alcool deshydrogénase (éthanol)
- aldéhyde deshydrogénase
- activité faible = intolérance à l’alcool
- pseudocholinestérase
- activité faible = effet prolongé des relaxants neuromusculaires
- enzyme dans le sang qui empêche la transmission de l’acetylcholine.
- Lors de chirurgie: succinilcholine. (paralytique) si diminution de pseudocholinesterase, le med marche plus longtement.
Qu’est-ce qu’un pro-médicament?
Pro-medicament: Des enz peuvent aussi etre utilisé pour activer des medicament (le médicament est liposoluble pour absorbtion et enz expose la forme active) dans ce cas, si act enz augmenté, la concentration du medicament sera plus haute.
Que signifie une activité enzymatique augmenté en terme de concentration de médicament dans le corps?
Si l’activité est augmenté, la concentration du médicament diminura parce que l’enzyme détruit le médicament plus vite. Sauf s’il s’agit d’un pro-médicament ou le médicament est activé par l’enzyme. dans ce cas, la concentration du médicament augmentra.
que signifie une Distribution polymorphique. décrivez
surtout dans le cyp, il s’agit d’un trait démontrant une distribution différente chez >1% de la population
- PM = métaboliseur lent
- EM = rapide (normal)
- URM= ultra rapide
Quel est une des particularité de cyp 2c19?
15% des asiatiques et océanien le métabolisent lentement (pm)
Quel est la particularité de cyp 2D6?
- Polymorphisme:
- 4-10% PM
- 30 % URM Éthiopiens
- Participe à la biotransformation de:
- bêta-bloquants (méd. cardiovasculaires)
- antidépresseurs tricycliques
- antipsychotiques
- Également requis pour l’activation de la codéine en morphine
- Métaboliseurs lents = échec de la thérapie
- Métaboliseurs ultra-rapides = toxicité / mort
Que ce passe-t-il lors de l’inhibition ou l’induction d’une enzyme? donnez des exemples d’inducteurs et d’inhibiteur
- Si enzyme est inhibé, on a plus de medicament qu’avant (contraire si pro-med).
- Inhibiteur est souvent propre a une enz.
- kétoconazole (3A4)
- érythromycine (3A4)
- pamplemousse (3A4)
- Si enzyme est induite, on a moins de medicament qu’avant (contraire si pro-med).
- inducteur est souvent propre a une enz.
- phénytoine (3A4)
- rifampicine (2C9)
- fumée (1A2)
quel est l’effet du jus de pamplemousse sur la concentration d’un médicament dont l’élimination passe par l’enzyme 3A4?
augmentation de 3x
Quel serait l’effet du millepertuis
(St. John’s Wort) sur indinavir
diminue la biodisponibilité parce que le millepertuis est un inducteur de CYP450 ce qui métabolise indinavir plus vite
que ce passe-t-il lors du métabolisme du médicament?
–formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur) (p. ex. acide glucuronique)
quel types de réactions sont produites lors du métabolisme du médicament?
- glucuronidation,
- sulfonation,
- acétylation*,
- méthylation*,
- conjugaison avec acide aminé / glutathion
quel est la réaction de conjugaison la plus commune lors du métabolisme?
glucuronidation
Quel enzyme catalyse la réaction de conjugaison glucuronidation? ou cette enzyme est-elle présente?
l’uridine-5’-diphospho-α-D-glucuronyl transférase (UDPGT),
présente dans le foie, intestin et reins mais aussi peau, cerveau, rate
Quel est le résultat du métabolisme, dans quel état se retrouve le médicamet après cette phase?
composés parfois inactifs, très ionisés, normalement plus hydrosolubles* et plus faciles à excréter au niveau des reins. à l’exeption de l’acétylation et la méthylation qui résulte en une diminution de l’hydrosolubilité du metabolite
Qu’est-ce que le syndrôme de Gilbert?
excès de bilirubine non glucuronidée dans le sang en raison d’une mutation réduisant l’activité d’une UDPGT (UGT1A1*28)
expliquez le métabolisme de l’Acétaminophène
glucuronidé (47-62%) et sulfaté (25-36%)
Faible % du métabolisme est fait par cyp 2E1
l’inhibition des voies majoritaires, la présence d’une forte dose d’acétaminophène ou l’induction du CYP2E1 entraîne une augmentation du pourcentage de la dose biotransformée par cette enzyme, créant un métabolite hépatotoxique (NAPQI) qui est ensuite neutralisé par la conjugaison avec le glutathion.
quand NAPQI produite > la capacité de conjugaison au glutathion, il y a hépatotoxicité (dommage au foie).
alcool= inducteur du CYP2E1.
Alcooliques ont moins de glutationne.
Quel sont les voies d’élimination d’un médicament et par quel organne chacun doit-il passer?
- Urine (reins)
- respiratoire (poumons)
- excréments (intestins)
- Lait maternelle (glandes mamaires)
- sueur (glandes sudorifiques)
Décrire le systeme de filtration des médicaments.
Lors d’une surdose, peut-on favoriser l’excrétion d’acides ou de bases faibles en modifiant le pH sanguin ?
Oui: NH4Cl (acidifier) ; HCO3- (rendre plus alcalin)
Oui si urine plus alkaline, favorise forme chargé, plus facile a être éliminé
Mesure de l’élimination d’un médicament
Clairance
CL = Q x (Ca - Cv)/Ca
- Q = débit sanguin à l’organe, C = concentration
- CA = concentration artérielle
- CV = concentration veineuse
Comment calcule-t-on le taux d’élimination?
Q(CA - CV)
Q = débit sanguin à l’organe, C = concentration
CA = concentration artérielle
CV = concentration veineuse
Quel sont les facteurs affectant la clairance?
Clairance hépatique
- Débit sanguin hépatique
- Activité enzymatique hépatocellulaire intrinsèque (métabolisme)
- Liaison aux protéines plasmatiques
•Clairance rénale
- Débit sanguin rénal /volume de filtration glomérulaire
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Réabsorption et sécrétion tubulaires
- pH urinaire
Décrire la cinétique d’élimination des médicaments
ordre 0: dépend entièrement de l’enzyme (élémine x a l’heure)
ordre 1: dépend de la demi vie, concentration en fx du temps est logarythmique (log pour droite)
[méd.]t = [méd.]i e -k t
- pente = - k
- Ord. orig. = ln C0
- t½ = ln2/K
*en considérant que le medicament est distribué uniformément
La demi vie est elle constante?
oui sauf pour la phénytoïne
a quoi la demi vie est-elle proportionnelle?
Demi-vie est proportionnelle au volume de distribution et inversement proportionnelle à la constante d’élimination
(kel = CL / Vd) et la clairance (CL)
Quel sont les facteurs affectant la biodisponibilité?
- Nature chimique du médicament
- pH de l’environnement
- Motilité intestinale
- Diarrhée vs constipation
- Surface de muqueuse gastrointestinale
- intestin > estomac
- maladies inflammatoires;
- chirurgie réduisant la surface d’absorption
- Métabolisme hépatique et/ou gastrointestinale
- Maladie du foie ou du système GI peut diminuer le métabolisme
- Interactions méd-méd ou méd-aliments
- médicaments peuvent précipiter en présence de certains cations divalents (p.ex. certains antibactériens avec le Ca2+, Fe2+)
- Formulation
- Liquide vs comprimé
décrire le processus de cyp450
- cytochrome P450
- contient un groupement hème (Fe)
- absorbe la lumière à 450 nm
- plusieurs CYP: activité ayant une distribution polymorphique
Que veux-t-on dire par état d’équilibre quand on parle d’administration répété?
- absorbtion = élimination
- prends 4-5 demi-vies
- temps pour atteindre l’état d’équilibre dépend uniquement de la demi-vie t½ (et est indépendant de la dose )
Comment calculet-ton l’interval de dosage?
- tau = dosing interval,
- t1/2= half-life,
- kel= elimination rate
tau = ln Cmax/C min / kel
tau = ln Cmax/C min x t1/2 / ln(2)
Cmax / Cmin = 1/ e-k*tau,
-k*tau = 0.693*tau / t1/2
comment calcul-t-on la fluctuation d’un medicament?
interval de dosage /demi vie
si interval de dosage = demi vie alors la concentration max=2*concentration min
comment calcul-t-on la concentration moyenne a l’état d’équilibre?
la concentration moyenne à l’état d’équilibre (plateau)
- dépendra de la dose totale administrée par jour (ou taux d’infusion) et
- de la biodisponibilité du médicament
ET
- sera inversement proportionnel au taux d’élimination (clairance)
[]eq = taux d’infusion (ou dose/intervalle)
clairance
Quel est la différence entre la puissance et l’efficacité d’un medicament?
- efficacité décrit l’effet thérapeutique maximale observée
- puissance décrit le montant (masse) de médicament nécessaire pour observer un effet
la courbe brune représente la mépéridine. Pour la panneau A, le deuxième médicament est la pentzocine. Pour le panneau B, le premier médicament est la morphine.
Tous ces médicaments sont des analgésiques faisant partie de la famille des médicaments opioïdes.
* si au lieu de soulagement de la douleur c’est marqué réponse en % de l’effet max, le graph inverse
definir agoniste
quand le médicament possède une affinité pour le récepteur et génère une réponse pharmacologique
definir antagoniste
- quand le médicament possède une affinité pour le récepteur, interfère avec la liaison des agonistes endogènes mais ne produit pas une réponse pharmacologique
- Dans les deux cas, la nature de la liaison peut être réversible ou irréversible (covalente)
definir un agoniste partiel
un agoniste mais avec un e réponse faible
quel est la différence entre un antagoniste compétitif et non compétitif?
Compétitif (surmontable): Possibilité que l’agoniste puisse atteindre le même effet maximal mais nécessite plus d’agoniste pour y parvenir
Non compétitif (irreversible) : Effet maximal est réduit car l’antoiniste réduit le nombre de récepteurs disponibles
décrire ce qui ce passe dans ce graph
- La courbe A démontre la réponse à l’agoniste en l’absence d’un antagoniste.
- Suite à l’ajout d’une faible concentration d’un antagoniste compétitif, (courbe B), la courbe est décalée vers la droite; la réponse biologique maximale est conservée mais on doit utiliser beaucoup plus d’agoniste pour surmonter l’effet de l’antagonisme compétitif.
- La courbe C est observée suite à l’ajout d’une plus grande concentration d’antagoniste compétitif.
- Les courbes D et E montrent l’effet d’un antagonisme non compétitif (p.ex., antagonisme irréversible )
Qu’est-ce que l’indice thérapeutique
Le danger relatif d’un médicament se mesure par son indice thérapeutique
dose toxique 50% pop / dose efficace 50% pop
