Polyketide Flashcards
Biosynthese von Lovastatin
- Bildung zweier Ketten die durch eine Esterbrücke verknüpft werden
- Diels-Alder-Reaktion führt zu Decalin-Ring
- Lovastatin nonaketide synthase (LNKS)
LovB - Typ 1 PKS
LovC - accessory protein (Funktionalität der ER Domäne)
C18 Polyketid - Lovastatin diketid synthase (LDKS)
LovF- Typ 1 PKS
Diketid wird reduziert und methyliert
Was ist das Droge-Extrakt verhältnis?
Masse der eingesetzten Droge / Masse des nativen getrockneten Extrakts
Wie wirken Anthranoide?
Laxierend
Noch nicht genau geklärt
Hemmung der Na/K-ATPase
Stimulation der PGE2 Bildung
Freisetzung von Histamin und Serotonin
Schädigung der enterozyten
Sekretagog, dh Anreicherung von Flüssigkeit im Darm
Hemmung der Rückresorption von Elektrolyten
Allgemeine Infos zu Erythromycin
Internationaler Freiname für das Gemisch mit der Hauptkomponente Eryhtromycin A
Produzent ist Saccharopolyspora Erythraea
Glykoside, die als Aglykon einen 14-gliedrigen PolyhydroxylaktonRing (Erythronolid) enthalten
Welche wichtigen Inhaltsstoffe gibt es im Johanniskraut?
Hypericum perforatum, Hypericaceae
Hypericin = Naphtodianthron
prenylierte Acylphloroglucine = Hyperforin
Biosynthese des Erythromycins
Aus Propionyl-Coa und 6 Methylmalonyl-CoA
Entstehung prenylierter Polyketide - Humulon und Lupulon
Isovaleriansäure als Starter
+ 3 Malonyl-CoA + DMAPP
Polyketide - aus der Dissoziation
sind Natursoffe, die sehr vielfältige Strukturen ausbilden können und als Polyphenole, Makrolide, Polyene oder Polyether vorliegen können
Wie unterscheidet sich die Polyketidsynthese von der Claisenkondensation?
Polyketide:
Unterschiedliche Startereinheiten
Kettenverlängerung mit Acetat oder Propionat-Bausteinen
Neben der Claisen-Kondensation sind die anderen Schritte optional (erkennbar an OH-Funktionen, Ketogruppen, Doppelbindungen) im Molekül
Wirkung von Cannabis Flos
Muskelkrämpfe und Spasmen, die von Multipler Sklerose oder Rückenmarksverletzungen verursacht werden
Übelkeit/Brechreiz, Appetitlosigkeit sowie Gewichtsverlust und Schwäche, die durch Krebs oder AIDS verursacht werden
Übelkeit und Erbrechen als Folge von Medikamenten, Chemo- oder Bestrahlungstherapie bei Krebs, Hepatitis C, HIV oder AIDS
Chronische Schmerzen
Therapieresistentes Glaukom
Tourette Syndrom
Woher gewinnt man die Wirkstoffe von Hopfen?
Hopfen = humulus lupulus, Cannabaceae
Droge sind die Hopfenzapfen = weiblichen Blütenstände
Die lupuli glandulae = Drüsenschuppen bzw “Hopfendrüsen” befinden sich am Grunde von Hoch- und Vorblättern - WS dort lokalisiert
Wie entstehen Humulon und Lupulon?
Aus humulus lupulus, Cannabaceae
Entstehen aus Acylphloroglucinderivate und Hemiterpen-Einheiten
Dabei dient Isovaleriansäure als Starter; + 3 Malonyl-CoA und DMAPP;
Lovastatin, woraus, wi Me , wogegen
Aus aspergillus terreus und monascus ruber
Gegen primäre Hypercholesterinämie
In der Lebeer erfolgt eine Aufspaltung des Lactonrings; danach kompetitive Hemmung der HMG-Co-Reduktase
Dadurch wird die LDL-Konz im Blut gesenkt und das Risiko gemindert, kardiovaskuläre Erkrankungen zu erleiden
Aus welchem Organismus wird Rapamycin hergestellt?
Aus Streptomyces hygroscopius
Makrolidantibiotikum
Erythromycin - Polyketidsynthase aufbau
Gencluster - Proteine - Module - Domänen
Jedes Modul bewerkstelligt den Einbau einer Einheit
Jede Domäne innerhalb eines Moduls ist für eine chemische Reaktion vorhanden :
Ketosynthase, Acyltransferase, Ketoreduktase, Dehydratase, Enoylreduktase, Acyl Carrier Protein
Mykophenol Anwendung?
Immunsuppresivum
Hemmstoff der Inosinmonophosphat Dehydrogenase und dadurch Hemmung der Synthese von Guanosin -> B und T-Lymphozyten sind darauf angewiesen
Was sind natürlich vorkommende Stilbene
Rhaponticin
Resveratrol
Welche Wirkungen haben die Hopfeninhaltsstoffe?
In welchem FAM?
Xanthohumol = östrogen und chemoprotektiv
Kytta-Sedativum
Als amarum aromaticum (Bittermittel), bei dyspeptischen Beschwerden, gelten als wirksam bei Schlafstörungen, meist als Kombi mit zB Passionsblume
HPMC Traditional usw
Wie werden Anthranoide metabolisch aktiviert?
- haben den Charakter von Prodrugs
Zb werden sennaglykoside Werden im Dickdarm von beta Glucosidasen der Darmbakterien in Sennidine (Aglyka und Monosaccharide) gespalten und daraufhin reduziert zu Anthron.. Anthron ist die Wirkform
Folglich liegt Rhein Anthron aus der Rhababerwurzel (rhei radix) direkt als Wirkform vor
Definition von Polyketiden
- Naturstoffe aus Mikroorganismen und höheren Plfanzen, die sich in vivo aus Acetat- Einheiten aufbauen
- ihre Biosynthese (Polyketidweg) verläuft über Poly-beta-Ketocarbonsäuren, die enzymatisc durch verschiedene Polyketid-Synthasen (PKS1-3) entweder direkt zu makrozyklischen Laktonen (Makroliden) oder durch intramolekulare Carbonyl-Methylen-Reaktionen zu mono- bzw. Polyzyklischen Hydroxy-Aromaten (z.B. Tetracycline) zyklisieren
Was ist Marihuana, Haschisch,
Marihuana sind die getrockneten Triebspitzen der weiblichen Pflanze
Haschisch ist das Harz der Triebspitzen
Wie wirken Hopfenzapfen und wofür werden sie angewendet?
Östrogen (Xanthohumol)
chemopräventiv (“)
sedativ?
Amarum aromaticum (Bittermittel)
Dyspeptische Beschwerden
Wirksam bei Schlafstörungen - meist als Kombi mit Passionsblumenkraut (Kytta Sedativum Dragees)
HPMC: traditional use
Wie wird Rhababerwurzel angewendet?
Als Laxans (Abführmittel)
Wirkt adstringieren (Gerbstoffe) Antiphlogistisch analgetisch, auch bei Entzündungen des Zahnfleischs
Was bezeichnet die kombinatorische Biosynthese?
Mit Hilfe der kombinatorischen Biosynthese werden Teile aus verschiedenen Polyketidsynthase-Genclustern miteinander kombiniert und so direkt aus dem künstlichen Gencluster neue Substanzen gewonnen, die sich in der Kettenlänge, Regiospezifität und Oxidationsstufe an verschiedenen Positionen im neuen Molekül von dem ursprünglich produzierten unterscheiden
Generell Inhaltsstoffe von Hopfen
-Ätherisches Öl wie Myrcen, Humulen .. ca. 150 versch. Substanzen
- Harzfraktion (=Hopfenbitterstoffe)
Humulone und Lupulone - Flavonoide: Glykoside des Quercetins, Kämpferols
Synthese von Erythromycin - Wie ist die Polyketidsynthase aufgebaut?
PKS besteht aus drei großen Polypeptideinheiten (DEBS 1, 2 und 3) von denen jede zwei Module beinhaltet
Die Module sind verantwortlich für die Verlängerung der bereits bestehenden Kette um jeweils eine Einheit
In jedem Modul befinden sich eine KS, eine AT und ein ACP
Doxorubicin Synthese
Starter: Propionyl-Coa
Extender: 9 x Malonyl-Coa
Was ist udn Wo kommt Resveratrol vor und was für Effekte soll es haben?
In vielen Pflanzen, v.a. In roten Weintrauben - Rotwein
3,5,4^Trihydroxystilbene - oxidationsempflindlich
Anti aging, anti oxidativ, chemopräventiv, cardioprotektiv
Welche Inhaltsstoffe sind in Johanniskraut enthalten?
Hypericine, Phloroglucinderivate (Hyperforin)
Flavonoide, Procyanidine, Gerbstoffe, Xanthone äth Öle
WiMe von Erythromycin
Reversible Bindung an die 50 S untereinheit der Ribosomen - Proteinbiosynthese in der Elongationsphase wird gehemmt
Was ist Dronabinol?
Synthetisches Tetrahydrocannabinol (Polyketid)
Bianthron Typ - Worin unterscheidet man?
Homo bianthrone mit gleichen REsten: zb 2 x Rhein Anthron oder Aglykon der Sennoside A und B
Und Hetero Bianthrone mit unterschiedlichen Resten Aglykon der Sennoside C und D ; oder 1x Rhein-Anthron
Anthranoide Wirkungsmechanismus
Nicht genau geklärt
Hemmung der Na/K-ATPase
Stimulation der PGE2 Bildung
Freisetzung von Histamin und Serotonin
Schädigung der Enterozyten
Hemmung der Rückresorption von Elektrolyten und dadurch Anreicherung von Flüssigkeit im Darm
Mycophenolsäure
Aus Penicillium brevicompactum
- Hemmstoff der Inosinmonophosphat Dehydrogenase
- > Schlüsselschritt für die Biosynthese für GTP
Antiproliferative Wirkung (auch zytotoxisch, antiviral, antitumoral)
V.A. Bei Nieren- und Herztransplantationen
Auch äußerlich bei Ekzemen (nicht in Deutschland)
Wirkungen von Cannabis, wo greifen sie an?
Cannabinoid-Rezeptoren sind GPCR
GB1: Neuronen, Gliazellen
GB2: Zellen des Immunsystems (B-Zellen, NK zellen usw)
Analgetisch, sedativ, antiemetisch, antikonvulsiv, senkt Augeninnendruck, Antibiotisch ua..
Halluzinogen..
Was ist in Rhababerwurzel enthalten?
Radix Rhei, rheum palmatum/officinale..
Anthrachinonglykoside und Dianthronglykoside
Gerbstoffe wie Gallocatechin und hydrolysierbare Gerbstoffe
Wie wird Rapamycin hergestellt?
Aus Streptomyces tsukubaensis über cyclohexanylcarbonyl Coa vom Shkimatweg und vielen weiteren Anlagerungen .. wie auch Pipecolinsäure und Propylmanoyl-Coabeispielsweise
Biosynthese von Cannabis
- Aus Hexanoyl-Coa mit 3 x Malonyl-Coa -> Olivetolsäure
(Für diesen Schritt ist sowohl die Polyketidsynthase als auch die Olivetol-Cyclase essentiell) - Olivetolsäure mit Geranyl PP über Cannabigerolsäure zu einem Carbokation
- Carbokation
.. zu Cannabidiolsäure und Cannabidiol unter Abgabe eines Protons und Abspalten von CO2
.. zu Tetrahydrocannabinolsäure nach einer nucleophilen Addition; Abspaltung von Co2 führt zu Tetrahydrocannabinol
- Tetrahydrocannabinolsäure kann durch Oxidation und anschließender CO2 Abspaltung zu Cannabinol umgewandelt werden
Fettsäuresynthese - kurz, welche Schritte werden durchlaufen?
Fettsäuren bestehen aus Acetatbausteinen
Pro Runde werden alle 4 Schritte
Claisen-Kondensation, Reduktion des Ketons, Eliminierung von Wasser und Reduktion der Enoat-Doppelbindung)
Was ist die Fermentation
Mikrobielle Wirkstoffe werden dabei durch Kultivierung der Mikroorganismen in großen Fermentern gewonnen
CAVE: Nebenprodukte
Was ist in Sennesblättern enthalten?
Cassia angustifolia, cassia senna, Fabaceae
Dianthronglykoside Sennosid A und B
Und Heterodianthrone Sennosid C
Doxorubicin - woraus - Indikation
Womit wird es häufig kombiniert?
Aus Streptomyces peuceticus
wird angewendet bei Leukämien und Tumoren der inneren Organe; häufig in Kombi mit Vincristin oder Paclitaxel
WiMe: schieben sich zwischen Basenpaare des DNA-Doppelstrangs und hemmen so die Replikation und Transkription auch in eukaryotischen Zellen. Auch Beeinflussung der Topo 2
Anwendung von Johanniskrautextrakten und WiME
Leichte bis mittelschwere Depressionen
Wiederaufnahmehemmer, Neurotransmitterkonzentration im ZNS und adaptive Veränderung der Rezeptorendichte
Relevante Inhaltsstoffe: Hyperforin Hypericin, Procyanidine, Flavonoide
Topisch angewendet wirkt es antibakteriell (ätherisches Öl und Hyperforin)
Entzündungshemmend (atopische Dermtitis
Was ist Xanthohumol, wodrin, wie wirkt es?
Xanthohumol ist ein Flavonoid, genauer ein Chalkon des Humulus lupus, Cannabaceae (Hopfenzapfen)
Es wirt östrogen und chemoprotektiv
Griseofulvin
Aus penicillium griseofulvum
Gegen Dermatophyten, Pilzinfektionen von Haut haaren und Nägeln
Woher kommt das Acetyl-CoA für die Fettsäuresynthese?
Hauptsächlich durch oxidative Decarboxylierung von Pyruvat in der Glykolyse
Durch Abbau von Aminosäuren
Durch Beta-Oxidation von Fettsäuren
Wie wird Rapamycin hergestellt?
Startereinheit aus dem Shikimatwegm dann Polyketidsynthase über 7 Propionat und 7-Acetateinheiten
Und Post-Pks Modifikationen
Welche Drogen verlaufen durch den Polyketid weg?
- Cannabinoide aus Cannabis sativa
- die Hopfenbitterstoffe Humulon und Lupulon
- die Hydroxystilbene Rhaponticin aus Rheum rhaponticum (Rhabarberextrakt)
- das Anthron Rhein aus Frangulae Cortex (Faulbaumrinde) , Rosacaea
- die Dianthronglycoside Sennosid A und B aus Cassia angustifolia/senna, Fabaceae
- die Anthrachinon und Dianthronglykoside von radix rhei
- das Napthodianthron Hypericin und prenyliertes Acylphloroglucin Hyperforin aus Hypericum oerforatum
Was wird aus Rhaponticin abgeleitet? WS?
Diethylstilböstrol bei Prostatakarzinom
Wie werden die Tetracycline gewonnen? WiMe und Indikation
Aus Streptomyces aureofaciens
Bindung an die 30 S- Untereinheit bakterieller Ribosomen;
Dadurch wird die Anlagerung der Aminoacyl-t-RNA-Moleküle an die ribosomale Akzeptorstelle (A-Site) verhindert und somit die Proteinsynthese unterbrochen
Wie läuft die Fettsäuresynthese ab; Wo findet sie bei tierischen Zellen, Pilzen und Bakterien statt, wo bei Pflanzen?
Bei Säugetieren und Pilzen bleibt die Fettsäure an der Fettsäuresynthase gebunden (außerdem im Cytoplasma)
Be Pflanzen in den Plastiden
1) Biotinabhängig wird AcetylCoA zu MalonylCoA umgewandelt
2) Über die Ketosynthase wird der Acetylrest kondensiert unter Abspaltung von CO2 an den Malonylrest -> Bildung einer Acetacetylgruppe
3) Über die Ketoreduktase wird die Keto Gruppe zur Hydroxylgruppe reduziert
4) Durch die Dehydratase wird die Hydroxylgruppe zur Doppelbindung dehydratisiert
5) Eine weitere Reduktion durch die Enoylreduktase wird die DB reduziert sodass eine gesättigte FS vorliegt
6) Sechsmalige Wiedereholung des Cyclus bis zur Palmitinsäure C16, die durch die Acylhydrolase freigesetzt wird
Tetracycline - Synthese
Als Starter : Malonylamido- CoA
Als Extender: 8 Moleküle Malonyl-CoA
Welche Inhaltsstoffe sind im Rhabarber zu finden?
Rheum rhaponticum, Polygonaceae
Rhaponticin = Hydroxystilben
Desoxyrhaponticin
Linderung klimakterischer Beschwerden
