Pharmacologie des antithrombotiques Flashcards
Parmi les médicaments suivants, lequel n’est pas un inhibiteur direct de la thrombine ?
a. Bivalirudine (Angiomax)
b. Dabigatran (Pradaxa)
c. Danaparoïde (Orgaran)
d. Argatroban (Novastan)
c. Danaparoïde (Orgaran)
Vrai ou Faux. Le Dabigatran est le seul anticoagulant oral qui inhibe de façon directe le facteur Xa.
Faux. La thrombine
QSJ : Seul inhibiteur indirect du facteur Xa.
Fondaparinux
Parmi les énoncés suivants, lequel ou lesquels sont vrai ?
a. La thromboxane et la prostacycline sont considérés comme des anticoagulants naturels en inhibant l’agrégation plaquettaire.
b. La fibrine est le ligand qui va lier les plaquettes entre-elles via le récepteur GPIIb/IIIa.
c. La COX1 peut être stimulée par deux facteurs, soient la liaison de Xa sur PAR1/PAR4 ou la liaison de ADP sur P2Y1/Y12.
d. Les produits de dégradation de la fibrine possèdent des propriétés anticoagulantes.
d est vrai
a : Thromboxane est procoagulant
b : Fibrinogène
c : Liaison de IIa sur PAR1/4
TYPE K. Parmi les énoncés suivants, lequel est bon ?
a. L’HNF possède un poids moléculaire moyen de 5 000 datons.
b. L’héparine est produite naturellement par le corps humain via les neutrophiles et les basophiles. Elle se concentre surtout dans le foie, les poumons et la muqueuse de l’intestin.
c. L’HNF permet une inhibition réversible de l’activité procoagulante des facteurs de coagulation.
d. L’antithrombine est le principal cofacteur se liant à l’HNF.
- a est vrai
- a et c sont vrais
- a, b et c sont vrais
- b et d sont vrais
- d est vrai
- Aucune de ces réponses n’est vrai
- d est vrai
a : 15 000
b : Mastocytes et basophiles
c : Irréversible
Quelle structure de l’héparine est responsable de son activité anticoagulante en se liant à l’AT ?
Pentasaccharide (groupement sulfa)
Parmi les énoncés suivants, lequel ou lesquels ne s’appliquent pas au mécanisme d’action de l’HNF ?
a. Accélère la vitesse à laquelle l’AT inhibe les facteurs IIa et Xa.
b. Prévient la propagation du thrombus
c. Contribue à la destruction du caillot en complément au système fibrinolytique
d. Prévient la formation de fibrine
e. Inhibe l’activité procoagulante du facteur VIIa
c ne s’applique pas (ne fait pas de lyse du caillot mais permet de le stabiliser pour que le système fibrinolytique s’en occupe plus facilement)
De quelle façon l’HNF permet-t-il de prévenir la formation de fibrine ?
En inactivant la thrombine (IIa)
Dites si l’HNF augmente ou diminue les paramètres suivants :
- Perméabilité vasculaire
- Formation des ostéoblastes
- Activation des ostéoclastes
- Lipoprotéine lipase
- Activation plaquettaire
- Augmente
- Diminue
- Augmente
- Augmente
- PEUT augmenter (PAS TOUJOURS). Sinon diminution de l’activation plaquettaire. Effet paradoxal.
Quel est le principal désavantage à l’usage de la voie SC avec l’HNF ?
Erratique pour les doses thérapeutiques (idéale pour les doses prophylactiques)
TYPE K. Parmi les énoncés suivants, lequel est bon ?
a. Peu importe la dose, l’HNF se distribue dans les tissus.
b. L’HNF ne se lie à aucune protéine plasmatique autre que l’AT.
c. Le test TCA est préférable à celui AntiXa lorsqu’on utilise des doses d’HNF supérieure à 35 000 u/jour en raison du risque du résistance à l’héparine.
d. L’activité de l’AT peut diminuer en présence de doses d’HNF supérieures à 35 000u/jour.
- a est vrai
- a et c sont vrais
- a, b et c sont vrais
- b et d sont vrais
- d est vrai
- Aucune de ces réponses n’est vrai
- d est vrai
a : À dose élevées
b : Se lie à d’autres protéines
c : On priorise AntiXa
L’HNF possède une élimination en deux phases. Explique.
Première phase : Élimination enzymatique qui est rapide et saturable
Deuxième phase : Élimination rénale qui est lente et non-saturable
Quelle est la particularité de la demi-vie de l’HNF ?
Elle est dose-dépendante ! Donc plus on augmente la dose du bolus, plus la demi-vie augmente.
Si perfusion, la demi-vie est de 30 minutes.
Aussi, si EB, la demi-vie est diminuée (car élimination augmente)
QSJ : Test qui décrit le temps (secondes) nécessaire à la formation d’un thrombus, soit de l’activation du facteur XII jusqu’à la formation de fibrine.
Temps de céphaline activée (TCA)
Nomme deux conditions justifiant l’usage du ACT (temps de saignement activé).
- Haute dose d’héparine (chirurgie cardiaque, angioplastie)
2. TCA infiniment prolongé
Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?
- Le TCA est une bonne alternative à l’AntiXa lors de résistance (ex: syndrome inflammatoire).
- La TCA varie d’un laboratoire à l’autre.
- Le TCA est la méthode la plus précise.
- Le bolus d’HNF utilisé en cardiologie (ex: syndrome coronarien, FA) est 2 fois plus élevé que celui utilisé en TVP/EB.
2 est vrai
1 : Anti Xa est une bonne alternative à TCA
3 : AntiXa
4 : Dose plus élevées pour TVP/EB
Quelle est le TCA cible EN GÉNÉRAL ?
Entre 45 et 60-65
Autre le TCA, quel test devons-nous effectuer au début de traitement d’un HNF, puis 3 jours plus tard puis 1 fois par semaine ? Pourquoi ?
FSC ! Car l’HNF peut jouer sur le décompte plaquettaire !
TYPE K. Parmi les énoncés suivants, lequel est bon ?
a. Le poids moléculaire de l’HFPM varie entre 3800 et 6000 daltons.
b. L’HFPM possède un effet plus prévisible que l’HFN.
c. L’HFPM possède un risque d’hémorragie inférieur à l’HFN.
d. L’HFPM se lie beaucoup moins aux protéines plasmatiques que l’HFN.
- a est vrai
- a et c sont vrais
- a, b et c sont vrais
- b et d sont vrais
- d est vrai
- Toutes ces réponses sont vrais
- Toutes ces réponses sont vrais
Nomme 4 HFPM.
- Daltérapine (Fragmin)
- Énoxaparine (Lovenox)
- Nadroparine (Fraxiparine)
- Tinzaparine (Innohep)
Quels sont les deux HFPM qui possèdent un poids moléculaire plus élevé ? Quel est l’impact que cela a sur leur élimination ?
- Daltérapine (Fragmin) (5000)
- Tinzaparine (Innohep) (5500-7500)
Ils sont moins éliminés par voie rénale.
Parmi les éléments suivants, lesquels sont des caractéristiques qui s’apparentent aux HFPM et non à l’HFN ?
a. Élimination rénale majoritaire
b. Voie sous-cutané privilégiée
c. Faible liaison protéique
d. Ne traversent pas la barrière placentaire
e. Effets indésirables plus prononcés
a, b et c
d : Les deux traversent la barrière placentaire
e : Effets indésirables semblables
Quel HFPM possède un pic d’activité anti-Xa plus long ?
Tinzaparine (Innohep) : 4-6 heures
Quelle est la demi-vie moyenne des HFPM ?
3-5 heures
CLP : Dans le monitorage des HFPM, l’AntiXa représente une cible de ________________.
Sécurité
Quel HFPM possède une cible AntiXa différente ?
Tinzaparine
Mis à part les saignements, nomme 5 effets secondaires de l’HFN/HFPM.
- Ostéoporose
- Augmentation AST/ALT
- Hyperkaliémie
- Alopécie
- Thrombocytopénie
Dites en quoi diffère la prise en charge d’une thrombocytopénie légère vs sévère.
Légère :
- Survient après 3 à 5 jours de Tx et ne nécessite pas de cesser l’héparine.
- Diminution légère (plus que 50% vs base)
Sévère :
- Survient après 5 à 15 jours de Tx généralement, effet réversible en 4 jours. Nécessite un arrêt de l’héparine STAT (éviter HFPM).
- Risque de complications thromboemboliques
Vrai ou Faux. Les HFPM ne nécessitent pas un monitoring de routine mais dans certaines situations particulières, un AntiXa peut être fait pour évaluer l’efficacité.
Faux. La sécurité
QSJ : Glycosaminoglycan non héparinique isolé de la muqueuse intestinale de porc.
Danaparoïde
Parmi les énoncés suivants, lequel ou lesquels sont vrais ?
a. Considérant que le Danaparoïde ne possède pas de fragment d’héparine, le risque de réaction croisée avec l’héparine est nul.
b. Qu’il soit administré IV ou SC, le Danaparoïde possède une biodisponibilité de 100%.
c. La voie IV peut être utilisée pour des doses prohylactiques ou thérapeutiques avec le Danaparoïde, contrairement à la voie SC qui est seulement utilisés en prophylaxie.
d. Le Danaparoïde agit principalement au niveau du facteur IIa en se liant à l’AT.
b est vrai
a : Faux. Faible, mais non nul
c : SC pour prophylaxie ou traitement, IV pour traitement
d : Xa
Quel est le désavantage de l’utilisation du Danaparoïde en situation d’urgence ?
Il possède une longue demi-vie (25 heures). Ainsi, cela n’est pratique si on doit procéder à une chirurgie ou si le patient présente des saignements.
Nomme 2 monitorings à effectuer avec le Danaparoïde.
- AntiXa
2. Plaquettes
Quel est l’antidote du Danaparoïde ?
Aucun !
Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?
a. L’Argatroban et la Bivaluridine s’administrent par voie IV ou SC.
b. L’Argatroban s’ajuste en insuffisance rénale, tout comme en insuffisance hépatique.
c. L’Argatroban et la Bivaluridine ne possèdent pas de réactions croisées avec l’héparine.
d. L’Argatroban et la Bivaluridine inhibent à la fois la thrombine libre et liée, et ce, de façon réversible.
a est faux (IV seulement)
Parmi les énoncés suivants, lequel ou lesquels sont faux ?
a. L’Argatroban obtient son début d’action rapidement (30 minutes) et les concentrations atteignent l’équilibre en 24 heures.
b. L’Argatroban est métabolisé fortement au niveau hépatique, mais faiblement via le 3A4.
c. L’élimination de l’Argatroban est majoritairement urinaire.
d. La TCA et la FSC sont les deux principaux suivis à faire avec l’Argatroban.
a (équilibre en 1 à 3 heures) et c sont faux (dans les fèces ++, rénale faiblement)
Quelle est la principale interaction de l’Argatroban ?
INR et Warfarine !!! On va donc commencer Coumadin tout en poursuivant l’Argatroban (ne pas donner de dose de charge de Coumadin). On va le cesser après au moins 5 jours, quand l’INR va être vraiment supérieur à la valeur cible habituelle.
SI l’INR est supérieur à 4, on doit cesser l’Argatroban.
Vrai ou Faux. L’interaction entre la Warfarine et l’Argatroban n’augmente généralement pas le risque de saignement.
Vrai
CLP : La Bivaluridine est très spécifique pour la ____________.
Thrombine
À quelle ClCr la Bivaluridine est-elle contre-indiquée ?
10 ml/minute
QSJ : Analogue synthétique des pentasaccharides qui ne se lit à aucune protéine plasmatique mis à part l’AT.
Fondaparinux (Arixtra)
QSJ : Voie d’administration du Fondaparinux.
SC
Pour quelle raison le Fondaparinux engendre-t-il moins de saignement que l’héparine ?
Il joue principalement au niveau du facteur Xa et de façon très faible sur le thrombine. Il y a donc un maintien de l’hémostase.
CLP : La clairance du Fondaparinux est diminuée chez les patients ayant un poids inférieur à ________________.
50 kg
Vrai ou Faux. Aucun monitorage de routine n’est indiqué avec le Fondaparinux.
Vrai
Parmi les énoncés suivants, lequel ou lesquels sont vrai ?
a. La protéine C et la protéine S sont produites par l’endothélium vasculaire du vaisseau lésé.
b. Le Coumadin inhibe les facteurs IIa, VIIa, IXa et Xa.
c. La protéine C est inhibée par la Warfarine ce qui contribue à l’activité anticoagulante du médicament.
d. L’énantiomère S du Coumadin est plus puissant que le R.
d est vrai
a : Par le foie
b : N’inhibe pas les facteurs activés !
c : Cela contribue à un effet procoagulant en début de traitement. On donne donc de l’héparine pour 5 jours.
Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?
a. Le Coumadin interfère dans la conversion de la vitamine K réduite en vitamine K oxydée.
b. L’accumulation de la forme réduite diminue la concentration efficace de vitamine K.
c. Le Coumadin bloque la carboxylation systèmique des protéines de vitamine K dépendantes impliquées dans la régulation des os et dans l’entretien des vaisseaux.
d. Le Coumadin a comme désavantage d’augmenter la croissance tumorale via un effet pro tumoral (production de cytokines inflammatoires)
c est vrai
a : Oxydée en réduite
b : Forme oxydée
d : Freine la croissance tumorale car effet anti-tumoral (vitamine K fait des cytokines proinflammatoires)
QSJ : Enzyme ciblée par le Coumadin pour inhiber la transformation de la vitamine K.
VKORC1 (réductase)
Quel serait l’impact de l’inhibition du CYP2C9 sur la quantité plasmatique de vitamine K oxydée chez un patient prenant du Coumadin ?
La forme S du Coumadin est un substrat du CYP2C9. Ainsi, en cas d’inhibition, le Coumadin agit davantage sur VKORC1 et le transfert de vitamine K oxydée en vitamine K réduite est augmenté.
De quelle façon les antibiotiques peuvent-ils interagir avec l’INR ?
La vitamine K est produite en partie par l’intestin. Ainsi, considérant que les antibiotiques perturbent la flore intestinale et entraînent de la diarrhée, la synthèse de vitamine K diminue.
Pour quelle raison la Warfarine nécessite un délai d’action avant d’être efficace ?
Les facteurs de coagulation vitamine K dépendants (II, VII, IX, X) ont une demi-vie propre à eux (variant entre 6 et 24h). Ainsi, considérant que la Warfarine joue sur la synthèse de nouveaux facteurs de coagulation et non sur ceux déjà existants, il faut attendre que ces facteurs soient éliminés pour voir l’effet du Coumadin.
Remplis la fiche pharmacologique du Coumadin.
Biodisponibilité :
Liaison aux protéines plasmatiques :
Traverse la barrière placentaire :
Demi-vie :
Biodispo : 75-90%
Protéines : 99%
Placenta : Traverse la barrière
Demi-vie : 36-42h
Les métabolites du Coumadin sont-ils inactifs ?
Oui
Quel serait l’impact d’un polymorphisme 2C9*2 sur le traitement de Coumadin ?
Diminution du métabolisme du Coumadin, donc la quantité de Warfarine plasmatique augmente. Il faut donc baisser les doses.
Quel serait l’impact d’un polymorphisme VKORC1 sur le traitement de Coumadin ?
Diminution de l’expression de l’enzyme, donc l’impact de la Warfarine pour inhiber l’enzyme est augmenté. Il faut donc baisser les doses.
Quel est l’INR normal en l’absence d’un traitement anticoagulant ?
1.0
De quelle façon l’hypothyroïdie peut-elle influencer l’INR ?
En hypothyroïdie, on diminue le catabolisme des facteurs de coagulation vitamine K dépendants . Ainsi, on a trop de facteurs de coagulation de présents. L’INR va donc diminuer.
CLP : Le dabigatran est une molécule fortement ______________ (1) et ______________ (2) et n’est donc pas absorbée. Il doit donc être administré sous forme de ______________(3).
- Polarisée
- Lipophobe
- Pro-médicament (Dabigatran etexilate)
Le dabigatran s’administre habituellement BID. Nomme une condition pour laquelle il est donné DIE.
Post-op pour une chirurgie de la hanche/genou
Vrai ou Faux. Le dabigatran se lie de façon réversible et sélective à la thrombine libre seulement.
Faux. Libre et liée
Le dabigatran ne prévient pas complètement l’agrégation plaquettaire. Explique.
Il prévient l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine seulement. Ainsi, l’ADP, l’acide arachidonique et le collagène peuvent induire l’agrégation plaquettaire.
Nomme 3 facteurs qui justifient la faible biodisponiblité (3-7%) du Dabigatran.
- Faible solubilité du pro-médicament dans l’intestin
- Requiert environnement acide pour son absorption
- Substrat de la Pgp (excrétion fécale)
QSJ : AOD possédant une faible liaison aux protéines plasmatiques (35%) et qui est principalement éliminé inchangée dans l’urine.
Dabigatran
Parmi les énoncés suivants, lequel ou lesquels sont faux ?
a. Le Dabigatran ne passe par aucun CYP.
b. Le Dabigatran n’est pas éliminé par sécrétion tubulaire.
c. Le Dabigatran n’est pas réabsorbé au niveau rénal.
d. Le Dabigatran se transforme en métabolite actif via le CYP3A4.
c (il est réabsorbé) et d (via UGT2B15) sont faux
Vrai ou Faux. Le Dabigatran etexilate est inactif. Il se transforme en Dabigatran, aussi inactif, via les esterases. C’est le métabolite acylglucuronide, obtenu via UGT2B15, qui est actif.
Faux. Le Dabigatran est aussi actif!
À quelle ClCr le Dabigatran est-il contre-indiqué ?
30 ml/min
Parmi les facteurs suivants, lequel n’a pas d’impact sur les concentrations plasmatiques de Dabigatran ?
a. Clairance à 50 ml/min
b. Inhibition des Pgp
c. Âge
d. Induction des Pgp
e. Inhibition du 3A4
f. Prise d’un IPP
e. Inhibition du 3A4
Parmi les AOD suivants, lequel se lie le moins aux protéines plasmatiques ?
a. Rivaroxaban (Xarelto)
b. Apixaban (Eliquis)
c. Edoxaban (Lixiana)
d. Dabigatran (Pradaxa)
d. Dabigatran (Pradaxa)