Pharmacogenicité

Question 1

Pour quelle indication principale le tamoxifène est-il prescrit?

Answer 1

Cancer du sein hormono-dépendant, progression locale et/ou métastatique.

Question 2

Quels enzymes sont impliqués dans le métabolisme du tamoxifène?

Answer 2

CYP 2D6 et CYP 3A4.

Question 3

Quel est le métabolite actif du tamoxifène et quelle est son affinité relative pour les récepteurs à l’œstrogène?

Answer 3

L’endoxifène, avec une affinité 100 fois supérieure à celle du tamoxifène pour les récepteurs à l’œstrogène.

Question 4

Pourquoi le phénotypage du CYP2D6 est-il important pour l’efficacité du traitement au tamoxifène?

Answer 4

Il permet d’identifier les métaboliseurs extensifs (sans mutation) et les métaboliseurs limités (avec mutations homozygotes ou hétérozygotes), ces derniers ayant un risque d’inefficacité du traitement.

Question 5

Quels sont les deux groupes de métaboliseurs pour le CYP2D6 et quelle est leur caractéristique principale?

Answer 5

Les métaboliseurs extensifs (pas de mutation du gène CYP2D6) et les métaboliseurs limités (mutations homozygotes ou hétérozygotes sur le gène CYP2D6).

Question 6

Quelle méthode peut être utilisée pour analyser l’activité du CYP2D6 et quelles anomalies peut-on détecter?

Answer 6

Techniques de Southern Blot; détection d’anomalies quantitatives ou macrolésions et anomalies qualitatives ou microlésions.

Question 7

Quelles anomalies génétiques peut-on trouver en analysant le CYP2D6?

Answer 7

Anomalies sur le chromosome 22 et amplification du gène 2D6.

Question 8

Quels sont les médicaments thiopuriniques et quelles sont leurs propriétés principales ?

Answer 8

Les médicaments thiopuriniques sont l’azathioprine (AZA), la 6-mercaptopurine (6-MP) et la 6-thioguanine (6-TG). Ils possèdent des propriétés immunosuppressives et cytotoxiques.

Question 9

Quel enzyme est impliqué dans le métabolisme des thiopuriniques et quelle est sa classification ?

Answer 9

L’enzyme impliquée est la Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), classée parmi les enzymes de phase 2.

Question 10

Quels sont les usages cliniques des thiopuriniques ?

Answer 10

Les thiopuriniques sont utilisés dans le traitement des hémopathies malignes telles que la leucémie, la prévention du rejet de greffe d’organe, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et la polyarthrite rhumatoïde.

Question 11

Quels sont les effets secondaires potentiels des thiopuriniques ?

Answer 11

Les thiopuriniques peuvent entraîner une chute des globules blancs, ce qui peut conduire à une septicémie et potentiellement au décès, particulièrement chez les patients avec une activité TPMT déficiente.

Question 12

Expliquez le mécanisme d’action de la TPMT sur la 6-mercaptopurine.

Answer 12

La TPMT transforme la 6-mercaptopurine en 6-méthylmercaptopurine en utilisant S-adénosyl-L-méthionine comme donneur de méthyle.

Question 13

Pourquoi la connaissance du phénotype TPMT est-elle cruciale avant de prescrire des thiopuriniques ?

Answer 13

Connaître le phénotype TPMT permet de prévenir la toxicité potentielle des thiopuriniques, en particulier la myélosuppression, en adaptant la posologie en fonction de l’activité enzymatique de TPMT du patient.

Question 14

Comment est réalisée l’analyse phénotypique de TPMT ?

Answer 14

L’analyse phénotypique de TPMT est réalisée en mesurant l’activité enzymatique in vitro à partir des cellules sanguines du patient, mimant ce qui se passe in vivo.

Question 15

Quels sont les trois phénotypes TPMT et comment se caractérisent-ils ?

Answer 15

Les trois phénotypes TPMT sont : Méthyleurs rapides : enzyme fonctionnelle, homozygotes sauvages. Méthyleurs intermédiaires : activité partielle, hétérozygotes. Méthyleurs lents : enzyme déficiente, homozygotes mutants ou hétérozygotes composites.

Question 16

Quelle méthode est utilisée pour le génotypage du gène TPMT ?

Answer 16

Le génotypage du gène TPMT est effectué par séquençage du gène et identification des SNP responsables de déficits d’expression et d’activité.

Question 17

Quelles sont les conséquences du polymorphisme génétique sur l’activité de la TPMT ?

Answer 17

Le polymorphisme génétique entraîne une variabilité de l’activité enzymatique TPMT, influençant la toxicité et l’efficacité des thiopuriniques. Certains patients ont une TPMT active, d’autres partiellement active ou non active du tout.

Question 18

Comment ajuste-t-on la posologie des thiopuriniques en fonction du phénotype TPMT ?

Answer 18

La posologie est ajustée ainsi : Méthyleurs rapides : dose standard avec surveillance régulière de l’hémogramme. Méthyleurs lents : réduction de la dose ou utilisation d’une alternative. Méthyleurs intermédiaires : dose réduite avec surveillance de l’hémogramme et dosage de 6-TGN pour ajuster la posologie.

Question 19

Pourquoi et comment le génotypage est-il utilisé avant l’administration de thiopuriniques comme l’AZA/6-MP ?

Answer 19

Le génotypage est utilisé pour identifier les mutations fréquentes et prévenir la myélosuppression. Si un patient développe une myélosuppression malgré l’absence de mutations connues, un criblage complet du gène est réalisé pour détecter de nouvelles mutations.

Question 20

Dans quels types de cancers et protocoles de chimiothérapie le 5-fluorouracile (5FU) est-il principalement utilisé ?

Answer 20

Le 5FU est utilisé dans 45% des protocoles de chimiothérapie pour les cancers solides, tels que les cancers colorectaux, de l’œsophage, de l’estomac, du sein et des voies aérodigestives supérieures.

Question 21

Pourquoi est-il important de déterminer le statut métabolique des individus avant de traiter avec des fluoropyrimidines comme le 5FU ?

Answer 21

Parce que ce sont des médicaments à marge thérapeutique étroite, et il est crucial de prévenir les effets toxiques potentiels en déterminant le statut métabolique des patients.

Question 22

Quel enzyme est impliqué dans la dégradation du 5-fluorouracile (5FU) ?

Answer 22

La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est l’enzyme impliquée dans la dégradation du 5FU.

Question 23

Quel est le mécanisme d’action principal du 5-fluorouracile (5FU) ?

Answer 23

Le 5FU provoque une inhibition irréversible de la Thymidylate synthase, bloquant ainsi la synthèse de thymidine et la réplication de l’ADN, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose.

Question 24

Quel est le rôle du déficit en DPD dans le métabolisme du 5FU ?

Answer 24

Un déficit en DPD entraîne une augmentation des molécules actives de 5FU, ce qui peut causer une toxicité accrue et des effets secondaires sévères, car le 5FU sera métabolisé par d’autres voies.

Question 25

Comment le polymorphisme génétique influence-t-il la pharmacocinétique du 5FU ?

Answer 25

Le polymorphisme génétique au niveau du gène DPYD peut entraîner des variations dans l’activité de la DPD, affectant la dégradation du 5FU et augmentant le risque de toxicité.

Question 26

Quelles sont les approches pour étudier le polymorphisme génétique de la DPD ?

Answer 26

Les deux approches sont : Approche phénotypique : quantification du rapport plasmatique dihydrouracile/uracile (HPLC). Approche génotypique : identification de plus de 20 mutations inactivatrices répertoriées dans le gène DPYD.

Question 27

Quelles sont les recommandations de la HAS concernant les valeurs d’uracilémie pour le dépistage du déficit en DPD ?

Answer 27

Une valeur d’uracilémie ≥ 150 ng/ml indique un déficit complet en DPD et un risque de toxicité sévère, ce qui contre-indique les fluoropyrimidines ou nécessite une dose très réduite avec surveillance. Une valeur d’uracilémie entre 16 et 150 ng/ml indique un déficit partiel en DPD et un risque accru de toxicité, nécessitant une adaptation de la posologie et une surveillance continue.

Question 28

Quelles sont les recommandations pour le dépistage et le traitement des patients avec un déficit en DPD selon le groupe GPCO-Unicancer et le réseau RNPGx ?

Answer 28

Effectuer un dépistage du déficit en DPD avant la mise en route d’un traitement à base de 5FU ou de capécitabine. Analyser le phénotype DPD par dosage du dihydrouracile et de l’uracile plasmatiques et/ou recherche des variants DPYD. Contre-indiquer la fluoropyrimidine en cas de déficit total. Proposer une réduction de posologie de 25 à 50% en cas de déficit partiel, avec un ajustement progressif basé sur la tolérance au traitement.