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EC Cours Onco > Inhibiteur de kinases > Flashcards

Inhibiteur de kinases Flashcards

1
Q

Quel est le suffixe des inhibiteurs de protéine kinases ?

A

-inib

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Q

Quel est le suffixe des inhibiteurs des tyrosines kinases ?

A

-tinib

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Q

Quel est le suffixe des inhibiteurs de lipide kinase ?

A

-lisib

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4
Q

Combien de gènes de kinases sont présents dans le génome humain ?

A

Plus de 400-500 gènes (environ 2% du génome)

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Q

Comment les kinases sont-elles classées ?

A

Selon le type de produits qu’elles phosphorylent : protéines kinases et lipide kinases

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6
Q

Quels sont les deux types de protéines kinases ?

A

Tyrosine kinases et sérine/thréonine kinases

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7
Q

Quelle kinase lipidique est mentionnée dans le document ?

A

PI3K

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8
Q

Quels sont les types de kinases étudiés en chimie cette année ?

A

Cibles en gras dans le document

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9
Q

Quelle est la pathologie caractérisée par la présence du chromosome de Philadelphie ?

A

La leucémie myéloïde chronique (LMC)

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10
Q

Quel gène de fusion est impliqué dans la LMC ?

A

Le gène de fusion BCR-ABL

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11
Q

Quelle est la protéine produite par le gène de fusion BCR-ABL ?

A

Une oncoprotéine p210 (BCR/abl)

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12
Q

Quel est le rôle de l’oncoprotéine p210 (BCR/abl) ?

A

Elle agit comme une tyrosine kinase constitutivement active

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13
Q

Quelle a été la première molécule mise sur le marché pour la LMC ?

A

L’Imatinib

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14
Q

Quelles sont les caractéristiques pharmacophores de l’Imatinib ?

A

Mime adénine, groupement aromatique dans la poche hydrophobe, phényl et pipérazine dans une poche allostérique

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15
Q

Pour quels autres cancers l’Imatinib est-il prescrit ?

A

Les cancers gastrointestinaux (G-I) et les syndromes myélodysplasiques (SMD)

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16
Q

Quelle est la deuxième molécule de première génération pour la LMC ?

A

Le Nilotinib

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17
Q

Quelles sont les améliorations du Nilotinib par rapport à l’Imatinib ?

A

Inversion de l’amide pour une meilleure liaison aux formes mutées de BCR-ABL

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18
Q

Quelle est une molécule de deuxième génération pour la LMC ?

A

Le Bosutinib

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19
Q

Quelles sont les caractéristiques pharmacophores du Bosutinib ?

A

Motif centré au site adénine, chaîne latérale hydrophile vers le solvant, groupement aromatique dans la poche hydrophobe

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20
Q

Le chromosome de Philadelphie est-il présent dans d’autres hémopathies ?

A

Oui, il est retrouvé dans d’autres hémopathies.

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21
Q

Quelle combinaison de chromosomes donne le gène de fusion BCR-ABL ?

A

La combinaison des chromosomes 9 et 22.

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22
Q

Qu’est-ce que la translocation réciproque dans la LMC ?

A

La translocation réciproque est entre les bras longs des chromosomes 9 et 22.

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23
Q

Quels gènes normaux fusionnent pour former BCR-ABL ?

A

ABL du chromosome 9 et BCR du chromosome 22.

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24
Q

Pourquoi les souris KO pour Abl sont-elles viables ?

A

Cela suggère que le processus semble non essentiel à la survie, donc son inhibition peut ne pas produire trop d’effets toxiques.

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25
Q

Quels types de mutations empêchent l’Imatinib de se lier correctement ?

A

Des mutations dans la poche de la kinase, notamment en position 315 (poche hydrophobe), remplaçant une isoleucine par une thréonine.

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26
Q

Quelle mutation est présente dans 96% des cas de polyglobulie de Vaquez ?

A

La mutation JAK2V617F

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27
Q

Quel médicament est utilisé pour traiter la polyglobulie de Vaquez ?

A

Le ruxolitinib

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28
Q

Quelles sont les caractéristiques pharmacophores du ruxolitinib ?

A

Une adénine analogue, un linker (pyrazole), un groupement électroattracteur (nitrile), un groupement aliphatique

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29
Q

Quelle voie est hyperactivée dans les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) ?

A

La voie PI3K

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30
Q

Quel inhibiteur de PI3K est utilisé dans le traitement de la LLC ?

A

L’Idelalisib

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31
Q

Quelles sont les caractéristiques pharmacophores de l’Idelalisib ?

A

Un hétérocycle qui mime l’adénine, un groupement aromatique (phenyl) et un groupement aliphatique (méthyl), une quinazolinone dans la poche allostérique

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32
Q

Quelle kinase est impliquée dans la signalisation des LcB et est une cible dans la LLC ?

A

La Bruton tyrosine kinase (BTK)

33
Q

Quels sont les inhibiteurs de BTK utilisés dans la LLC ?

A

Des inhibiteurs covalents irréversibles tels que l’Ibrutinib

34
Q

Quels sont les traitements initiaux de la LLC sans délétion 17p ou mutation TP53 ?

A

Fludarabine + ciclophosphamide + rituximab (anti-CD20), Bendamustine + rituximab (anti-CD20), Chlorambucil + ibrutinib (BTK inhibitor) + rituximab (anti-CD20)

35
Q

Quels sont les traitements de la LLC avec délétion 17p ou mutation TP53 ?

A

Ibrutinib (BTK inhibitor); idelalisib (PI3K inhibitor); + rituximab (antiCD20) ± venetoclax (PPI)

36
Q

Quels sont les traitements réfractaires de la LLC ?

A

Ibrutinib (BTK inhibitor); idelalisib (PI3K inhibitor) ± rituximab (antiCD20) ± venetoclax (PPI)

37
Q

Comment est classifié le cancer du poumon ?

A

Petites cellules (CPC) ou non à petites cellules (CNPC)

38
Q

Quelle est la classification historique des cancers du poumon ?

A

Classification selon la taille des cellules

39
Q

Quelle est la classification génétique des cancers du poumon depuis 2009 ?

A

Classification selon les différentes mutations pour des thérapies ciblées

40
Q

Quel récepteur est surexprimé dans le cancer du poumon non à petites cellules ?

A

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)

41
Q

Qu’est-ce que l’EGFR ?

A

Un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase

42
Q

Quel est le premier inhibiteur d’EGFR ayant montré un bénéfice de survie dans le cancer du poumon CNPC ?

A

Erlotinib

43
Q

Quels sont les effets secondaires de l’Erlotinib ?

A

Rash cutané réversible, indicateur d’efficacité

44
Q

Quelles sont les indications de l’Erlotinib ?

A

Utilisé en première ligne pour les patients avec des mutations activatrices de l’EGFR

45
Q

Quels sont les autres analogues d’EGFR ?

A

Des analogues avec un accepteur de Michael, sensible à l’attaque des nucléophiles

46
Q

Quelle est la classification historique des cancers du poumon ?

A

Classification selon la taille des cellules : petites cellules (CPC) ou non à petites cellules (CNPC).

47
Q

Quels sont les effets de la fonction de l’EGFR ?

A

Dimérisation, phosphorylation des domaines, diminution de l’apoptose, prolifération.

48
Q

Quelle est une caractéristique structurale de l’Erlotinib ?

A

Groupement ethynyl.

49
Q

Pourquoi les analogues d’EGFR avec un accepteur de Michael sont-ils utilisés ?

A

Ils sont sensibles à l’attaque des nucléophiles et renforcent l’activité sur les kinases mutées.

50
Q

Quels sont les quatre types de récepteurs HER ?

A

EGFR (HER1), HER2, HER3, HER4

51
Q

Quelle est la prévalence du cancer du sein en France ?

A

Deuxième rang des cancers et troisième rang de la mortalité par cancer chez la femme

52
Q

Quels sont les traitements chimiothérapeutiques du cancer du sein ?

A

Anthracyclines, cyclophosphamide, taxane (paclitaxel, docétaxel)

53
Q

Quels sont les traitements hormonaux du cancer du sein ?

A

SERM, inhibiteurs d’aromatase, fulvestrant

54
Q

Quels sont les traitements ciblés de type biologique du cancer du sein ?

A

Bevacizumab (Avastin), trastuzumab (Herceptin), trastuzumab emtansine (Kadcyla), pertuzumab (Perjeta)

55
Q

Quels sont les inhibiteurs mixtes HER1/HER2 pour le cancer du sein ?

A

Lapatinib, en combinaison avec la capécitabine (Xeloda)

56
Q

Quelles sont les caractéristiques structurelles du lapatinib ?

A

Quinazoline centrale mimant l’aniline, groupement benzène avec un halogène, poche allostérique avec un deuxième aromatique, chaîne polaire avec un azote, motif sulfonyl très polaire

57
Q

Pourquoi le récepteur HER2 est-il important dans le cancer du sein ?

A

HER2 est surexprimé et parfois constitutivement activé.

58
Q

Pourquoi est-il important de vérifier les marqueurs hormonaux et HER2 dans le cancer du sein ?

A

Pour déterminer la réponse au traitement et choisir la thérapie appropriée.

59
Q

Comment le traitement du cancer du sein est-il choisi ?

A

En fonction du type de cancer : marqueurs hormonaux, HER2, etc.

60
Q

Qu’est-ce qu’un mélanome métastatique ?

A

Une tumeur maligne développée à partir de mélanocytes, caractérisée par des taches pigmentées sur la peau et pouvant provoquer des métastases.

61
Q

Quelle est la médiane de survie des mélanomes métastatiques avant l’arrivée des thérapies ciblées ?

A

Inférieure à 1 an.

62
Q

Quelle est la 6ème cause de cancer chez les femmes et la 8ème chez les hommes ?

A

Le mélanome métastatique.

63
Q

Quelle voie est constitutivement activée dans le mélanome ?

A

La voie MAPK.

64
Q

Quelle mutation particulière est identifiée dans le mélanome métastatique avancé ?

A

La mutation V600E de la sérine thréonine kinase B-RAF.

65
Q

Quelle est la première molécule sur le marché pour les mélanomes V600E-mutated B-RAF ?

A

Le Vemurafenib.

66
Q

Quels sont les inhibiteurs de B-RAF pour les mélanomes ?

A

Vemurafenib et Dabrafenib.

67
Q

Quels sont les inhibiteurs de MEK pour les mélanomes ?

A

Trametinib et Cobimetinib.

68
Q

Quels sont les traitements de référence pour le mélanome avancé métastatique ?

A

Dacarbazide ou temozolomide, Vemurafenib ou dabrafenib + trametinib ou cobimetinib (+ diagnostic V600E).

69
Q

Quels sont les traitements en cas d’échappement thérapeutique pour le mélanome ?

A

Ipilimumab (Yervoy), pembrolizumab (Keytruda).

70
Q

Pourquoi est-il important de diagnostiquer la mutation B-RAF V600E dans les mélanomes ?

A

Parce que le traitement avec des inhibiteurs de B-RAF peut provoquer l’apparition d’autres mélanomes si la mutation n’est pas présente.

71
Q

Pourquoi les inhibiteurs de B-RAF sont-ils spécifiquement utilisés pour les mélanomes avec mutation V600E ?

A

Parce que la mutation V600E active constitutivement la voie MAPK, et les inhibiteurs de B-RAF ciblent spécifiquement cette mutation.

72
Q

Quel est le rang des décès par cancer colorectal chez l’homme et la femme ?

A

2e rang chez l’homme et 3e rang chez la femme.

73
Q

Quels sont les traitements principaux pour le cancer colorectal ?

A

Chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie (FOLFOX, FOLFIRI).

74
Q

Que signifie FOLFOX ?

A

FOL - Folinic acid, F - Fluorouracil, OX - Oxaliplatin.

75
Q

Que signifie FOLFIRI ?

A

FOL - Folinic acid, F - Fluorouracil, IRI - Irinotecan.

76
Q

Quels sont les agents chimiothérapeutiques supplémentaires pour le cancer colorectal ?

A

Capécitabine, camptotécine, raltitrexed.

77
Q

Quels sont les thérapies ciblées pour le cancer colorectal ?

A

Aflibercept (Zaltrap), bevacizumab (Avastin), régorafénib (Stivarga).

78
Q

Quelles cibles sont inhibées par le régorafénib ?

A

VEGFR1-3, RAF, PDGFR-β, FGFR, KIT, PDGFR, RET.

79
Q

Quelles sont les caractéristiques pharmacophores des inhibiteurs de VEGFR ?

A

Site qui mime l’adénine, présence d’urée, chaîne latérale dans la région allostérique.

EC Cours Onco (5 decks)

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