Inhibiteur de kinases Flashcards
Quel est le suffixe des inhibiteurs de protéine kinases ?
-inib
Quel est le suffixe des inhibiteurs des tyrosines kinases ?
-tinib
Quel est le suffixe des inhibiteurs de lipide kinase ?
-lisib
Combien de gènes de kinases sont présents dans le génome humain ?
Plus de 400-500 gènes (environ 2% du génome)
Comment les kinases sont-elles classées ?
Selon le type de produits qu’elles phosphorylent : protéines kinases et lipide kinases
Quels sont les deux types de protéines kinases ?
Tyrosine kinases et sérine/thréonine kinases
Quelle kinase lipidique est mentionnée dans le document ?
PI3K
Quels sont les types de kinases étudiés en chimie cette année ?
Cibles en gras dans le document
Quelle est la pathologie caractérisée par la présence du chromosome de Philadelphie ?
La leucémie myéloïde chronique (LMC)
Quel gène de fusion est impliqué dans la LMC ?
Le gène de fusion BCR-ABL
Quelle est la protéine produite par le gène de fusion BCR-ABL ?
Une oncoprotéine p210 (BCR/abl)
Quel est le rôle de l’oncoprotéine p210 (BCR/abl) ?
Elle agit comme une tyrosine kinase constitutivement active
Quelle a été la première molécule mise sur le marché pour la LMC ?
L’Imatinib
Quelles sont les caractéristiques pharmacophores de l’Imatinib ?
Mime adénine, groupement aromatique dans la poche hydrophobe, phényl et pipérazine dans une poche allostérique
Pour quels autres cancers l’Imatinib est-il prescrit ?
Les cancers gastrointestinaux (G-I) et les syndromes myélodysplasiques (SMD)
Quelle est la deuxième molécule de première génération pour la LMC ?
Le Nilotinib
Quelles sont les améliorations du Nilotinib par rapport à l’Imatinib ?
Inversion de l’amide pour une meilleure liaison aux formes mutées de BCR-ABL
Quelle est une molécule de deuxième génération pour la LMC ?
Le Bosutinib
Quelles sont les caractéristiques pharmacophores du Bosutinib ?
Motif centré au site adénine, chaîne latérale hydrophile vers le solvant, groupement aromatique dans la poche hydrophobe
Le chromosome de Philadelphie est-il présent dans d’autres hémopathies ?
Oui, il est retrouvé dans d’autres hémopathies.
Quelle combinaison de chromosomes donne le gène de fusion BCR-ABL ?
La combinaison des chromosomes 9 et 22.
Qu’est-ce que la translocation réciproque dans la LMC ?
La translocation réciproque est entre les bras longs des chromosomes 9 et 22.
Quels gènes normaux fusionnent pour former BCR-ABL ?
ABL du chromosome 9 et BCR du chromosome 22.
Pourquoi les souris KO pour Abl sont-elles viables ?
Cela suggère que le processus semble non essentiel à la survie, donc son inhibition peut ne pas produire trop d’effets toxiques.
Quels types de mutations empêchent l’Imatinib de se lier correctement ?
Des mutations dans la poche de la kinase, notamment en position 315 (poche hydrophobe), remplaçant une isoleucine par une thréonine.
Quelle mutation est présente dans 96% des cas de polyglobulie de Vaquez ?
La mutation JAK2V617F
Quel médicament est utilisé pour traiter la polyglobulie de Vaquez ?
Le ruxolitinib
Quelles sont les caractéristiques pharmacophores du ruxolitinib ?
Une adénine analogue, un linker (pyrazole), un groupement électroattracteur (nitrile), un groupement aliphatique
Quelle voie est hyperactivée dans les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) ?
La voie PI3K
Quel inhibiteur de PI3K est utilisé dans le traitement de la LLC ?
L’Idelalisib
Quelles sont les caractéristiques pharmacophores de l’Idelalisib ?
Un hétérocycle qui mime l’adénine, un groupement aromatique (phenyl) et un groupement aliphatique (méthyl), une quinazolinone dans la poche allostérique
Quelle kinase est impliquée dans la signalisation des LcB et est une cible dans la LLC ?
La Bruton tyrosine kinase (BTK)
Quels sont les inhibiteurs de BTK utilisés dans la LLC ?
Des inhibiteurs covalents irréversibles tels que l’Ibrutinib
Quels sont les traitements initiaux de la LLC sans délétion 17p ou mutation TP53 ?
Fludarabine + ciclophosphamide + rituximab (anti-CD20), Bendamustine + rituximab (anti-CD20), Chlorambucil + ibrutinib (BTK inhibitor) + rituximab (anti-CD20)
Quels sont les traitements de la LLC avec délétion 17p ou mutation TP53 ?
Ibrutinib (BTK inhibitor); idelalisib (PI3K inhibitor); + rituximab (antiCD20) ± venetoclax (PPI)
Quels sont les traitements réfractaires de la LLC ?
Ibrutinib (BTK inhibitor); idelalisib (PI3K inhibitor) ± rituximab (antiCD20) ± venetoclax (PPI)
Comment est classifié le cancer du poumon ?
Petites cellules (CPC) ou non à petites cellules (CNPC)
Quelle est la classification historique des cancers du poumon ?
Classification selon la taille des cellules
Quelle est la classification génétique des cancers du poumon depuis 2009 ?
Classification selon les différentes mutations pour des thérapies ciblées
Quel récepteur est surexprimé dans le cancer du poumon non à petites cellules ?
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
Qu’est-ce que l’EGFR ?
Un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase
Quel est le premier inhibiteur d’EGFR ayant montré un bénéfice de survie dans le cancer du poumon CNPC ?
Erlotinib
Quels sont les effets secondaires de l’Erlotinib ?
Rash cutané réversible, indicateur d’efficacité
Quelles sont les indications de l’Erlotinib ?
Utilisé en première ligne pour les patients avec des mutations activatrices de l’EGFR
Quels sont les autres analogues d’EGFR ?
Des analogues avec un accepteur de Michael, sensible à l’attaque des nucléophiles
Quelle est la classification historique des cancers du poumon ?
Classification selon la taille des cellules : petites cellules (CPC) ou non à petites cellules (CNPC).
Quels sont les effets de la fonction de l’EGFR ?
Dimérisation, phosphorylation des domaines, diminution de l’apoptose, prolifération.
Quelle est une caractéristique structurale de l’Erlotinib ?
Groupement ethynyl.
Pourquoi les analogues d’EGFR avec un accepteur de Michael sont-ils utilisés ?
Ils sont sensibles à l’attaque des nucléophiles et renforcent l’activité sur les kinases mutées.
Quels sont les quatre types de récepteurs HER ?
EGFR (HER1), HER2, HER3, HER4
Quelle est la prévalence du cancer du sein en France ?
Deuxième rang des cancers et troisième rang de la mortalité par cancer chez la femme
Quels sont les traitements chimiothérapeutiques du cancer du sein ?
Anthracyclines, cyclophosphamide, taxane (paclitaxel, docétaxel)
Quels sont les traitements hormonaux du cancer du sein ?
SERM, inhibiteurs d’aromatase, fulvestrant
Quels sont les traitements ciblés de type biologique du cancer du sein ?
Bevacizumab (Avastin), trastuzumab (Herceptin), trastuzumab emtansine (Kadcyla), pertuzumab (Perjeta)
Quels sont les inhibiteurs mixtes HER1/HER2 pour le cancer du sein ?
Lapatinib, en combinaison avec la capécitabine (Xeloda)
Quelles sont les caractéristiques structurelles du lapatinib ?
Quinazoline centrale mimant l’aniline, groupement benzène avec un halogène, poche allostérique avec un deuxième aromatique, chaîne polaire avec un azote, motif sulfonyl très polaire
Pourquoi le récepteur HER2 est-il important dans le cancer du sein ?
HER2 est surexprimé et parfois constitutivement activé.
Pourquoi est-il important de vérifier les marqueurs hormonaux et HER2 dans le cancer du sein ?
Pour déterminer la réponse au traitement et choisir la thérapie appropriée.
Comment le traitement du cancer du sein est-il choisi ?
En fonction du type de cancer : marqueurs hormonaux, HER2, etc.
Qu’est-ce qu’un mélanome métastatique ?
Une tumeur maligne développée à partir de mélanocytes, caractérisée par des taches pigmentées sur la peau et pouvant provoquer des métastases.
Quelle est la médiane de survie des mélanomes métastatiques avant l’arrivée des thérapies ciblées ?
Inférieure à 1 an.
Quelle est la 6ème cause de cancer chez les femmes et la 8ème chez les hommes ?
Le mélanome métastatique.
Quelle voie est constitutivement activée dans le mélanome ?
La voie MAPK.
Quelle mutation particulière est identifiée dans le mélanome métastatique avancé ?
La mutation V600E de la sérine thréonine kinase B-RAF.
Quelle est la première molécule sur le marché pour les mélanomes V600E-mutated B-RAF ?
Le Vemurafenib.
Quels sont les inhibiteurs de B-RAF pour les mélanomes ?
Vemurafenib et Dabrafenib.
Quels sont les inhibiteurs de MEK pour les mélanomes ?
Trametinib et Cobimetinib.
Quels sont les traitements de référence pour le mélanome avancé métastatique ?
Dacarbazide ou temozolomide, Vemurafenib ou dabrafenib + trametinib ou cobimetinib (+ diagnostic V600E).
Quels sont les traitements en cas d’échappement thérapeutique pour le mélanome ?
Ipilimumab (Yervoy), pembrolizumab (Keytruda).
Pourquoi est-il important de diagnostiquer la mutation B-RAF V600E dans les mélanomes ?
Parce que le traitement avec des inhibiteurs de B-RAF peut provoquer l’apparition d’autres mélanomes si la mutation n’est pas présente.
Pourquoi les inhibiteurs de B-RAF sont-ils spécifiquement utilisés pour les mélanomes avec mutation V600E ?
Parce que la mutation V600E active constitutivement la voie MAPK, et les inhibiteurs de B-RAF ciblent spécifiquement cette mutation.
Quel est le rang des décès par cancer colorectal chez l’homme et la femme ?
2e rang chez l’homme et 3e rang chez la femme.
Quels sont les traitements principaux pour le cancer colorectal ?
Chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie (FOLFOX, FOLFIRI).
Que signifie FOLFOX ?
FOL - Folinic acid, F - Fluorouracil, OX - Oxaliplatin.
Que signifie FOLFIRI ?
FOL - Folinic acid, F - Fluorouracil, IRI - Irinotecan.
Quels sont les agents chimiothérapeutiques supplémentaires pour le cancer colorectal ?
Capécitabine, camptotécine, raltitrexed.
Quels sont les thérapies ciblées pour le cancer colorectal ?
Aflibercept (Zaltrap), bevacizumab (Avastin), régorafénib (Stivarga).
Quelles cibles sont inhibées par le régorafénib ?
VEGFR1-3, RAF, PDGFR-β, FGFR, KIT, PDGFR, RET.
Quelles sont les caractéristiques pharmacophores des inhibiteurs de VEGFR ?
Site qui mime l’adénine, présence d’urée, chaîne latérale dans la région allostérique.
