LMC

Question 1

Quel est le contexte clinique de l’hyperleucocytose réactionnelle avec myélémie ?

Answer 1

Le contexte clinique inclut une leucocytose et myélémie rarement aussi élevée que dans la LMC, rarement basophile. Elle est observée dans des régénérations médullaires post-aplasie ou agranulocytose, hémorragie importante, post-hémolyse, états infectieux ou inflammatoires sévères, syndrome paranéoplasique, et métastases médullaires des cancers.

Question 2

Quels sont les signes associés à une hyperleucocytose modérée et érythromyélémie ?

Answer 2

Une hyperleucocytose modérée est associée à une érythromyélémie, des cytopénies et la présence de dacryocytes. Le diagnostic se fait par BOM (biopsie ostéo-médullaire).

Question 3

Quelles sont les caractéristiques de la splénomégalie myéloïde chronique (SMC) / myélofibrose primitive ?

Answer 3

La SMC/myélofibrose primitive se caractérise par une splénomégalie très volumineuse, une hyperleucocytose (< 20 G/L) et érythromyélémie, une anisopoïkilocytose avec présence d’hématies en larme, et une biopsie ostéo-médullaire montrant une myélofibrose et une néo-ossification anarchique.

Question 4

Quelles sont les caractéristiques de la polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez) ?

Answer 4

La polyglobulie essentielle se caractérise par des symptômes différents des formes polyglobuliques de LMC, une hyperleucocytose et myélémie discrète ou absente, et une mutation JAK2 (>90-100%).

Question 5

Quelles sont les caractéristiques de la thrombocytopénie essentielle (TE) ?

Answer 5

La thrombocytopénie essentielle se caractérise par des symptômes différents des formes thrombocytopéniques de LMC (rare), et par une mutation JAK2 (50%) ou calréticuline.

Question 6

Quelles sont les caractéristiques de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ?

Answer 6

La LMMC se caractérise par une splénomégalie possible, une monocytose sanguine et médullaire, et des signes de dysmyélopoïèse.

Question 7

Qu’est-ce que la LMC et comment a-t-elle évolué avec les traitements modernes ?

Answer 7

La LMC était autrefois une maladie mortelle par transformation en leucémie aiguë (LA). Grâce à la révolution des inhibiteurs de tyrosine kinase depuis 2000, c’est une maladie chronique si bien observée. Il existe des résistances primaires ou secondaires aux traitements.

Question 8

Quels sont les signes cliniques de la phase d’accélération de la LMC ?

Answer 8

Les signes cliniques incluent des sueurs nocturnes, perte de poids, douleurs osseuses, et splénomégalie réfractaire.

Question 9

Quels sont les signes biologiques de la phase d’accélération de la LMC ?

Answer 9

Les signes biologiques incluent des blastes (15-29%) dans le sang ou la moelle osseuse, des blastes + promyélocytes (>30%) et blastes <30%, des basophiles >100 G/L, et une thrombopénie <100 G/L. Des anomalies cytogénétiques secondaires peuvent apparaître au caryotype.

Question 10

Quels sont les signes cliniques de la phase blastique de la LMC ?

Answer 10

Les signes cliniques incluent l’altération de l’état général (douleurs osseuses), le syndrome tumoral (adénopathie, syndrome myéloprolifératif, localisations extra-médullaires), et le syndrome d’insuffisance médullaire (anémie, infections, complications hémorragiques).

Question 11

Quels sont les résultats de l’hémogramme dans la phase blastique de la LMC ?

Answer 11

L’hémogramme montre une anémie normochrome, normocytaire, arégénérative, une thrombopénie, une hyperleucocytose, des blastes >30% (critère ELN), un excès de granulocytes basophiles et éosinophiles, et une myélémie.

Question 12

Quels sont les résultats du myélogramme dans la phase blastique de la LMC ?

Answer 12

Le myélogramme montre une richesse normale ou diminuée (fibrose), des blastes >30%, une myéloïde (myéloblastes, monoblastes…) pour la LAM, une lymphoïde (lymphoblastes) pour la LAL. Des anomalies secondaires apparaissent au caryotype.

Question 13

Quel est le mécanisme d’action de l’Imatinib (Glivec) ?

Answer 13

L’Imatinib est un dérivé des phényl amino pyrimidines qui inhibe de manière compétitive le site de liaison de l’ATP du domaine Tyrosine-kinase de la protéine BCR-ABL dans sa forme inactive. Il stabilise la protéine BCR-ABL sous forme inactive.

Question 14

Quelle est la posologie habituelle de l’Imatinib et ses effets secondaires ?

Answer 14

La posologie habituelle est de 400 mg/j per os (jusqu’à 800 mg). Les effets secondaires incluent une faible cytotoxicité hématologique, des troubles digestifs, asthénie, céphalées, troubles cutanés et œdèmes (30 à 50%).

Question 15

Dans quel cas l’Imatinib est-il contre-indiqué ?

Answer 15

L’Imatinib est contre-indiqué avec la grossesse.

Question 16

Quelles sont les résistances associées à l’Imatinib ?

Answer 16

Les résistances peuvent être primaires (réfractaires) chez moins de 5% des patients, ou secondaires (échappement) qui conduisent à l’arrêt du traitement pour 30% des patients (intolérance/résistance).

Question 17

Comment se fait l’évaluation de la réponse hématologique au traitement ?

Answer 17

L’évaluation se fait par NFS (numération formule sanguine) avec un hémogramme normal toutes les 2 semaines jusqu’à obtention de la réponse complète (RC).

Question 18

Comment se fait l’évaluation de la réponse cytogénétique au traitement ?

Answer 18

L’évaluation se fait par caryotype, recherchant l’absence de chromosome Phi tous les 3 mois jusqu’à obtention de la RC.

Question 19

Comment se fait l’évaluation de la réponse moléculaire au traitement ?

Answer 19

L’évaluation se fait par quantification BCR-ABL avec un transcript indétectable en Q-PCR tous les 3 mois jusqu’à obtention de la RC. Une réponse moléculaire majeure (MMR) correspond à un taux de transcript BCR-ABL <0,1% à 12 mois de traitement.

Question 20

Quels sont les mécanismes de résistance de l’Imatinib ?

Answer 20

Les mécanismes de résistance incluent des mécanismes extra-cellulaires comme la séquestration plasmatique d’Imatinib et l’augmentation de sa dégradation, et des mécanismes intra-cellulaires comme l’efflux actif d’Imatinib, les mutations de BCR-ABL, l’amplification de BCR-ABL, et l’activation d’autres tyrosines kinases (SRC, Ras).

Question 21

Quelles sont les mutations de BCR-ABL associées à la résistance à l’Imatinib ?

Answer 21

Les mutations de BCR-ABL associées à la résistance incluent plus de 50 mutations décrites. La mutation ABL T315I est particulièrement notable car elle oriente le choix thérapeutique.

Question 22

Quelles sont les caractéristiques du Nilotinib (Tasigna) ?

Answer 22

Le Nilotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase et des récepteurs c-kit, actif sur formes sauvages et mutées de BCR-ABL sauf T315I. La posologie est de 400 mg 2 fois/j. Les effets secondaires incluent des accidents cardiovasculaires et des troubles cutanés.

Question 23

Quelles sont les caractéristiques du Dasatinib (Sprycel) ?

Answer 23

Le Dasatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase et SRC kinases, actif sur formes sauvages et mutées de BCR-ABL sauf T315I. La posologie est de 100 mg/j. Les effets secondaires incluent des épanchements des séreuses (pleuraux+++), et HTA pulmonaire.

Question 24

Quelles sont les caractéristiques du Bosutinib (Bosulif) ?

Answer 24

Le Bosutinib est actif sur formes sauvages et mutées de BCR-ABL sauf T315I. La posologie est de 500 mg/j. Les effets secondaires incluent des troubles digestifs et une cytolyse hépatique fréquente.

Question 25

Quelles sont les caractéristiques du Ponatinib (Iclusig) ?

Answer 25

Le Ponatinib est actif quel que soit le statut mutationnel de BCR-ABL (dont T315I). La posologie est de 45 mg/j.

Question 26

Quels sont les traitements de première ligne pour la LMC ?

Answer 26

Les traitements de première ligne incluent Imatinib (Glivec®), Nilotinib (Tasigna®), et Bosutinib. NB : Le Dasatinib (Sprycel®) n’a pas l’AMM en France.

Question 27

Quels sont les traitements de deuxième ligne pour la LMC ?

Answer 27

Les traitements de deuxième ligne, en cas d’intolérance ou d’échec de l’ITK de première ligne, incluent Nilotinib (Tasigna®), Dasatinib (Sprycel®), et Bosutinib (Bosulif®). Le choix se fait en fonction des co-morbidités.

Question 28

Quelles sont les indications du Ponatinib ?

Answer 28

Les indications du Ponatinib incluent l’échec ou l’intolérance à au moins 1 ITK2 (traitement de 3ème ligne) et en cas de mutation T315I. Les effets secondaires incluent les thromboses artérielles (IDM, AVC).

Question 29

Quelles sont les autres options thérapeutiques pour la LMC ?

Answer 29

Les autres options incluent l’Hydroxy urée (Hydrea), antagoniste de la synthèse de l’ADN, utilisé comme traitement d’« attente » en cas d’hyperleucocytose majeure ou patients âgés avec CI. Les effets secondaires incluent les ulcères cutanés et la macrocytose. L’INF alpha est utilisé en cas de grossesse (effets secondaires : syndrome pseudo grippal).

Question 30

Quels sont les enjeux de prise en charge de la LMC ?

Answer 30

Les enjeux de prise en charge incluent : 1. Éviter la transformation/l’accélération d’événements survenant dans la majorité des cas les 2-3 premières années. 2. Maintenir l’observance. 3. Gérer et prévenir les effets secondaires. 4. Arrêt de traitement. 5. Impact pharmaco-économique.

Question 31

Quelle est la seule option thérapeutique permettant la guérison de la LMC et quelles sont ses indications ?

Answer 31

L’allogreffe de CSH est la seule option thérapeutique permettant la guérison de la LMC. Ses indications incluent : 1. Transformation blastique en résistance primaire. 2. Mutation T315I en phase accélérée ou blastique. 3. Autres indications plus complexes à discuter au cas par cas : phase chronique en échec de réponse à au moins 2 ITK, réponse cytogénétique complète mais pas moléculaire majeure (> 0,1%), phase accélérée au diagnostic. Le taux de guérison à long terme est de 60 à 70%, compte tenu des risques inhérents à la procédure (toxicité, risque infectieux, etc.).

Question 32

Quel est le modèle physiopathologique de la LMC ?

Answer 32

La LMC est un syndrome myéloprolifératif à chromosome Philadelphie. Elle implique une atteinte des cellules souches hématopoïétiques par une anomalie clonale t(9;22) → BCR/ABL.

Question 33

Quels sont les outils diagnostiques pour la LMC ?

Answer 33

Les outils diagnostiques incluent : - NFS (hyperleucocytose + myélémie) - Myélogramme (% de blastes / phase) - Caryotype (+/- FISH) - Biologie moléculaire (Identification + quantification de réarrangement BCR ABL + suivi PCR temps réel).

Question 34

Quels sont les traitements ciblés utilisant les ITK et leur impact ?

Answer 34

Les traitements ciblés utilisant les ITK ont révolutionné le pronostic de la LMC. La maladie, autrefois mortelle et évoluant vers la leucémie aiguë, est devenue une maladie chronique en 2024 avec une espérance de vie comparable à la population générale. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (1ère et 2ème génération) sont utilisés, avec Imatinib en tête de file. Le suivi et l’observance sont cruciaux.

Question 35

Comment se fait le suivi biologique de la LMC ?

Answer 35

Le suivi biologique se fait par le dosage de la maladie résiduelle BCR ABL+++ par RQ-PCR en temps réel (standardisation internationale). Il permet un traitement personnalisé avec possibilité d’arrêt de traitement.

Question 36

Quelles sont les stratégies de gestion des résistances dans la LMC ?

Answer 36

La gestion des résistances inclut le dosage des ITK et la recherche de mutations d’ABL pour orienter le traitement. Les indications de greffe de moelle osseuse sont rares actuellement (ABL T315I muté).