Anti-métabolite Flashcards
Quel est l’inconvénient majeur du 5-FU en termes de catabolisme et quels sont les métabolites actifs produits ?
L’inconvénient majeur du 5-FU est son catabolisme : 80% est dégradé par la DPD au niveau du foie produisant de la DHFU (dihydrofluorouracil) qui est un métabolite inactif. Les 20% restants sont convertis en 3 métabolites actifs : le fluorodésoxyuridine monophosphate (FdUMP), son analogue triphosphate (FdUTP), et la fluoruridine triphosphate (FUTP).
Quel est le mode d’action du 5-FU, en particulier le rôle du FdUMP dans l’inhibition de la thymidylate synthase ?
Le FdUMP inhibe la thymidylate synthase, enzyme qui catalyse la transformation de dUMP en dTMP. Normalement, le dUMP et le méthylène THF forment un complexe ternaire avec la thymidylate synthase pour produire le dTMP. Le FdUMP forme un complexe similaire mais irréversible avec la thymidylate synthase, empêchant ainsi la production de dTMP.
Décrivez la réaction de Michael impliquée dans le mode d’action du 5-FU.
La réaction de Michael implique l’addition du FdUMP sur le site actif de la thymidylate synthase, formant un complexe ternaire avec le méthylène THF. La thymidylate synthase est leurrée pour former ce complexe, mais le résidu fluoré rend le complexe non productif, inactivant irréversiblement l’enzyme.
Quelles sont les conséquences de l’inhibition de la thymidylate synthase par le 5-FU sur la synthèse de l’ADN et la cellule ?
L’inhibition de la thymidylate synthase par le 5-FU entraîne un épuisement du dTMP et du dTTP, perturbant la synthèse et la réparation de l’ADN, ce qui conduit à l’apoptose. L’accumulation de dUMP et de ses analogues triphosphates entraîne des erreurs dans l’ADN. Le FUTP, en s’incorporant dans l’ARN, provoque des dégâts supplémentaires.
Pourquoi le 5-FU provoque-t-il une inactivation irréversible de la thymidylate synthase ?
Le 5-FU, sous forme de FdUMP, forme un complexe ternaire avec la thymidylate synthase et le méthylène THF. Le résidu fluoré rend ce complexe non productif, empêchant ainsi la formation de dTMP et inactivant irréversiblement l’enzyme.
Quels sont les inconvénients du 5-FU en termes de voie d’administration et de biodisponibilité ?
Les inconvénients du 5-FU incluent son administration par voie IV (molécule très polaire avec une mauvaise biodisponibilité orale) et son mauvais catabolisme.
Quelle est l’origine de la Fludarabine et quel est son analogue ?
La Fludarabine est originaire des années 60 et est un analogue de l’adénosine monophosphate.
Quelles observations ont conduit au développement de la Fludarabine ?
La 2-fluoro-adénosine s’est révélée toxique pour les humains, et la vidarabine a eu du succès en tant qu’anti-infectieux.
Comment la Fludarabine a-t-elle été développée à partir de la 2-fluoro-adénosine et de la vidarabine ?
La Fludarabine a été développée en combinant la 2-fluoro-adénosine (fluor en position 2 de l’adénine) et la vidarabine (adénine couplée à un noyau arabinose), avec un hydroxyle phosphorylé en position 5’.
Pourquoi le phosphate est-il ajouté à la Fludarabine et quel est son effet sur l’administration ?
Le phosphate permet d’augmenter la solubilité pour une administration par voie IV, car la molécule est très polaire avec des charges au niveau des phosphates, rendant l’administration orale impossible.
Quel est le rôle du fluor dans la Fludarabine en termes de résistance au métabolisme ?
Le fluor permet à la Fludarabine d’être résistante à l’adénosine désaminase, empêchant une métabolisation rapide.
Quel est le métabolite actif formé à partir de la Fludarabine ?
Le métabolisme intracellulaire de la Fludarabine permet de former son analogue triphosphate (2-F-ara-ATP) qui est aussi actif.
Quel est le mode d’action de la Fludarabine et de son analogue triphosphate ?
La Fludarabine est un inhibiteur de la ribonucléotide réductase. Son analogue triphosphate inhibe la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase, l’ADN primase, l’ADN ligase I, et s’insère aussi dans l’ADN où il provoque des dégâts.
Quels sont les effets de la Fludarabine sur l’ADN et les enzymes impliquées dans la synthèse de l’ADN ?
La Fludarabine provoque des dégâts à l’ADN en s’insérant dans celui-ci et en inhibant des enzymes clés de la synthèse de l’ADN, comme la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase, l’ADN primase, et l’ADN ligase I.
Quelle est l’origine de la Gemcitabine et quel est son analogue ?
La Gemcitabine est originaire des années 80 et est un analogue de la désoxycytidine.
Quelles observations ont été faites sur la cytarabine et son utilisation ?
Dans les années 50, la cytarabine a été utilisée comme anticancéreux mais elle est inactivée par la cytidine désaminase.
Comment la substitution de l’hydrogène par un fluor dans les années 80 a-t-elle conduit à la Gemcitabine ?
Dans les années 80, on a remarqué que la substitution d’un hydrogène par un fluor augmente la cytotoxicité. Plus tard, un second fluor a été ajouté pour donner la Gemcitabine.
Comment la Gemcitabine est-elle métabolisée dans les cellules ?
La Gemcitabine est métabolisée par les désoxycytidines kinases cellulaires en dFdCTP (gemcitabine triphosphorylée), qui est incorporé dans l’ADN à la place du dCTP, produisant des ADN anormaux.
Quel est le rôle du dFdCDP dans l’inhibition de la ribonucléotide réductase ?
Le dFdCDP (gemcitabine diphosphorylée) inhibe la ribonucléotide réductase, bloquant la formation de dCDP (désoxycytidine diphosphorylée).
Comment la Gemcitabine inhibe-t-elle la dCMP déaminase et pourquoi est-ce important ?
La dFdCD(T)P inhibe la dCMP déaminase, empêchant ainsi la dégradation de la Gemcitabine.
Quels sont les effets de la Gemcitabine sur l’ADN et la cellule tumorale ?
La Gemcitabine provoque des dégâts sur l’ADN, menant à l’apoptose des cellules tumorales.
Quelle est la conception du Pemetrexed et quelles molécules ont été comparées pour son développement ?
La conception du Pemetrexed date des années 1990. Les scientifiques ont comparé différentes molécules faisant partie de la voie métabolique de l’acide folique. Ils ont observé que seulement 2 azotes (azote 5 et azote 10) sont impliqués dans les cofacteurs enzymatiques de l’acide folique.
Qu’est-ce que le DDATHF et pourquoi a-t-il été développé ?
Le DDATHF est l’analogue carbodé de l’acide THF (5,10-acide didéazatétra-hydrofolique). Il a été développé pour empêcher son utilisation comme substitut du THF, augmenter la lipophilie, améliorer la solubilité et diminuer la basicité, ce qui induit une meilleure propriété de transport et une moindre sensibilité à l’oxydation.
Quelle est l’activité du DDATHF et sur quels modèles a-t-il été testé ?
Le DDATHF a été évalué sur plusieurs modèles de tumeurs solides et de xénogreffes de tumeur humaine. Il a montré une activité sur divers types de tumeurs, y compris les tumeurs résistantes au méthotrexate.
