Pharmaco: le développement des Rx Flashcards
Que comprend le développement pré-clinique?
- identification des mo candidates
- études in vitro : cellules et aniamux
- études de toxicité aiguë et chronique
- effets sur la reproduction
Comment sont pratiquées les études de toxicité aiguë et chronique?
sur au moins 2 espèces animales des 2 sexes
rats et souris
V/F
l’étude de toxicité aiguë est la première étude réalisée et consiste en l’administration de plusieurs doses
faux
c’est la première étude réalisée
mais
elle consiste en l’administration d’UNE SEULE dose
Que comprend les études de toxicité aiguë?
- Étude qualitative: signes toxiques
- Étude quantitative: détermination de dose létale
- DL50: dose 50% de la population étudiée
- Dose maximale non-létale: dose la + forte sans aucun effet toxique
que comprend l’étude de toxicité chronique?
- études
- point à déterminer
- durée exposition
- Étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques + apparition selon le temps après plusieurs administrations de la substance étudiée
- détermination de la dose maximale sans effet toxique
- durée d’exposition selon la durée envisagée chez l’homme (antibiotique 7-10-14 jours)
Sur quel type de sujet se fait l’étude de toxicité chronique?
sur 2 espèces de mammifères
1: Rongeur (rat)
2: Non-rongeur (+ proche de l’Homme -> chien, singe)
Comment se voie l’administration des Rx en étude de toxicité chronique?
la voie d’administration sera la même que celle pour l’utilisation clinique
Que regarde-t-on p/r aux effets du Rx sur la reproduction des sujets?
- impact du Rx sur la fertilité
- Étude chez les rats (administration plusieurs semaines avant accouplement)
- études sur les animaux femelles restantes
- détection des effets latents chez des animaux nés de parents traités
- TÉRATOGÉNICITÉ
qu’est-ce que la tératogénicité?
capacité d’un Rx a provoqué la survenue de malformations foetales, anomalies des membres
nommer un exemple de Rx ayant été classifié de tératogène
Thalidomide
Quels sont les autres éléments étant étudiés lors du développement pré-clinique?
1- études de mutagenèse et cacérognèse
2- études des paramètres PK (ADME)
3- sécurité animale -> humain
Combien de phases y-a-t-il dans le développement d’un Rx?
4 phases
en quoi consiste la phase 1?
c’est la première fois que le nouveau Rx est donné à des êtres humain
V/F
lors de la phase 1, on étudie la cinétique et la toxicité à court terme de la molécule dans l’organisme
VRAI
Quels sont les objectifs de la phase 1?
- évaluer la SÉCURITÉ du rx
- déterminer les doses tolérées
- déterminer la DOSE OPTIMALE
- déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques
- identifier les métabolites
Quelles sont les caractéristiques pharmacocinétiques?
- Biodisponibilité
- C max
- Tmax
- ASC
- T 1/2
- Métabolite
qu’est-ce que la biodisponibilité?
la qté relative de principe actif absorbée à partir d’une forme pharmaceutique spécifique qui atteint la circulation systémique
- en %
- F
Quelle voie d’administration qui permet une biodisponibilité de 100%?
par voie IV
va directement dans la circulation sanguine
V/F
la voie IV offre une biodisponibilité de 100%, car elle permet au Rx de n’être aucune absorbé
VRAI
Qu’est-ce que la Cmax?
la concentration plasmatique la + élevée après l’administration d’un Rx
qu’est-ce que le Tmax?
le temps auquel la Cmax est atteinte
qu’est-ce que l’ASC?
concentrations plasmatiques moyennes dans un intervalle de temps donné
- représentation graphique ou mathématique
Qu’est-ce qu’un temps de demi-vie?
temps nécessaire pour éliminer 50% du principe actif dans l,oragnisme
après combien de temps un Rx est-il complètement éliminé de l’organisme?
après 5-7 demi-vies ou lorsqu’il atteint son équilibre
Que sont les métabolites?
ce sont les produits d’une r(x) chimique entre la molécule mère et les enzymes
Décrire les sujets de la phase 1
- entre 20 et 50
- volontaires sains
- parfois patients si rx anticancéreux
Combien de dose donne-t-on lors de la phase 1 aux sujets?
dose unique -> sécurité
dose répétée-> sécurité et efficacité
Pour quelles raisons est-ce qu’il y a surveillance clinique lors de la phase 1?
- effets indésirables
- biochimie
qu’est-ce qu’on évalue lors de la phase 1?
- effet pharmacologique
- nbr de doses die
- influence de la nourriture
quels sont les 3 influences que peuvent avoir la nourriture sur la prise d’un rx?
1- les aliments peuvent retarder l’absorption (peu ou aucune conséquences cliniques)
2- Prise sans aliment (augmentation de l’absorption)
3- Prise avec des aliments (repas gras peut parfois optimiser la biodisponibilité des rx lipophiles)
Nommer des exemples de Rx lipophile dont leur biodisponibilité est optimisée par la prise d’un repas gras?
inhibiteur de protéase dans le VIH
antipsychotique (ziprasidone)
Quels sont les objectifs de la phase 2?
- établir la relation DOSE-EFFET
2- déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques chez les patients
3- déterminer les conditions optimales d’utilisation
4- établir la sécurité et tolérabilité (+ effets indésirables)
Comment peut-on établir la relation dose-effet?
via les biomarqueurs et les issue clinique endpoint
que sont les biomarqueurs?
caractéristique biologique mesurable lié à un processus normal ou non ou de l, action d’un Rx
- permet d’objectiver une réponse biologique
- utiliser pour le dépistage, le dx, la réponse au tx, la rechute post tx, la toxicité d’une mo
donner des exemples de biomarqueurs
troponine-> infarctus myocarde
D-dimère -> TVP, EP
Glycémie-> DB
PSA, CEA -> suivi de certains cancers post tx
que veut-on dire par l’obtention des issue clinique endpoint?
il faut que les Rx aient les effets escomptés au départ
- BCC = baisse de la TA
- Statine : baisse des LDL
- VIH: diminue la charge virale
- Infectiologie: augmente le taux de guérison
Quelles sont les 3 conditions optimales d’utilisation?
1- dose
2- intervalle (rythme d’administration)
3- durée de tx
Décrire les sujets de la phase 2?
Centaines de volontaires ayant la maladie ciblée
- pt sélectionnées pour limiter la variabilité de la réponse
V/F
lors de la phase 2, on observe les effets d’une seule dose du Rx sur une population large, mais sélectionnée
FAUX
plusieurs doses sont données
- études sur des patients homogènes
- on compare plusieurs doses
comment peut-on évaluer les critères d’efficacité lors de la phase 2?
le critère d’efficacité est entièrement vérifié s’il est lié à l’effet thérapeutique
- si on réduit les risques à long terme, c’est qu’on a réduit ceux à court terme
quels sont les objectifs de la phase 3?
- Démontrer l’efficacité et l’innocuité. dans des conditions cliniques prévues
- administration prolongée du rx
- Démontrer une différence significative selon des endroits significatifs (TA, mortalité)
Décrire les sujets et les doses administrées de la phase 3
groupes ciblés en condition clinique
- on élargit la variété des pas sans aller aux extrêmes
on donne des doses répétées
Décrire la méthodologie empruntée lors de la phase 3
les centaines de personnes venant des 4 coins du monde sont divisées en 2 groupes
1: nouveau Rx
2: Rx de référence
que se passe-t-il si les résultats de la phase 3 sont concluants?
Demande de mise en marché par le commanditaire
Comment évalue-t-on l’efficacité du Rx dans la phase 3?
- Minimum 2 études pivot démontrant l’efficacité hors de tout doute
- comparaison au placebo et au tx standard
comment évalue-t-on la tolérance du rx dans la phase 3?
- groupes de pts à risque (âgés, IR…)
- Interaction médicamenteuse)
En quoi consiste la phase 4?
la commercialisation et prescription du rx
quels sont les buts de la phase 4?
Pharmacovigilance
Pharmacoéconomie
décrire les sujets de la phase 4
large population
étude chez les groupes exclus de la phase III
- personnes âgées
- enfants
Quelles sont les étapes d’approbation d’un Rx?
- le promoteur soumet la présentation de drogue nouvelle
- Santé Canada (DGPSA) étudie le rx et fait usage de consultants extérieurs et ou de comités consultatifs
- Évaluation de l’innocuité, efficacité et qualité du Rx par la DGPSA (recherches de tous les essais cliniques et précliniques de tous les pays)
EST-CE QUE LES BÉNÉFICES SURPASSENT LES RISQUES? - approbation donnée pour une indication
- révision de l’information du promoteur destinée aux professionnels de la santé et consommateurs
- Avis de conformité + DIN + mise en marché
V/F
L’approbation par Santé Canada se fait habituellement après la phase 4
FAUX
elle se fait entre la phase 3 et l phase 4
- le rx doit être révisé avant d’être mis sur le marché et utilisé par les patients et professionnels de la santé
V/F
la majorité des nouveaux Rx se rendant à la phase 1 sont en mesure de se rendre jusqu’à la phase 3
FAUX
70% à la phase 1
30% à la phase 3
Combien de temps dure un brevet au Canada?
20 NA
Quels sont les 3 pays avec les + grands marchés pharmaceutiques?
- USA
- Japon
- Chine
à quoi servent les règles encadrant le développement d’un rx?
à protéger les droits et la sécurité des pts
à assurer l’intégrité des données du produit
Nommer certains droits du pts dans un essai clinique
liberté de consentir
droit de retrait
(consentement libre et éclairé)
Quelle province canadienne est la + avancé en recherche pharmaceutique ?
Ontario
qc est 2e
que sont les 5 B de la pharmacothérapie?
- Bon Rx
- Bon pt
- Bonne dose
- Bonne voie
- Bon moment
En pharmacologie, on obtient une réponse qui peut être soit _________- et ou ______________ lorsque le Rx est au site de liaison
thérapeutique
toxique
qu’étudie-t-on dans la pharmacocinétique?
ADME A: absorption D: distribution M: métabolisme E: élimination
Décrire l’absorption d’un Rx
processus de transfert IRRÉVERSIBLE du principe actif du site d’administration jusqu’à la circulation systémique
L’élimination peut se faire sous 3 formes. Lesquelles?
- rénale
- biliaire
- intestinale
Différencier la pharmocodynamie et la pharmacocinétique
PHARMACODYNAMIE
ce que le Rx fait à l’organisme
PHARMACOCINÉTIQUE
ce que l’organisme fait du Rx (ADME)
en quoi consiste l’index thérapeutique?
marche de manoeuvre afin de déterminer les doses causant
- absence d’effet pharmacologique
- des effets thérapeutiques
- des effets indésirables
Associer les paramètres pharmacocinétiques avec les étapes d’ADME
Absorption-> biodisponibilité
Distribution -> volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques
Métabolisme-> clairance (foie)
élimination-> clairance et T1/2
que fait le cytochrome p450?
inhibition du Rx
** sauf pro-drogue qu’y s’active
que veut-on dire par l’effet de premier passage?
lorsque la biodisponibilité chute après l’action du cytochrome 3A4
-> métabolites éliminés sous par le système rénal
Qu’insinue-t-on par un polymorphisme de certains cytochromes?
Selon notre génétique, on peut soit avoir
- ultra métaboliseurs (trop rapide)
- métabolisme extensif
- métabolisme lent (permet accumulation-> effets indésirables)
Pourquoi on déconseille de prendre du jus de pamplemousse en même temps que certains Rx?
car le jus de pamplemousse agit comme un inhibiteur puissant et irréversible du cytochrome 3A4 ce qui empêche l’élimination normale du Rx (liaison covalence irréversible et prolongée)
Depuis 2004, les produits de santé naturels sont sous réglementation afin que leur vente soit légale
VRAI
- suppléments vitaminiques et minéraux
- préparations à base de plantes médicinales
- remèdes traditionnels
- homéopathie
- probiotique
- enzyme
Lors de la phase 4, qui peut faire une déclaration des effets indésirables des Rx?
- Médecin
- Pharmacien
- Autre professionnel de la santé
- Consommateur ou autre non-professionnel de la santé
Qu’est-ce qu’un Rx de marque?
Médicament innovateur
- mis en marché comme une nouvelle entité chimique
- première version vendue par le fabricant innovateur = produit de référence canadien
qu’est-ce qu’un Rx générique?
copie d’un Rx de marque déposée
- produit après expiration du brevet
Quelles sont les similitudes entre les produits génériques et les produits originaux?
- mêmes ingrédients actifs
- mêmes normes fédérales strictes
- bioéquivalent
que veut dire bioéquivalent?
forte similitude de la biodisponibilité de l’ingrédient actif à la même dose
- absorption semblable
- peu susceptibles de produire des différences cliniques (effets thérapeutiques et indésirables
comment prouve-t-on qu’un Rx générique est bel et bien bioéquivalent à son rx d’origine?
- mesurer concentration des ingrédients actifs dans le sang de volontaire
- chq participant reçoit le Rx générique et le Rx original
V/F
une preuve de bioéquivalence est un élément requis dans un dossier de demande d’inscription d’un Rx générique
VRAI
- avis de conformité
Selon Santé Canada, les produits d’essai et de référence sont bioéquivalents si…
1- forme galénique est la même
2- même dose et même ingrédients actifs
3- profils du Rx, métabolites sont semblables
Quelles sont les différences entre un générique et un original?
- différents excipients (ingrédients inactifs)
- couleur, forme, inscriptions
- moins cher
que représente l’intervalle de confiance?
représente la fourchette de valeurs à l’intérieur de laquelle on est certain de trouver la valeur réelle
- 80 à 125%
Pourquoi est-ce que les génétiques sont moins chers?
car ils requièrent beaucoup moins de temps et d’argent en recherche et développement (après l’expiration du brevet, la recette est publique)
Pourquoi y-a-t-il un ralentissement dans le développement des nouveaux Rx depuis 2000?
les coûts de développement augmente de plus en plus
