Pharmaco 2 Flashcards
Distribution
= passage du Rx du sang vers les sites d’action
Déterminants de la distribution
- débit sanguin et vascularisation
(Capacité du Rx à franchir les parois et vitesse de diffusion)
- caractéristiques physico-chimiques du Rx
- perméabilité capillaire
- liaison protéiques
Débit sanguin
+ le débit est rapide, + la distribution est rapide
Vascularisation tissulaire
influence la distribution seulement si diffusion n’est PAS un facteur limitant
Caractéristiques physico-chimique
dimension moléculaire
degré ionisation
LIPOSOLUBILITÉ ++
gradient de concentration
+ une molécule est liposoluble, + sa capacité de franchir une paroi est ….
élevée
2 types de passage possibles pour traverser capillaires
+ dépend de quoi
Passage transcellulaire
(diffusion, trancytose)
Passage paracellualire
(jct, fente, pore, fenestration)
SELON LE TYPE DE CAPILLAIRE
Types de capillaires
+ principales caractéristiques
CAPILLAIRE CONTINU
- jct serrée
- fente intercell
- liposolubles + petits hydro.
CAPILLAIRE CONTINU (SPÉCIAL ENCÉPHALE) - jct très serrée - pas de fente intercell - petites mol liposolubles
CAPILLAIRE FENESTRÉ
- jct serrée
- fente intercell
- pores et fenestrations
- permeable que les continus
CAPILLAIRE DISCONTINU
- membrane basale incomplète
- grosses fentes intercell
- pas bcp jct serrées
- pour grosses molécules et cell sanguines
Liaison des Rx aux prot. plasmatiques
se lie de façon et RÉVERSIBLE et en ÉQUILIBRE
Rx libre + prot complexe Rx- prot
quelle partie de l’équation de liaison des Rx aux prot peut diffuser?
médicament libre seulement!!
Pourcentage de fixation est le même pour tous les Rx?
du médicament
c’est propre à chaque Rx
Qu’est- ce que la liaison du rx aux prot. plasmatiques influence?
- Délai entrée en action ( +)
- Intensité réponse pharamco ( -)
- durée action Rx ( +)
Concept de réservoir du Rx
comme du Rx libre qui la circulation pour aller faire effet, l’équation doit se ré-équilibrer et il va y avoir dissociation de quelques complexes: durée d’action +++
principal prot plasmatique
albumine
2 prot plasmatiques qui se lit bcp avec les Rx bases faibles
alpha-1-glycoprot acide
lipoprotéines
4 facteurs déterminant la fraction de Rx lié au prot
- Affinité pour la prot
- Saturabilité des sites
(aka la dose) - Concentration en prot plasmatiques
- Possibilité d’interaction
(avec un autre Rx)
Liaison des Rx aux constituants tissulaires
certains Rx font des liaisons avec des constituants tissulaires et en font des réservoirs
(un peu comme avec les prot plasmatiques)
Contributions des réservoirs tissulaires (2)
(1) ¯ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
(2) surestimer le volume de distribution du Rx.
Conséquences des réservoirs tissulaires sur:
- durée action
- intensité du Rx
- dose administrée
- durée action prolongé
- intensité diminuée
- nécessite + de dose pour un effet recherché
Danger possible des réservoirs tissulaires
peut être dangereux si il y a libération du réservoir tout d’un coup
Volume apparent de distribution
= volume de liquide corporel dans lequel un semble être dissous à l’équilibre
permet de mesurer l’importance de la distribution
+ la distribution d’un Rx est grande, + la concetration au site d’action est ….
faible
Vd si
- rx incapable de traverser capillaires
- rx traversant les capillaires mais pas les membranes
- rx traversant tout
- Vd = volume plasma
- Vd = volume plasme + liquide interstitiel
- Vd = volume totale en eau
calcul volume Vd
Vd =
dose administrée/ concentration plasmatique Rx à équilibre
qu’est-ce qui a un impact +++ sur le Vd?
liaison Rx aux prot tissulaires
Biotransformation
- processus irréversible par lequel la structure chimique d’un Rx est modifée par des enzymes
- But: facilier l’élimination en transformant les molécules lipophiles en métabolites hydrosolubles
biotransformation responsable de quoi? (2)
- extinction de activité thérapeutique
- élimination
principal site de biotransformation
foie
est-ce que la biotransformation est nécessairement perte d’effets? si non, dans quels cas l,effet n’est pas perdu?
non parfois il y a génération de métabolites:
- actifs
- avec effets semblables/différents aux médicaments
- avec une + longue durée
- toxique
4 caractéristiques des réactions de biotransformation
- catalysées par enzymes +/- spécifiques
- réactions réversibles
(ATTENTION PAS LA TRANSFORMATION) - réactions saturables
- réactions sujettes à inhibtion compétitive et non-compétitive
Déterminants des rx de biotransformation (4)
- Quantité d’enzyme, de substrat, et de cofacteur
- Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
- Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs
(Rx, substances naturelles ou contaminants de l’environnement) - Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l’enzyme
2 grandes classes de réactions de biotransformation + catégories contenues dans chacun
RÉACTION PHASE 1
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
RÉACTION PHASE II
-conjugaison
Réaction phase 1
- donne des métabolites porteurs de -OH, - NH3, - COOH
- première étape de biotransf.
- en général: métabolites pas encore éliminés apres cette phase
Pro-drogue
= Rx qui devient actif après avoir subi un biotransformation phase 1
Utilités d’une pro-drogue (4)
• hausse absorption
et distribution d’un Rx peu liposoluble
• hausse durée
d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
• hausse observance
chez le patient
(masquer le goût d’un Rx)
• promouvoir une libération plus ciblée du principe actif
Réaction d’oxydation
- les + importantes
- au foie +++
système enzymatique le + important catalysant cette réaction
cytochromes P450
Réaction de réduction
- moins fréquent
- foie et intestin
- catalysée par enzymes spécifiques
(NADPH-cytocrhome P450 réductase) - réduction de composés cétoniques, azoiqus et disulfures
Réaction d’hydrolyse
- voie métabolique banale/mineure
- foie, plasma, différents tissus
- catalysée par estérases non-spécifiques et amidases
- hydrolysent les esters et amide
Réaction de phase II: conjugaison
- réaction de conjugaison entre molécule Rx t groupement hydrophile
- catalysée par des transférases
- nécessite ATP
- Rx a besoin d’un centre de conjugaison
(molécule endogène)
Peut-il avoir de la compétition lors de la réaction de conjugaison?
oui
car la réaction n’est pas limitée aux Rx: des subtrats endogènes peuvent en faire
Résultante finale des réactions de phase II (conjugaison)
Production de métabolites inactifs, ionisés, - liposolubles, + hydrosolubles, ou nécessitant une autre biotransofrmation
MAIS AU FINAL
- inactivation du Rx
- excrétion du Rx
réaction de conjugaison la + fréquente
glucurocojugaison
car donne des glucuronides qui sont très hydroslubles et donc facilement éliminables
Enzymes microsomiales - caractéristiques
- surtout dans foie ++
- dans poumons, reins et intestins
- induction/inhibition possible
- abondante
- peu spécifique
- JUSTE pour molécules liposolubles
- impliquées dans glucuronidation, oxydation, réduction, hydrolyse
- participe ++ à l’effet de premier passage
Cytochrome P-450
- groupes isoenzymes
- foie ++
- inductibles/inhibitables
- grande variabilité inter-individuelle dans leur action
Conséquences du polymorphise/variabilité inter-individuelle du cytochrome - 450
variabilité dans les réponses aux Rx entre les individus
Inhibition enzymatique
baisse activité. enzym.
baisse biotransformation
hausse intensité de réponse ET/OU durée d’action
Induction enzymatique
induction de synthèse par une sub
hausse biotransformation
baisse intensité réponse ET/OU durée action
qu’est-ce qui peut causer des inductions/inhibitions?
substances naturelles
autres Rx
contaminants
il va y avoir compétition d’affinité
Voies d’excrétion (7)
- reins (rénal)
- foie (biliaire)
- tube digestif (fécal)
- poumons
- par lait maternel
- salive, sueur, larmes
- cheveux
Élimination fécale
–Voie d’excrétion pour les substances hydrosolubles.
–Certains Rx administrés par voie orale ou rectale sont excrétés par cette
voie, lorsque:
–Mise à disposition incomplète du PA
–Rx inactivé par sucs gastriques et flore intestinale
–Rx éliminé au niveau des entérocytes
–Rx éliminé dans la bile et non réabsorbé a/n de l’intestin
3 processus de l’excrétion rénale
1) Filtration glomérulaire
2) Sécrétion tubulaire
3) Réabsorption tubulaire
vitesse d’élimination est le résultat de quoi?
résultat NET de ces 3 processus
Filtration glomérulaire
- première étape formation urine et excretion Rx
- passage de liquide à travers la membrane de filtration glomérulaire selon le gradient de pression
- à la fin: Rx est soit
excrété soit retourne dans el sang
Qu’est-ce qui ne filtre pas par la membrane?
les Rx liés
Vitesse de filtration dépend de quoi?
- débit sanguin rénal
- concentration plasmatique en Rx NON LIÉ
Sécrétion tubulaire
- permet au Rx qui a échappé la filtration glomérulaire d’être excrétés
- transport actif
(reconnaissance acide et bases) - à la fin: les ionisés sont excrétés et les autres peut soit être excrétés soit retourner dans le sang
Que se passe-t-il si + d’un acide organique est présent?
compétition pour le site de liaison du transporteur et donc baisse de vitesse de sécrétinon des Rx
De quoi dépend la vitesse de la sécrétion tubulaire?
- débit sanguin péri-tubulaires
- concentration plasmatique TOTALE (liés et non liés)
Réabsorption tubulaire
- permet au Rx filtrés de retourner dans la circulation DONC augmenter durée action
- diffusion passive
- ph affecte la vitesse de réabsorption
de quoi dépend la vitesse de réabsoprtion tubulaire?
- vitesse filtration glomérualire
- concentration Rx dans urine
en quoi le pH affecte la vitesse de réabsorption?
L’acidification de l’urine déplace l’équilibre vers la forme non ionisée, ce qui favorise
la réabsorption. À l’inverse, à pH alcalin plus d’acide salicylique est excrété.
la propriété de l’effet du pH est utilisée pour quoi?
dans cas de surdosages pour accélérer l’élimination du Rx et
bloquer la réabsorption.
Clairance rénale
c’est quoi + équation
= Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par les reins (ml/min).
Clairance rénale
= (concentration urine Rx x volume urinaire par min) / concentration plasmatique Rx
Élimination hépatique
- transport actif
(sélectifs acides/bases) - la fraction libre se lie à un transporteur et est éliminée par la bile
- ensuite, Rx dans intestin grêle et sera:
soit éliminé par selles
réabsorbé + retour foie
de quoi dépend la vitesse d’élimination hépatique?
- débit sanguin hépatique
- capacité métabolique du foie
- concentration plasmatique en Rx
comment s’appelle le concept que du Rx éliminé par la bile est parfois réabsorbé au niveau de l’intestin grêle pour retourner au foie?
cycle entéro-hépatique
Conséquences cycle entéro-hépatique
Prolongation du temps de séjour et de la durée d’action
de certains Rx retenus dans le cycle entéro-hépatique.
