Pharm-cinétique-3 Flashcards
Élimination
définition
Élimination irréversible de toute substance étrangère introduite dans l’organisme, inchangé et métabolite.
Clairance à la créatinine
Vitesse d’extraction de la créatinine. C’est un métabolite des muscles. C’est un produit endogène qui nous donne un indice de la capacité du rein à éliminer les médicaments.
Excrétion
Élimination du Rx inchangé par les reins
Biotransformation
Transformation du Rx en métabolite surtout le foie. Tous les organes peuvent en faire.
1.1 Clairance totale
Définition
: Volume de sang complètement épuré d’un Rx par unité de temps. L/h. Chaque médicament à sa propre clairance. Capacité d’un organe à éliminer un médicament. Modifié par des facteurs individuels.
C’est l’élimination à partir de l’organisme, sans identifier les organes impliqués.
1.1 Clairance totale
Cl totale =
= Cl rénale + Cl hépatique + Cl biliaire etc.
Si c’est un processus d’ordre 1, Cl totale est
Constante tant que le processus est d’ordre 1.
Si c’est un processus d’ordre 0…
Si le processus d’élimination est limité, la clairance change en fonction du temps et de la concentration.
Calcul mathématique de Cl
Cl = Vitesse / Cp
= Ke * Vd
= DS * E
= Dose / Aire sous la courbe.
1.2 Constante de vitesse d’élimination
Ke définition
Constante de vitesse d’élimination. C’est la somme des constantes d’élimination d’ordre 1.
Ke est déterminée par
Régression linéaire des points expérimentaux temps-concentration de la partie terminale de la courbe.
Calcul mathématique de Ke
Ke = 0.693 / T12 Ke = Cl / Vd
1.3 Modèle compartimental
Utilisation
Processus d’élimination ordre 1 ou 0, pas trop complexe.
Ordre 1 non saturé
Capacité d’élimination est
Capacité d’élimination de l’organisme est très grande.
Ordre 1 non saturé
Rx en excès ou pas
Le Rx n’est pas en excès
Ordre 1 non saturé
Saturation ou pas
Pas de saturation
Ordre 1 non saturé
Linéaire ou pas
Linéaire
Ordre 1 non saturé
Dose du médicament est
Dose relativement faible de médicament. (cliniquement approuvé).
Ordre 1 non saturé
Est-ce que la clairance change si on change la dose? Pourquoi?
La clairance ne change pas si on change la dose. La clairance n’est donc pas dépendante de la concentration plasmatique. Si Cp augmente, la vitesse augmente aussi.
Équation de clairance
Cl = Vitesse/Cp
= (Ke * Q) / Cp
= Ke * Vd
Plus Ke est élevée, plus le Rx est éliminé rapidement.
Situation qu’un Vd changerait:
Situation qu’un Vd changerait : hémorragie sévère, perfusion sanguine.
Ordre 1 saturé
Rx en excès ou pas?
Rx en excès,
Ordre 1 saturé
Dose du rx?
dose forte
Ordre 1 saturé
Linéaire ou pas?
Non linéaire.
Ordre 1 saturé
Cl est une constante ou pas?
Pourquoi?
Cl n’est pas une constante. Elle diminue avec Ke jusqu’à la stabilisation.
T1/2 est plus grand lorsqu’il y a une saturation.
Ordre 0
Capacité d’élimination est?
Capacité d’élimination de l’organisme est très faible.
Ordre 0
Dose du Rx
Autant à de faible ou forte dose de Rx.
Ordre 0
Est-ce que la vitesse d’élimination est dépendante ou indépendante de Cp?
La vitesse d’élimination est indépendante de Cp.
Ordre 0
Rx est-il toujours en excès?
Le Rx est toujours en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer.
Ordre 0
Comment sont Cl et vitesse?
Cl et vitesse sont des constantes.
1.4 Modèle indépendant
Utilisation
Le plus utilisé. C’est un modèle non compartimental. Le processus d’élimination est complexe et on ne sait pas l’ordre.
1.4 Modèle indépendant
Avantage
Pas besoin de déterminer un modèle compartimental.
Vd et Ke pas besoin d’être déterminés à partir des équations qui sont dérivés du modèle compartimental.
1.4 Modèle indépendant
Clairance =
Cl = (Dose * F) / ASC0 –oo
1.5 Modèle physiologique
Basée sur
Clairance des Rx à travers chaque organe individuel ou groupe de tissus. Surtout pour la clairance hépatique.
1.5 Modèle physiologique
Nécessite
Techniques invasives pour déterminer DS et E.
1.5 Modèle physiologique
Met en relation deux concepts
1- Sang contenant le Rx qui passe à travers l’organe.
2- Extraction par l’organe de ce même Rx pendant la même période de temps.
1.5 Modèle physiologique
Clairance =
Cl = DS * E
1.5 Modèle physiologique
E =
E = (Ca – Cv) / Ca = Efficacité de l’organe à extraire un Rx. Fraction qui ne sort pas par les veines. Constant si ordre 1.
E élevé > 0.7
Ça signifie quoi
Transport actif et/ou activité enzymatique élevée. Élimination métabolique est débit-dépendant. Un inhibiteur va avoir des conséquences élevées.
E élevé > 0.7
Élimination dépendant de quoi
Élimination métabolique est débit-dépendant. Un inhibiteur va avoir des conséquences élevées.
E élevé > 0.7
CL = ?
CL = DS
Tous les facteurs qui influenceront le débit hépatique modifieront donc l’élimination du Rx (Insuffisance, choc, ishtémie, coupure)
E élevé > 0.7
Effet d’une diminution du DS
CL hépatique
Concentration plasmatique
Toxicité
CL hépatique : Diminue.
Concentration plasmatique : Augmente
Toxicité : Augmente.
E élevé > 0.7
Effet de l’ajout d’un Rx inhibiteur
CL hépatique
Concentration plasmatique
Toxicité
CL hépatique : Ne change pas.
Concentration plasmatique : Augmente, car il manque des enzymes pour éliminer le Rx.
Toxicité : Augmente
Pourquoi CL ne diminue pas
Lorsque c’est un processus d’ordre 1, CL = vitesse d’élimination / Cp. Si les Cp augmentent, la vitesse est proportionnelle et donc augmente dans la même proportion. Alors la clairance ne change pas.
La CL est constante en ordre 1, jusqu’à atteindre une saturation.
Pour un index thérapeutique large, 100% d’augmentation c’est trop.
E faible
Rx diffuse lentement et/ou activité enzymatique faible.
Élimination dépend de la Cl métabolique (Fraction libre plasmatique du Rx et clairance intrinsèque).
Un inhibiteur aura des conséquences faibles.
E faible
CL hépatique : Très peu d’effet
Concentration plasmatique : Très peu d’effet
Toxicité : Très peu d’effet
E faible
CL hépatique : Diminuée.
Concentration plasmatique : Augmente.
Toxicité : Augmente.
E faible
Les effets indésirables sont à long terme.
F = 1 – E = Rx biodisponible.
Ainsi, si on a un inhibiteur de l’extraction, on doit calculer E avant F. Exemple, si F = 12%, et qu’un inhibiteur diminue de moitié l’extraction, 88% => 44%. Donc F = 56%.
F = 1 – E = Rx biodisponible.
Ainsi, si on a un inhibiteur de l’extraction, on doit calculer E avant F. Exemple, si F = 12%, et qu’un inhibiteur diminue de moitié l’extraction, 88% => 44%. Donc F = 56%.
Biotransformation
Définition
Rx inchangé en métabolites (foie, intestin, poumon)
Excrétion
Définition
Rx inchangé et ses métabolites (rein, voie biliaire, sueur, larme)
Voie du Rx
Rx => Foie => Rx inchangé peut être biotransformé en métabolite ou non. => Se distribue, s’excrète dans l’urine ou reste dans le sang.
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)
Définition
Catabolique.
Transformation chimique : Irréversible, création de nouveaux groupement hydrosoluble ou modification d’existants.
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)
Réactions (4)
Réactions : Oxydation, réduction, hydrolyse. Microsome hépatique. (manipulation invitro)
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)
Enzymes les plus importantes
CYP450.
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation)
Ça donne:
Métabolites primaires.
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)
Définition
Détoxication.
À la suite ou pas des réactions de phase 1.
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)
Réaction:
Réaction synthétiques réversibles :
Réaction de conjugaisons à l,aide de transférase, ce qui ajoute un groupement hydrophile.
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)
Exemple
Acide glucuronique, sulfate, acide aminé, gluthation.
Ces molécules peuvent ensuite être éliminées dans l’urine ou la bile.
Exemple : Ézétimibe.
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation)
Ça donne:
Métabolites secondaires.
2.3 Clairance hépatique
Définition
CL hépatique = CL métabolique + CL biliaire
Difficile à quantifier.
2.3.1 Clairance métabolique
CL métabolique définition
CL métabolique = dépend de la CL intrinsèque (L/h) et de la fraction libre plasmatique (FLp) du Rx.
2.3.1 Clairance métabolique
Cl intrinsèque définition
CL intrinsèque = Capacité indépendante des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le Rx. Fonction brute du foie. Capacité d’un cytochrome à métaboliser le Rx.
2.3.1 Clairance métabolique
F Lp
FLp = En fonction du degré de fixation protéique.
2.3.2 Clairance biliaire
Définition
Capacité du système biliaire à sécréter le Rx dans le duodénum. Possibilité ensuite de réabsorption (recirculation entéro-hépatique, CO, si la personne a de la diarrhée avec un AB, le cycle ne fonctionnera pas.) ou d’excrétion par les fèces. Mécanisme saturable et inhibable. S’il y a saturation, ça prend plus de temps et les concentrations plasmatiques augmentent.
2.3.2 Clairance biliaire
Acide glucuronique
grosse molécule.
2.3.2 Clairance biliaire
Facteurs importants (3)
1- Capacité maximale des protéines de transport
2- Affinité aux protéines de transport
3- Poids moléculaire et acidité (polaire) du Rx.
2.3.2 Clairance biliaire
Rx C bile > C plasma =
Sécrété par processus actif. (Érythromycine, ampicilline, rifampicine, dipyridamole, ergot de seigle)
2.3.2 Clairance biliaire
Rx C bile
Diffuse passivement dans la bile. (Aminoside, streptomycine, gentamycine)
2.3.2 Clairance biliaire
Cycle entéro-hépatique
PA excrété dans la bile sont réabsorbé dans l’intestin et retourner dans le foie et la circulation systémique. Cela peut entrainer une augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du PA dans la bile ainsi qu’une augmentation de la durée du séjour dans l’organisme.
2.4 Interprétation CL totale
Cl totale =
CL totale = CL rénale + CL extra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
2.5 Clairance rénale
CL rénale =
CL rénale = CL GFR + CL sécrétion – CL réabsorption.
2.5 Clairance rénale
CL rénale 2 =
CL rénale = Vitesse d’excrétion rénale / Cp
2.5 Clairance rénale
Vitesse d’excrétion rénale =
Vitesse d’excrétion rénale = Vitesse filtration + Vitesse sécrétion – Vitesse réabsorption.
Facile à calculer, car on peut doser la quantité de Rx éliminé dans l’urine.
2.5 Clairance rénale
Néphron
Néphron = Unité fonctionnelle du rein.
2.5 Clairance rénale
Rx
Facilement filtré par le glomérule, car masse moléculaire en dessous de 5000 Daltons.
2.5 Clairance rénale
Protéine filtrée
Seule la partie non fixée.
2.5.1 Filtration glomérulaire
Définition
• Filtre non sélectif et passif qui laisse passer les substances avec un poids
2.5.1 Filtration glomérulaire
Albumine
Poids d’environ 65k, alors quantité infime.
2.5.1 Filtration glomérulaire
Pression sanguine
Il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques, comme l’albumine.
2.5.1 Filtration glomérulaire
GFR
Évalué avec la créatinine. C’est une protéine petite et non liée aux protéines plasmatiques. Elle est filtrée presqu’à 100% par le glomérule puis éliminé dans l’urine.
2.5.1 Filtration glomérulaire
CL rénale de la créatinine
Sert à mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments.
2.5.1 Filtration glomérulaire
CL filtration =
GFR =
GFR * FLp
GFR = 7.2 L/h
2.5.2 Sécrétion tubulaire
Définition
Transport actif de substances du liquide péritubulaires vers la lumière tubulaire.
Quand la concentration augmente, la sécrétion tubulaire augmente jusqu’à un seuil puis reste constante. Elle est saturable et il peut y avoir compétition entre deux médicaments.
2.5.2 Sécrétion tubulaire
Exemple
Retarder élimination de la pénicilline par administration de probénécide.
2.5.2 Sécrétion tubulaire
CL sécrétion =
TSR =
CL sécrétion = TSR * FLp
TSR = 7.5 L/h
2.5.3 Réabsorption tubulaire
Définition
Passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang. Passif et actif.
Majoritairement par diffusion passive selon la liposolubilité, degré d’ionisation et masse moléculaire.
Seuls les PA et métabolites qui ont été filtrés et/ou sécrétés peuvent être réabsorbés.
2.5.3 Réabsorption tubulaire
Augmentation DFG diminue quoi
Augmentation DFG diminue la réabsorption.
2.5.4.1 Modèle indépendant
CL rénale =
Augmentation DFG diminue la réabsorption.
2.5.4.2 Modèle compartimental
CL rénale =
CL rénale = (Ku/Ke) * Vd
2.6 Autres voies d’élimination
Digestive
Sécrétion n’est pas négligeable.
Élimination selle = Sécrétion – Réabsorption
2.6 Autres voies d’élimination
Salivaire
Un à deux litres par jour.
Varie dans la journée en fonction des repas.
Inexistante pendant le sommeil.
Diffusion passive, dépend du pKa de la molécule, de la liposolubilité et de la fraction libre du PA.
Pas utilisé pour le monitoring.
2.6 Autres voies d’élimination
Pulmonaire
Air expiré.
Anesthésique généraux, halothane.
Alcool.
2.6 Autres voies d’élimination
Lait maternel
Voie accessoire pour la femme, mais danger pour le nouveau-né.
Transport actif et passif selon teneur en lipide, pH, etc.
2.6 Autres voies d’élimination
Sudorale
Iode, brome, éthanol, acide salicylique, sulfamides, oligo-élément.
Accessoire.
2.6 Autres voies d’élimination
Diverses
Lacrymale, nasale, bronchique, génitale.
Accessoire.
