Pharm-cinétique-3 Flashcards

1
Q

Élimination

définition

A

Élimination irréversible de toute substance étrangère introduite dans l’organisme, inchangé et métabolite.

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2
Q

Clairance à la créatinine

A

Vitesse d’extraction de la créatinine. C’est un métabolite des muscles. C’est un produit endogène qui nous donne un indice de la capacité du rein à éliminer les médicaments.

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3
Q

Excrétion

A

Élimination du Rx inchangé par les reins

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4
Q

Biotransformation

A

Transformation du Rx en métabolite surtout le foie. Tous les organes peuvent en faire.

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5
Q

1.1 Clairance totale

Définition

A

: Volume de sang complètement épuré d’un Rx par unité de temps. L/h. Chaque médicament à sa propre clairance. Capacité d’un organe à éliminer un médicament. Modifié par des facteurs individuels.

C’est l’élimination à partir de l’organisme, sans identifier les organes impliqués.

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6
Q

1.1 Clairance totale

Cl totale =

A

= Cl rénale + Cl hépatique + Cl biliaire etc.

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7
Q

Si c’est un processus d’ordre 1, Cl totale est

A

Constante tant que le processus est d’ordre 1.

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8
Q

Si c’est un processus d’ordre 0…

A

Si le processus d’élimination est limité, la clairance change en fonction du temps et de la concentration.

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9
Q

Calcul mathématique de Cl

A

Cl = Vitesse / Cp
= Ke * Vd
= DS * E
= Dose / Aire sous la courbe.

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10
Q

1.2 Constante de vitesse d’élimination

Ke définition

A

Constante de vitesse d’élimination. C’est la somme des constantes d’élimination d’ordre 1.

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11
Q

Ke est déterminée par

A

Régression linéaire des points expérimentaux temps-concentration de la partie terminale de la courbe.

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12
Q

Calcul mathématique de Ke

A
Ke = 0.693 / T12 
Ke = Cl / Vd
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13
Q

1.3 Modèle compartimental

Utilisation

A

Processus d’élimination ordre 1 ou 0, pas trop complexe.

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14
Q

Ordre 1 non saturé

Capacité d’élimination est

A

Capacité d’élimination de l’organisme est très grande.

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15
Q

Ordre 1 non saturé

Rx en excès ou pas

A

Le Rx n’est pas en excès

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16
Q

Ordre 1 non saturé

Saturation ou pas

A

Pas de saturation

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17
Q

Ordre 1 non saturé

Linéaire ou pas

A

Linéaire

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18
Q

Ordre 1 non saturé

Dose du médicament est

A

Dose relativement faible de médicament. (cliniquement approuvé).

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19
Q

Ordre 1 non saturé

Est-ce que la clairance change si on change la dose? Pourquoi?

A

La clairance ne change pas si on change la dose. La clairance n’est donc pas dépendante de la concentration plasmatique. Si Cp augmente, la vitesse augmente aussi.

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20
Q

Équation de clairance

A

Cl = Vitesse/Cp
= (Ke * Q) / Cp
= Ke * Vd

Plus Ke est élevée, plus le Rx est éliminé rapidement.

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21
Q

Situation qu’un Vd changerait:

A

Situation qu’un Vd changerait : hémorragie sévère, perfusion sanguine.

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22
Q

Ordre 1 saturé

Rx en excès ou pas?

A

Rx en excès,

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23
Q

Ordre 1 saturé

Dose du rx?

A

dose forte

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24
Q

Ordre 1 saturé

Linéaire ou pas?

A

Non linéaire.

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25
Ordre 1 saturé Cl est une constante ou pas? Pourquoi?
Cl n’est pas une constante. Elle diminue avec Ke jusqu’à la stabilisation. T1/2 est plus grand lorsqu’il y a une saturation.
26
Ordre 0 | Capacité d'élimination est?
Capacité d’élimination de l’organisme est très faible.
27
Ordre 0 | Dose du Rx
Autant à de faible ou forte dose de Rx.
28
Ordre 0 | Est-ce que la vitesse d'élimination est dépendante ou indépendante de Cp?
La vitesse d’élimination est indépendante de Cp.
29
Ordre 0 | Rx est-il toujours en excès?
Le Rx est toujours en excès par rapport à ce que l’organisme peut éliminer.
30
Ordre 0 | Comment sont Cl et vitesse?
Cl et vitesse sont des constantes.
31
1.4 Modèle indépendant | Utilisation
Le plus utilisé. C’est un modèle non compartimental. Le processus d’élimination est complexe et on ne sait pas l’ordre.
32
1.4 Modèle indépendant | Avantage
Pas besoin de déterminer un modèle compartimental. Vd et Ke pas besoin d’être déterminés à partir des équations qui sont dérivés du modèle compartimental.
33
1.4 Modèle indépendant | Clairance =
Cl = (Dose * F) / ASC0 –oo
34
1.5 Modèle physiologique | Basée sur
Clairance des Rx à travers chaque organe individuel ou groupe de tissus. Surtout pour la clairance hépatique.
35
1.5 Modèle physiologique | Nécessite
Techniques invasives pour déterminer DS et E.
36
1.5 Modèle physiologique | Met en relation deux concepts
1- Sang contenant le Rx qui passe à travers l’organe. | 2- Extraction par l’organe de ce même Rx pendant la même période de temps.
37
1.5 Modèle physiologique | Clairance =
Cl = DS * E
38
1.5 Modèle physiologique | E =
E = (Ca – Cv) / Ca = Efficacité de l’organe à extraire un Rx. Fraction qui ne sort pas par les veines. Constant si ordre 1.
39
E élevé > 0.7 | Ça signifie quoi
Transport actif et/ou activité enzymatique élevée. Élimination métabolique est débit-dépendant. Un inhibiteur va avoir des conséquences élevées.
40
E élevé > 0.7 | Élimination dépendant de quoi
Élimination métabolique est débit-dépendant. Un inhibiteur va avoir des conséquences élevées.
41
E élevé > 0.7 | CL = ?
CL = DS Tous les facteurs qui influenceront le débit hépatique modifieront donc l’élimination du Rx (Insuffisance, choc, ishtémie, coupure)
42
E élevé > 0.7 Effet d'une diminution du DS CL hépatique Concentration plasmatique Toxicité
CL hépatique : Diminue. Concentration plasmatique : Augmente Toxicité : Augmente.
43
E élevé > 0.7 Effet de l'ajout d'un Rx inhibiteur CL hépatique Concentration plasmatique Toxicité
CL hépatique : Ne change pas. Concentration plasmatique : Augmente, car il manque des enzymes pour éliminer le Rx. Toxicité : Augmente
44
Pourquoi CL ne diminue pas
Lorsque c’est un processus d’ordre 1, CL = vitesse d’élimination / Cp. Si les Cp augmentent, la vitesse est proportionnelle et donc augmente dans la même proportion. Alors la clairance ne change pas. La CL est constante en ordre 1, jusqu’à atteindre une saturation. Pour un index thérapeutique large, 100% d’augmentation c’est trop.
45
E faible
Rx diffuse lentement et/ou activité enzymatique faible. Élimination dépend de la Cl métabolique (Fraction libre plasmatique du Rx et clairance intrinsèque). Un inhibiteur aura des conséquences faibles.
46
E faible
CL hépatique : Très peu d’effet Concentration plasmatique : Très peu d’effet Toxicité : Très peu d’effet
47
E faible
CL hépatique : Diminuée. Concentration plasmatique : Augmente. Toxicité : Augmente.
48
E faible
Les effets indésirables sont à long terme.
49
F = 1 – E = Rx biodisponible. Ainsi, si on a un inhibiteur de l’extraction, on doit calculer E avant F. Exemple, si F = 12%, et qu’un inhibiteur diminue de moitié l’extraction, 88% => 44%. Donc F = 56%.
F = 1 – E = Rx biodisponible. Ainsi, si on a un inhibiteur de l’extraction, on doit calculer E avant F. Exemple, si F = 12%, et qu’un inhibiteur diminue de moitié l’extraction, 88% => 44%. Donc F = 56%.
50
Biotransformation | Définition
Rx inchangé en métabolites (foie, intestin, poumon)
51
Excrétion | Définition
Rx inchangé et ses métabolites (rein, voie biliaire, sueur, larme)
52
Voie du Rx
Rx => Foie => Rx inchangé peut être biotransformé en métabolite ou non. => Se distribue, s’excrète dans l’urine ou reste dans le sang.
53
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation) Définition
Catabolique. | Transformation chimique : Irréversible, création de nouveaux groupement hydrosoluble ou modification d’existants.
54
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation) Réactions (4)
Réactions : Oxydation, réduction, hydrolyse. Microsome hépatique. (manipulation invitro)
55
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation) Enzymes les plus importantes
CYP450.
56
2.1 Réactions de phase 1 (biotransformation) Ça donne:
Métabolites primaires.
57
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation) Définition
Détoxication. À la suite ou pas des réactions de phase 1.
58
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation) Réaction:
Réaction synthétiques réversibles : Réaction de conjugaisons à l,aide de transférase, ce qui ajoute un groupement hydrophile.
59
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation) Exemple
Acide glucuronique, sulfate, acide aminé, gluthation. Ces molécules peuvent ensuite être éliminées dans l’urine ou la bile. Exemple : Ézétimibe.
60
2.2 Réactions de phase 2 (Biotransformation) Ça donne:
Métabolites secondaires.
61
2.3 Clairance hépatique Définition
CL hépatique = CL métabolique + CL biliaire Difficile à quantifier.
62
2.3.1 Clairance métabolique CL métabolique définition
CL métabolique = dépend de la CL intrinsèque (L/h) et de la fraction libre plasmatique (FLp) du Rx.
63
2.3.1 Clairance métabolique Cl intrinsèque définition
CL intrinsèque = Capacité indépendante des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le Rx. Fonction brute du foie. Capacité d’un cytochrome à métaboliser le Rx.
64
2.3.1 Clairance métabolique F Lp
FLp = En fonction du degré de fixation protéique.
65
2.3.2 Clairance biliaire Définition
Capacité du système biliaire à sécréter le Rx dans le duodénum. Possibilité ensuite de réabsorption (recirculation entéro-hépatique, CO, si la personne a de la diarrhée avec un AB, le cycle ne fonctionnera pas.) ou d’excrétion par les fèces. Mécanisme saturable et inhibable. S’il y a saturation, ça prend plus de temps et les concentrations plasmatiques augmentent.
66
2.3.2 Clairance biliaire Acide glucuronique
grosse molécule.
67
2.3.2 Clairance biliaire Facteurs importants (3)
1- Capacité maximale des protéines de transport 2- Affinité aux protéines de transport 3- Poids moléculaire et acidité (polaire) du Rx.
68
2.3.2 Clairance biliaire Rx C bile > C plasma =
Sécrété par processus actif. (Érythromycine, ampicilline, rifampicine, dipyridamole, ergot de seigle)
69
2.3.2 Clairance biliaire Rx C bile
Diffuse passivement dans la bile. (Aminoside, streptomycine, gentamycine)
70
2.3.2 Clairance biliaire Cycle entéro-hépatique
PA excrété dans la bile sont réabsorbé dans l’intestin et retourner dans le foie et la circulation systémique. Cela peut entrainer une augmentation du volume apparent de distribution par séquestration du PA dans la bile ainsi qu’une augmentation de la durée du séjour dans l’organisme.
71
2.4 Interprétation CL totale Cl totale =
CL totale = CL rénale + CL extra-rénale (hépatique + extra-hépatique)
72
2.5 Clairance rénale CL rénale =
CL rénale = CL GFR + CL sécrétion – CL réabsorption.
73
2.5 Clairance rénale CL rénale 2 =
CL rénale = Vitesse d’excrétion rénale / Cp
74
2.5 Clairance rénale Vitesse d'excrétion rénale =
Vitesse d’excrétion rénale = Vitesse filtration + Vitesse sécrétion – Vitesse réabsorption. Facile à calculer, car on peut doser la quantité de Rx éliminé dans l’urine.
75
2.5 Clairance rénale Néphron
Néphron = Unité fonctionnelle du rein.
76
2.5 Clairance rénale Rx
Facilement filtré par le glomérule, car masse moléculaire en dessous de 5000 Daltons.
77
2.5 Clairance rénale Protéine filtrée
Seule la partie non fixée.
78
2.5.1 Filtration glomérulaire Définition
• Filtre non sélectif et passif qui laisse passer les substances avec un poids
79
2.5.1 Filtration glomérulaire Albumine
Poids d’environ 65k, alors quantité infime.
80
2.5.1 Filtration glomérulaire Pression sanguine
Il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques, comme l’albumine.
81
2.5.1 Filtration glomérulaire GFR
Évalué avec la créatinine. C’est une protéine petite et non liée aux protéines plasmatiques. Elle est filtrée presqu’à 100% par le glomérule puis éliminé dans l’urine.
82
2.5.1 Filtration glomérulaire CL rénale de la créatinine
Sert à mesurer la capacité des reins à filtrer les médicaments.
83
2.5.1 Filtration glomérulaire CL filtration = GFR =
GFR * FLp | GFR = 7.2 L/h
84
2.5.2 Sécrétion tubulaire Définition
Transport actif de substances du liquide péritubulaires vers la lumière tubulaire. Quand la concentration augmente, la sécrétion tubulaire augmente jusqu’à un seuil puis reste constante. Elle est saturable et il peut y avoir compétition entre deux médicaments.
85
2.5.2 Sécrétion tubulaire Exemple
Retarder élimination de la pénicilline par administration de probénécide.
86
2.5.2 Sécrétion tubulaire CL sécrétion = TSR =
CL sécrétion = TSR * FLp | TSR = 7.5 L/h
87
2.5.3 Réabsorption tubulaire Définition
Passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang. Passif et actif. Majoritairement par diffusion passive selon la liposolubilité, degré d’ionisation et masse moléculaire. Seuls les PA et métabolites qui ont été filtrés et/ou sécrétés peuvent être réabsorbés.
88
2.5.3 Réabsorption tubulaire Augmentation DFG diminue quoi
Augmentation DFG diminue la réabsorption.
89
2.5.4.1 Modèle indépendant CL rénale =
Augmentation DFG diminue la réabsorption.
90
2.5.4.2 Modèle compartimental CL rénale =
CL rénale = (Ku/Ke) * Vd
91
2.6 Autres voies d’élimination Digestive
Sécrétion n’est pas négligeable. | Élimination selle = Sécrétion – Réabsorption
92
2.6 Autres voies d’élimination Salivaire
Un à deux litres par jour. Varie dans la journée en fonction des repas. Inexistante pendant le sommeil. Diffusion passive, dépend du pKa de la molécule, de la liposolubilité et de la fraction libre du PA. Pas utilisé pour le monitoring.
93
2.6 Autres voies d’élimination Pulmonaire
Air expiré. Anesthésique généraux, halothane. Alcool.
94
2.6 Autres voies d’élimination Lait maternel
Voie accessoire pour la femme, mais danger pour le nouveau-né. Transport actif et passif selon teneur en lipide, pH, etc.
95
2.6 Autres voies d’élimination Sudorale
Iode, brome, éthanol, acide salicylique, sulfamides, oligo-élément. Accessoire.
96
2.6 Autres voies d’élimination Diverses
Lacrymale, nasale, bronchique, génitale. Accessoire.